专利名称：生物相容性高强度三维连通多孔pva水凝胶的制备方法
技术领域：
本发明属于生物医用材料领域，特别涉及多孔聚乙烯醇水凝胶作为体内植入修复材料 和组织诱导再生载体的制备。
背景技术：
具有生物相容性和良好力学性能的多孔材料在生物医学领域作为植入修复材料和组 织诱导再生载体而有着广泛的应用前景。因其植入生物体后可以让组织细胞长入并与组 织牢固地结合，有利于恢复、维持或改变受损组织和器官的形态和功能。作为组织诱导再 生载体和组织工程支架材料，要求多孔材料具有三维连通孔结构以及足够的孔隙率，以便 为细胞的黏附、分化和生长提供足够的空间。水凝胶是一种在水中溶胀并且保持大量水分 而不溶解的三维网状聚合物。由于交联网络中含有大量水分，与生物组织极其相似。其柔 软、润湿的表面以及与组织的亲和性大大减少了材料对周围组织的刺激，使得水凝胶具有 良好的生物相容性和组织相容性，可用于软骨、血管、皮肤、神经、角膜等修复和组织诱 导再生等。
天然生物高分子水凝胶(如胶原、壳聚糖、海藻酸钠等)有着良好的生物相容性，但
力学性能较差，降解速度过快，限制了在骨、软骨、血管等组织再生载体上的应用。而合
成高分子水凝胶(如聚乙烯醇PVA、聚丙烯酰胺、聚乙二醇等)通过一定工艺加工成型，
可获得高弹性、化学稳定性、易于成型、无毒副作用及与人体组织良好的相容性。但在聚 乙烯醇等水凝胶成型交联过程中，采用现有多孔材料制备技术难以得到可控的三维连通多
孔结构。
目前制备多孔材料的方法，按照其成孔机理可以分为冷冻干燥法、相分离法、模板法、 生孔剂法及发泡法等。冷冻干燥法是利用深度冷却的溶剂真空升华而产生孔结构的原理来 制备多孔水凝胶。这种方法操作简单，不需要引入其它化学试剂。相分离法是通过各种手 段使得反应溶液或聚合物水溶液产生不同的聚集相，形成聚合物富集相和聚合物贫相而发 生相分离，除去溶剂相而在聚合物基体内留下孔洞。近年来在材料制备技术研究中，从仿 生构思出发的模板技术引人注目，而模板法由于孔的大小和形状由模板决定，因而关键在 于模板的选择。根据模板材料的不同，模板法制备多孔水凝胶又分为乳液模板法和表面活 性剂模板法。而生孔剂法主要是在基体凝胶中引入生孔剂，在后期用水或酸溶液将生孔剂浸泡溶解掉，从而在原有的位置留下孔洞，获得多孔结构。这种方法的不足之处在于去 除生孔剂耗费时间，闭孔结构较多，开孔性较差。发泡法主要是利用某些化学物质与酸作 用或高温下分解产生气体的特性，在聚合过程中形成气泡，气泡膨胀后在基体中留下孔洞， 从而得到多孔结构。对于水溶液体系和采用冷冻溶融物理交联成型的PVA水凝胶，以上 方法均无法获得多孔结构。因此如何在PVA水凝胶物理交联和成型过程中引入多孔结构 并且使其具有可控的三维连通结构和稳定的孔径尺寸和孔隙率，同时保持良好的力学性能 是目前国内外均未得到较好解决的难题。
发明内容
本发明的目的就是针对现有多孔材料制备技术难以得到可控的三维连通多孔结构并 具有稳定的孔径尺寸和孔隙率问题，提供一种PVA多孔材料的制备方法，在具有可控的三 维连通结构和稳定的孔径尺寸和孔隙率的同时能够保持良好力学性能。
生物相容性高强度三维连通多孔PVA水凝胶的制备方法，采用高温高压溶融、表面活 性剂与可溶性固体颗粒复合致孔、循环冷冻溶融物理交联成型、超声波清洗的工艺方法 制备三维多孔聚乙烯醇水凝胶。工艺步骤如下
步骤一配制PVA溶液与复合致孔剂
将分析纯聚乙烯醇(PVA)加入去离子水中，配制成质量百分数为10% 30%的水溶液， 混合搅拌后在85 95X:恒温水浴中溶解，或者放入高压蒸汽容器中加热溶解，容器内压 力维持在110 150MPa，温度为100 120°C，加热保持O. 5 2小时，将溶解均匀的PVA
溶液在室温中静置冷却。
将50 400Wn的可溶性固体颗粒(氯化钠、氯化钾、蔗糖、酒石酸钠、柠檬酸钠、冰 粒子等)加入到无毒性的非离子表面活性剂中(如辛基酚聚氧乙烯醚OP、聚乙二醇辛基 苯基醚、烷基多糖苷、聚乙烯吡咯垸酮等)，活性剂与可溶性固体颗粒的质量比为0. 1:1 5:1，于室温下搅拌均匀后得到粘稠状复合致孔剂。
步骤二混合浇注成型
在室温状态下的PVA溶液中加入上述复合致孔剂，并且以一定的转速强烈搅拌，使二 者充分混合，复合致孔剂在PVA溶液中均匀分布。复合致孔剂与PVA的质量百分比为10% 60%。将上述混合悬浮溶液注入不锈钢模具中，放入-40 -l(TC的环境中冷冻4 12小时， 然后在室温中解冻1 5小时，如此循环冷冻解冻1 6次。
步骤三超声波清洗
将上述成型试样放入25 7(TC的水浴中用超声波清洗机清洗，以便除去表面活性剂以及固体颗粒，最终得到三维连通结构和可控孔径尺寸和孔隙率的水凝胶，其孔径和孔隙 率随着复合致孔剂的组成比例和添加量的不同而改变。
本发明结合模板法和生孔剂法的成孔机理，在PVA水凝胶物理交联过程中引入由非离 子表面活性剂和可溶性固体颗粒组成的复合致孔剂，通过控制工艺流程，克服了单一致孔 剂容易导致的孔隙封闭孤立的缺点，得到具有较高孔隙率、孔隙连通、孔径均匀的网络结 构；同时避免了在水溶液体系中致孔剂的提前溶解，也便于后期分离和除去表面活性剂和 致孔剂。
与现有技术相比，具有如下优点和有益效果
本发明结合模板法和致孔剂的成孔机理,在PVA水凝胶物理交联过程中引入由非离子 表面活性剂和可溶性固体颗粒组成的复合致孔剂，通过控制工艺流程，克服了单一致孔剂 容易导致的孔隙封闭孤立的缺点，得到具有较高孔隙率、孔隙分级连通、孔径均匀的网络 结构(如图l所示)；同时非离子表面活性剂的包覆和适宜的亲水疏水作用，避免了在水 溶液体系中可溶性固体颗粒的提前溶解，也便于后期分离和除去表面活性剂和固体颗粒 (如图2)。
采用本发明制备的PVA多孔水凝胶，孔径尺寸为10 400Pm可调，形状可控；孔隙 率可达50 85%，可以作为软骨、血管、皮肤等诱导组织再生载体，有利于细胞的生长以 及血管神经的长入和各种营养物质的传输，力学性能优异，弹性模量为3. 5 8. lMPa，有 利于在组织生长过程中承受载荷和发挥组织的生物功能，其结构和性能优于其它方法制备 的多孔水凝胶。
此外该发明制备的生物相容性高强度三维连通多孔聚乙烯醇水凝胶工艺过程简单，操 作方便，重复性好。
图1是扫描电子显微镜观察成型后的试样表面形貌，从图片中可以看出，聚乙烯醇复 合水凝胶的孔隙不仅存在于表面，而且存在于整个内部体系中，并且相互贯通。
图2为表面活性剂和固体颗粒最初加入到溶液中的分布情形示意图。
图3为表面活性剂和固体颗粒加入到溶液中，随着冷冻解冻成型，PVA分子交联固定， 包裹住表面活性剂和颗粒混合物示意图。
图4为经过超声波清洗去除表面活性剂和颗粒混合物后，留下连通的孔结构示意图。
具体实施方式
实例一-称取不同质量的PVA固体颗粒分别与去离子水混合，配制成10%、 15%和20%三种不同 浓度的PVA水溶液，将其放入高压蒸汽容器中加热溶解，容器内压力维持在110MPa，温 度为11(TC，加热保持1.5小时后将溶解均匀的PVA溶液取出，静置冷却到室温。分别在 三种溶液中逐滴加入等质量的0P-氯化钠颗粒混合致孔剂10g (质量比为1:1)，同时以 100r/niin的速度搅拌均匀。将混合好的PVA溶液倒入不锈钢模具中，在-2(TC的环境中冷 冻10小时，然后在室温中解冻3小时，如此循环冷冻解冻6次。试样成型后，将其放入 25'C的水浴中用超声波清洗机清洗0. 5小时得到最终试样。测试结果显示，随着PVA浓度 的增加，试样的弹性模量会相应提高，最高可以达到8.1MP。
实例二
称取一定量的PVA固体颗粒，与去离子水混合配制成浓度为15。/。的PVA水溶液，放入 高压蒸汽容器中加热溶解，容器内压力维持在120MPa，温度为120°C，加热保持1. 5小时 后将溶解均匀的PVA溶液取出，静置冷却到室温，等量地称取50g该溶液置于三个烧杯中。 称取5g、 10g、 50g的OP-氯化钠颗粒混合致孔剂(质量比为1:1)分别倒入三个烧杯中与 PVA溶液混合。以100r/min的速度搅拌均匀后将溶液倒入不锈钢模具中，在-2(TC的环境 中冷冻10小时，然后在室温中解冻3小时，如此循环冷冻解冻6次。试样成型后，将其 放入25'C的水浴中用超声波清洗机清洗1小时得到最终试样。测试结果显示，随着混合 致孔剂含量的增加，试样孔径分布更加均匀，主要集中在70Mm 120陶之间。
实例三
称取不同量的OP和NaCl固体颗粒混合，配制成质量比为2:1、 1:1、 1:2的三种0P-氯化钠颗粒混合致孔剂。称取一定量的PVA固体颗粒，与去离子水混合配制成浓度为15% 的PVA水溶液，放入高压蒸汽容器中加热溶解，容器内压力维持在120MPa，温度为120 °C，加热保持1.5小时后将溶解均匀的PVA溶液取出，静置冷却到室温。等量称取50g 该溶液置于三个烧杯中，分别加入5g三种不同配比的混合致孔剂，同时以90r/min的速 度搅拌。将混合均匀的溶液倒入不锈钢模具中，在-2(TC的环境中冷冻10小时，然后在室 温中解冻3小时，如此循环冷冻解冻6次。试样成型后，将其放入25。C的水浴中用超声 波清洗机清洗1小时得到最终试样。测试结果显示，随着NaCl和OP质量比值的增加，孔 隙率从60%增大到80%，孔径大小不均匀，最小为lOWn，最高可达500Wn。压縮模量最高 可达5. 4MPa。
权利要求
1. 生物相容性高强度三维连通多孔PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，工艺步骤如下步骤一配制PVA溶液与复合致孔剂将PVA即分析纯聚乙烯醇加入去离子水中，配制成质量百分数为10％～30％的水溶液，混合搅拌后在85～95℃恒温水浴中溶解，或者放入高压蒸汽容器中加热溶解，容器内压力维持在110～150MPa，温度为100～120℃，加热保持0.5～2小时，将溶解均匀的PVA溶液在室温中静置冷却；将50～400μm的可溶性固体颗粒加入到无毒性的非离子表面活性剂中，非离子表面活性剂与可溶性固体颗粒的质量比为0.1∶1～5∶1，于室温下搅拌均匀后得到粘稠状复合致孔剂；可溶性固体颗粒选用下列颗粒之一氯化钠，氯化钾，蔗糖，酒石酸钠，柠檬酸钠、冰粒子；非离子表面活性剂选用下列试剂之一包括辛基酚聚氧乙烯醚OP、聚乙二醇辛基苯基醚、烷基多糖苷，聚乙烯吡咯烷酮；步骤二混合浇注成型在室温状态下的PVA溶液中加入上述复合致孔剂，并强烈搅拌，使二者充分混合，复合致孔剂在PVA溶液中均匀分布得到混合悬浮溶液，复合致孔剂与PVA的质量百分比为10％～60％；将混合悬浮溶液注入模具中，放入-40～-10℃的环境中冷冻4～12小时，然后在室温中解冻1～5小时，如此循环冷冻解冻1～6次得到成型试样；步骤三超声波清洗将成型试样放入25～70℃的水浴中用超声波清洗机清洗，以便除去表面活性剂以及固体颗粒，最终得到三维连通结构和可控孔径尺寸和孔隙率的水凝胶。
全文摘要
一种生物相容性高强度三维连通多孔聚乙烯醇水凝胶的制备方法，属于生物医用材料领域，特别涉及多孔聚乙烯醇水凝胶作为体内植入修复材料和组织诱导再生载体的制备。本发明采用高温高压溶融、表面活性剂与可溶性固体颗粒复合致孔、循环冷冻溶融物理交联成型、超声波清洗的工艺方法制备三维多孔聚乙烯醇水凝胶。本发明克服了单一致孔剂容易导致孔隙封闭孤立的缺点，得到具有较高孔隙率、孔隙分级连通、孔径均匀的网络结构。制备的聚乙烯醇多孔水凝胶，孔径尺寸为10～400μm可调，形状可控；孔隙率可达50～85％，可以作为软骨、血管、皮肤等诱导组织再生载体，有利于细胞的生长以及血管神经的长入和各种营养物质的传输，力学性能优异，弹性模量为3.5～8.1MPa。
文档编号C08L29/00GK101544767SQ200910082789
公开日2009年9月30日 申请日期2009年4月29日 优先权日2009年4月29日
发明者刘国权, 吕鹤翔, 姚学锋, 孟昊业, 槐 杨, 郑裕东 申请人:北京科技大学