专利名称：包含生物活性化合物的外科用医用粘合剂的制作方法
包含生物活性化合物的外科用医用粘合剂本发明涉及用于外科中的以亲水性多异氰酸酯预聚物为基础的新型、快速固化型 粘合剂，其包含药理学活性成分。近年来，人们在通过使用合适的粘合剂替代或辅助外科缝线上产生越来越大的兴 趣。特别在注重薄的、尽可能隐蔽的疤痕的整形外科领域中，越来越多地使用粘合剂。组织粘合剂必须具有一系列性能，以便为外科医生接受作为缝合线的替代品。这 些性能包括容易使用和初始粘度以使得粘合剂不能穿透到更深的组织层中或流出。在传统 外科中需要快速固化，而在整形外科中粘合剂缝合线的矫正应该是可能的，因此固化速率 不应该太快(大约5分钟)。粘合剂层应该是柔性、透明的膜，它在低于三周的时间中不会 降解。该粘合剂必须是生物相容的并且必须不显示出组织毒性、血栓形成性或潜在变应原 性。用作组织粘合剂的各种材料是可从市场上买得到的。这些包括氰基丙烯酸酯 Dermabond (2_氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl Blue (氰基丙烯酸丁酯)。然而，快 速固化时间和粘合位点的脆性限制了它们的使用。由于它们的弱生物可降解性，氰基丙烯 酸酯仅仅适合于外部外科缝线。作为氰基丙烯酸酯的备选方案，可采用生物学粘合剂如肽型物质(BioGlue )或 纤维蛋白粘合剂(Tissucol)。除高成本外，纤维蛋白粘合剂的特征在于相对弱的粘合强度 和快速降解，这样其仅仅可用于在松弛皮肤中的小切口。描述在US 20030135238和US 20050129733中的含异氰酸酯的粘合剂是基于芳族 二异氰酸酯和亲水性多元醇，其中优选使用异氰酸酯TDI和MDI。两者可携带吸电子取代基 以便提高反应性(W0-A 03/9323)。在其中描述的粘合剂中添加活性物质目前对于许多领域来说是有益的。使用止痛 药减少或消除在治疗位点上的痛觉，因此可省去止痛药的皮下注射。特别在其中局部剖切 如在绵羊阉割或摩勒氏手术(Mulesing)时仅仅很少地使用镇痛药的兽医学领域中，集成 在粘合剂中的止痛药是所指定的。通过降低痛觉也减少了外伤性休克的风险。使用具有抗微生物/防腐活性的物质可防止细菌穿透到伤口中并杀死早已存在 的细菌。这在兽医学中是尤其所考虑的，因为仅仅偶然有可能无菌地工作。上述情况也适 用于具有抗真菌活性的化合物。生物活性化合物在完整皮肤上的应用是以自粘性活性物质贴剂的形式为本领域 技术人员所已知并且尤其已描述在WO 2005/046654，W02005/046653和WO 2004/110428 中。然而，该活性化合物没有集成到粘合剂中。WO 2006/102385和EP-A 1719530 —般性地 提到在氰基丙烯酸酯和聚氨酯用作外科粘合剂时生物活性剂的使用。专利US 5，684，042，US 5，753，699，US 5，762，919，US 5，783177，US5, 811091，US 6，902594和EP-A 1508601描述了氰基丙烯酸酯，与它一起还使用碘或碘配合物如聚乙烯 吡咯烷酮_碘作为抗微生物活性物质。US 2003/0007947描述了抑霉物质在用于口腔念珠菌病的治疗的氰基丙烯酸酯粘 合剂中的使用；US 2003/0007948涉及皮肤念珠菌病。[OO12] 现在已经发现，在尚未公开的欧洲专利申请o．7021764．1和08001290．9中所描述的以亲水性脂族多异氰酸酯预聚物和作为固化剂的天冬氨酸酯的结合物为基础的伤口粘合剂中能够同样地添加活性物质，并且所形成的粘合剂膜允许该活性物质的释放。
本发明的主题因此是粘合剂体系，它包括[OO14] A)可从以下组分获得的异氰酸酯基官能预聚物[OO15] A1)脂族异氰酸酯，和[OO16] A2)数均分子量≥400g／m。l和平均。H一官能度为2—6的多元醇[OO17] B)固化剂组分，它包括[OO18] B1)通式(工)的含氨基的天冬氨酸酯
权利要求
粘合剂体系，它包括A)可从以下组分获得的异氰酸酯基官能预聚物A1)脂族异氰酸酯，和A2)数均分子量≥400g/mol和平均OH 官能度为2 6的多元醇B)固化剂组分，它包括B1)通式(I)的氨基官能天冬氨酸酯其中X是n价的有机基，它是通过除去n价胺的伯氨基而获得的，R1、R2是相同的或不同的有机基，它们不包含泽维蒂诺夫活性氢，和n是至少2的整数和B2)具有在10 6000mPas范围内的根据DIN 53019于23℃测得的粘度的有机填料C)任选地，根据组分A)的定义的异氰酸酯基官能预聚物与根据组分B1)的天冬氨酸酯和/或根据组分B2)的有机填料之间的氨基官能反应产物和D)至少一种药理学活性化合物。FPA00001213938400011.tif
2.根据权利要求1的粘合剂体系，特征在于在A2)中使用的多元醇有4000-8500g/mol 的数均分子量。
3.根据权利要求1或2的粘合剂体系，特征在于聚氧化烯聚醚用于A2)中。
4.根据权利要求1-3中任一项的粘合剂体系，特征在于所使用的组分B2)的有机填料是聚醚多醇。
5.根据权利要求1-4中任一项的粘合剂体系，特征在于所使用的药理学活性物质是有 或没有抗炎活性的镇痛药，抗炎药，具有抗菌活性的物质或抗真菌物质。
6.根据权利要求1-5中任一项的粘合剂体系，特征在于，代替固化剂组分B)，仅使用根 据C)的反应产物用于固化在A)中所使用的预聚物。
7.根据权利要求1-6中任一项的粘合剂体系，特征在于其为人或动物组织的组织粘合剂。
8.生产根据权利要求1-7中任一项的粘合剂体系的方法，其中组分A)、B)、D)和任选 地C)彼此按照1 1.5-1 1的NCO反应性基团与游离NCO基团的比率进行混合。
9.可由根据权利要求8的方法获得的粘合剂体系。
10.闭合或粘结细胞组织的方法，特征在于使用根据权利要求1-7或9中任一项的粘合 剂体系。
11.根据权利要求1-6或8中任一项的粘合剂体系用于生产供细胞组织的闭合或粘结 用的试剂的用途。
12.通过使用根据权利要求1-7或9中任一项的粘合剂体系可获得的粘合剂膜和复合 部件。
13.含有根据权利要求1-7中任一项的粘合剂体系的双腔室分配系统，其中一个腔室 包括组分A)的预聚物，另一个腔室包括固化剂组分B)、活性成分组分D)和任选地C)。
全文摘要
本发明涉及用于外科中的以亲水性多异氰酸酯预聚物为基础的新型、快速固化型粘合剂，其包含药理学活性成分。
文档编号C08G18/10GK101959541SQ200980107764
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月21日 优先权日2008年3月6日
发明者B·克勒, H·黑克罗特, S·德尔 申请人:拜尔材料科学股份公司