专利名称：具有核壳结构温敏降解pnipam/cmcs微凝胶的合成方法
技术领域：
本发明涉及微凝胶的合成方法，具体涉及一种具有核壳结构温
敏降解PNIPAM/CMCS微凝胶的合成方法。 背景材料
聚N-异丙基丙烯酰胺(PMPAM)是一种具有温度敏感性的聚合 物，据文献报道，其最低临界溶解温度为32 °C左右，接近人体生理 温度，因此在给药系统研究领域中，基于PNIPAM的水凝胶常被用 于控制药物释放。但此水凝胶达到溶胀和消溶胀平衡的时间很长，限 制了其在一些需要实现快速响应领域中的应用，而与之结构相同的纳 米级微凝胶却能快速地实现体积的相转变，在药物控制释放体系中应 用前景将更加广阔。首次报道的PNIPAM微凝胶是以NIPAM为单体， N， N，一亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂，采用无皂乳液聚合方 法合成的，PNIPAM微凝胶不具备生物降解性，缺乏良好的生物相容 性，限制了其在生物医学上的应用。若在PNIPAM聚合物中引入可 降解组分，使之兼具温敏性、生物相容性和可降解性，并用之于生物 医学领域将显示出更强大的生命力，因此，合成和研究具有温敏和生 物可降解性的高分 微凝胶，将之用于药物控制释放领域有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有核壳结构温敏降解 PNIPAM/CMCS微凝胶的合扭方法，通过该合成方法得到的 PNIPAM/CMCS微凝胶不仅具有温敏性，而且具有对生物体无毒性、 良好的生物相容性和生物可降解性，可应用于药物释放体系、酶的固 定、蛋白质分离和纯化等生物医学领域。
本发明的技术解决方案是首先，核层单体、引发剂和交联剂在 二次蒸馏水中无氧条件下聚合得PNIPAM种子乳液；其次，PNIPAM 种子乳液、引发剂和壳层単体在二次蒸馏水中无氧条件下得 PNIPAM/CMCS微凝胶；其中，核层单体为N—异丙基丙烯酰胺，交 联剂为N， N，一亚甲基双丙烯酰胺(MBA)，引发剂为过硫酸铵/焦亚 硫酸钠、偶氮二异丁腈或N，N,N"，N—四甲基乙二胺，壳层单体为羧 甲基壳聚糖、海藻酸钠或葡聚糖。
本发明具有核壳结构温敏降解PNIPAM/CMCS微凝胶的合成方
法中，具体步骤如下
1、 称取N—异丙基丙烯酰胺(NIPAM)置于反应器溶解在二次 蒸馏水中，待充分溶解后加入N， N，一亚甲基双丙烯酰胺(MBA)， 搅拌，通氮气除去体系中的氧气；其中，交联剂与核层单体的质量比 为1: 6-90;
2、 依N-异丙基丙烯酰胺计，将质量比0.3%-1.0%的引发剂溶解 在蒸馏水倒入上述溶液中，再通氮气除氧，将反应器密封置于恒温水浴，搅拌，温度控制在50—75。C交联聚合，反应2-3 h，整个溶液
由无色慢慢变为乳白色；
3、 反应结束后，上述乳液冷却至室温得PNIPAM种子乳液；
4、 将壳层单体加入到上述冷却乳液中，连续搅拌，使之完全溶 胀在乳液中；其中，依N-异丙基丙烯酰胺计，壳层单体与核层单体 的质量比为l: 1-9.0;
5、 将上述乳液温度升高至50—75°C，依壳层单体计，加入质量 比0.3%-1.0%的引发剂，搅拌反应2-5h后离心分离，弃去上层清液， 用超声振荡仪将沉降的微凝胶重新分散在去离子水中，多次重复以除 去未反应单体、引发剂、交联剂，得到具有核壳结构温敏降解 PNIPAM/CMCS微凝胶。
本发明具有以下优点
1、 所合成的微凝胶具有生物相容性、生物可降解性、温度敏感 性，对于不同给药途径和目的提供了更多的选择，可以减少药物的副 作用而达到定向释放的目的。
2、 粒径达到纳米级的微凝胶比传统的水凝胶对环境变化的相应 更快，可以快速地达到溶胀平衡。
3、 羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan， CMCS)是壳聚糖经羧 甲基化反应后得到的一类甲壳素衍生物，在溶菌酶的作用下发生降 解，具有生物降解性，还具有生物相容性、水溶性、保湿性、安全无 毒性、抗菌性等优良性能，用作药物载体效果良好。
4、 PNIPAM/CMCS微凝胶的相转变温度在36。C以上，更接近人体生理温度，快速响影效果好。
5、 PNIPAM/CMCS微凝胶合成方法安全可靠，操作简单，材料 易得，反应条件温和，反应介质为水，后处理简便。
6、 PNIPAM/CMCS微凝胶可以反复溶胀和消胀，其溶胀性具有 可逆性。
具体实施例方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，实施例 不能当作的技术方案的限制。
实施例1:依以下步骤合成PNIPAM/CMCS微凝胶
1、 称取0,3gN—异丙基丙烯酰胺(NIPAM)置于三颈烧瓶中， 溶解在50ml蒸馏水中，待充分溶解后加入50mgN， N，一亚甲基双丙 烯酰胺(MBA)，搅拌，通氮气30min除去体系中的氧气；
2、 依N-异丙基丙烯酰胺计，将质量比0.3%的过硫酸铵/焦亚硫 酸钠分别溶解在lml蒸馏水中依次倒入上述溶液中，再通氮气30 min，将三颈烧瓶密封置于恒温水浴，搅拌，温度控制在5(TC交联聚 合，反应2h，整个溶液由无色慢慢变为乳白色；
3、 反应结束后，上述乳液冷却至室温得PMPAM种子乳液；
4、 将0.3§羧甲基壳聚糖加入到上述乳液中，连续搅拌20h，使 之完全溶胀在乳液中；
5、 将上述乳液温度升至5(TC，依羧甲基壳聚糖计，加入质量比 0.3%的过硫酸铵/焦亚硫酸钠于溶液中，搅拌反应2h ，反应结束后离 心分离，弃去上层清液，用超声振荡仪将沉降的微凝胶重新分散在离子水中，如此重复三次，以除去未反应单体、引发剂、交联剂，得
到温敏降解PNIPAM/CMCS微凝胶。
实施例1的PNIPAM/CMCS微凝胶的透射电镜扫描；用差示扫 描量热仪(DSC)测得单一 PNIPAM微凝胶的体积相转变温度为 32.5°C，与文献报道的32.0'C相近，而实施例1的核壳结构的微凝胶 相转变温度曲线，其相转变温度在36。C以上，更接近人体生理温度。
实施例2:依以下步骤合成PMPAM/CMCS微凝胶
1、 称取8,5gN—异丙基丙烯酰胺(NIPAM)置于三颈烧瓶中， 溶解在50ml蒸馏水中，待充分溶解后加入180mgN， N，一亚甲基双 丙烯酰胺(MBA)，搅拌，通氮气45min除去体系中的氧气；
2、 依N-异丙基丙烯酰胺计，将质量比0.65%的过硫酸铵/焦亚硫 酸钠分别溶解在3ml蒸馏水中依次倒入上述溶液中，再通氮气30 min，将三颈烧瓶密封置于恒温水浴，搅拌，温度控制在62。C交联聚 合，反应2.5h，整个溶液由无色慢慢变为乳白色；
3、 反应结束后，上述乳液冷却至室温得PNIPAM种子乳液；
4、 将1.68g羧甲基壳聚糖加入到上述乳液中，连续搅拌25h，使 之完全溶胀在乳液中；
5、 将上述乳液温度升至62。C,依羧甲基壳聚糖计，加入质量比 0.65%的过硫酸铵/焦亚硫酸钠于溶液中，搅拌反应3.5h ，反应结束 后离心分离，弃去上层清液，用超声振荡仪将沉降的微凝胶重新分散 在去离子水中，如此重复三次，以除去未反应单体、引发剂、交联剂， 得到温敏降解PNIPAM/CMCS微凝胶。实施例3:依以下步骤合成PNIPAM/CMCS微凝胶
1、 称取16.2gN—异丙基丙烯酰胺(NIPAM)置于三颈烧瓶中， 溶解在50ml蒸馏水中，待充分溶解后加入180mgN， N，一亚甲基双 丙烯酰胺(MBA),搅拌，通氮气60min除去体系中的氧气；
2、 依N-异丙基丙烯酰胺计，将质量比1.0%的过硫酸铵准亚硫 酸钠分别溶解在5ml蒸馏水中依次倒入上述溶液中，再通氮气30 min，将三颈烧瓶密封置于恒温水浴，搅拌，温度控制在75。C交联聚 合，反应3h,整个溶液由无色慢慢变为乳白色；
3、 反应结束后，上述乳液冷却至室温得PMPAM种子乳液；
4、 将1.8g羧甲基壳聚糖加入到上述乳液中，连续搅拌30h,使 之完全溶胀在乳液中；
5、 将上述乳液温度升至75-C，依羧甲基壳聚糖计，加入质量比 1.0%的过硫酸铵/焦亚硫酸钠于溶液中，搅拌反应5h ，反应结束后离 心分离，弃去上层清液，用超声振荡仪将沉降的微凝胶重新分散在去 离子水中，如此重复三次，以除去未反应单体、引发剂、交联剂，得 到温敏降解PNIPAM/CMCS微凝胶。
实施例4、 5、 6:分别同实施例1、 2、 3，其中，引发体为偶氮 二异丁腈，壳层单体为海藻酸钠。
实施例7、 8、 9:分别同实施例1、 2、 3，其中，引发体为N,N，N^，N' 一四甲基乙二胺，壳层单体为葡聚糖。
实施例IO、 11、 12:分别同实施例l、 2、 3,其中，引发剂为硝 酸铈铵。
权利要求
1、具有核壳结构温敏降解PNIPAM/CMCS微凝胶的合成方法，其特征在于首先，核层单体、引发剂和交联剂在二次蒸馏水中无氧条件下聚合得PNIPAM种子乳液；其次，PNIPAM种子乳液、引发剂和壳层单体在二次蒸馏水中无氧条件下聚合得PNIPAM/CMCS微凝胶；其中，核层单体为N-异丙基丙烯酰胺，交联剂为N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，引发剂为过硫酸铵/焦亚硫酸钠、偶氮二异丁腈、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺或硝酸铈铵，壳层单体为羧甲基壳聚糖、海藻酸钠或葡聚糖。
2、 根据权利要求1所述的具有核壳结构温敏降解PNIPAM/CMCS 微凝胶的合成方法，其特征在于该合成方法的具体步骤如下(1) 、称取N—异丙基丙烯酰胺置于反应器溶解在二次蒸馏水 中，待充分溶解后加入N， N，一亚甲基双丙烯酰胺，搅拌，通氮气 除去体系中的氧气；其中，交联剂与核层单体的质量比为l: 6-90;(2) 、依N-异丙基丙烯酰胺计，将质量比0.3%-1.0%的引发剂溶 解在蒸馏水倒入上述溶液中，再通氮气除氧，将反应器密封置于恒温 水浴，搅拌，温度控制在50—75'C交联聚合，反应2—3 h，整个溶 液由无色慢慢变为乳白色；(3) 、反应结束后，上述乳液冷却至室温得PNIPAM种子乳液；(4) 、将壳层单体加入到上述冷却乳液中，连续搅拌，使之完全溶胀在乳液中；其中，依N-异丙基丙烯酰胺计，壳层单体与核层单 体的质量比为1: 1-9.0;(5)、将上述乳液温度升高至50—75'C，依壳层单体计，加入 质量比0.3%-1.0%的引发剂，搅拌，反应结束后离心分离，弃去上层 清液，用超声振荡仪将沉降的微凝胶重新分散在去离子水中，多次重 复以除去未反应单体、引发剂、交联剂，得到具有核壳结构温敏降解 PNIPAM/CMCS微凝胶。
全文摘要
本发明公开了具有核壳结构温敏降解PNIPAM/CMCS微凝胶的合成方法，首先，核层单体、引发剂和交联剂在二次蒸馏水中无氧条件下聚合得PNIPAM种子乳液；其次，PNIPAM种子乳液、引发剂和壳层单体在二次蒸馏水中无氧条件下聚合得PNIPAM/CMCS微凝胶；其中，核层单体为N-异丙基丙烯酰胺，交联剂为N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，引发剂为过硫酸铵/焦亚硫酸钠、偶氮二异丁腈、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺或硝酸铈铵，壳层单体为羧甲基壳聚糖、海藻酸钠或葡聚糖。通过该合成方法得到的PNIPAM/CMCS微凝胶具有温敏性、对生物体无毒性、良好的生物相容性和生物可降解性，可应用于药物释放体系、酶的固定、蛋白质分离和纯化等生物医学领域。
文档编号C08G81/02GK101638485SQ200910182049
公开日2010年2月3日 申请日期2009年7月17日 优先权日2009年7月17日
发明者慧 仲, 吕金顺, 张维光, 张莉莉, 徐继明, 赵宜江, 陈赛博 申请人:淮阴师范学院