一类3-氨基-苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途技术领域本发明涉及一类3-氨基-苯并五元杂环类化合物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及包含该化合物的药物组合物，及其制备方法。本发明还涉及这类化合物在制备用于抑制酪氨酸激酶c-Met活性，预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(c-Met)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是用于制备治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术：
受体酪氨酸激酶c-Met属于受体酪氨酸激酶家族的一个独特的亚族，它是肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)或称分散因子(scatterfactor,SF)的专属受体。HGF/c-Met通路的异常激活与肿瘤的发生、增殖与转移密切相关，在肝、胸、胰腺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺等部位的实体瘤中HGF和c-Met呈现异常高表达(参见BirchmeierCetal,NatRevMolCellBiol2003,4:915-925；TrusolinoLetal,NatRevCancer2002,2:289-300；TrusolinoLetal,NatRevMolCellBiol2010,11:834-848)。此外，激活HGF/c-Met通路还能使得肿瘤对癌症治疗产生耐受性，例如使得肿瘤对靶向EGFR和BRAF激酶抑制剂药物产生耐药性(参见WilsonTRetal,Nature2012,487:505-509)。由于HGF/c-Met通路紊乱在人类肿瘤的发生、发展、转移和产生治疗耐受性过程中起到重要作用，抑制这一通路对于肿瘤的治疗具有巨大的潜在价值。因此，c-Met被认为是抗肿瘤治疗中一个富有前景的靶点，而针对c-Met的靶向小分子抑制剂的研发也成为抗肿瘤研究中的热点方向。c-Met在结构上与多数酪氨酸激酶有所不同(参见MaulikGetal,CytokineGrowthFactorRev2002,13:41-59)，成熟的c-Met是以α-β异二聚体形式存在，其中α链(50KDa)全部位于胞外通过二硫键与β链(145KDa)的跨膜区连接，而β链包含大部分胞外区、跨膜区及细胞内激酶结合结构域。激酶结合结构域包含一个保守的二级结构折叠成的双叶结构。ATP则通过腺嘌呤环与连接N-端与C-端的铰链区的氢键作用结合在双叶结构的中心裂口处。开发靶向于c-Met激酶结合域的小分子ATP竞争性抑制剂是抑制HGF/c-Met通路一个重要方向，目前已有较多具有c-Met激酶抑制活性的小分子抑制剂报道(参见UnderinerTLetal,AnticancerAgentsMedChem2010,10:7-27；CuiJJetal,JMedChem2013)，其中已有数十个分子处于各期临床研究。虽然，报道的小分子抑制剂中有较多分子表现出较高的c-Met活性，并且在体内体外都显示出良好的抗肿瘤活性；但是，多数处于临床研究的c-Met小分子抑制剂对其它酪氨酸激酶也有显著的抑制活性，这种多重药理特征减弱了评价这些抑制剂的抗肿瘤效果与c-Met活性的直接关系。因而，开发具有c-Met高选择性的小分子抑制剂用以验证c-Met靶向策略治疗肿瘤的临床有效性具有重要意义。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明的目的之一是提供一种具有c-Met高选择性的小分子抑制剂3-氨基-苯并五元杂环化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及包含该化合物的药物组合物。本发明另一方面的目的是提供上述化合物的制备方法。本发明另一方面的目的是提供上述化合物在制备用于抑制酪氨酸激酶c-Met活性的药物中的用途，在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(c-Met)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是用于制备治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。为了实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：本发明提供一种3-氨基-苯并五元杂环化合物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其具有如下通式(I)所示的结构：其中，R1、R2分别为氢或C1-C6烷基；优选为氢、甲基、乙基、异丙基；或者R1和R2可以通过共价键相连形成C3-C6环烷基；优选为环丙基或环丁烷基；X可以为NH或O；Y可以为H或F；Ar可以为R3、R4、R5取代的苯基，其中，所述苯基芳香环上的CH可以被N取代；R3、R4各自独立地代表氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基氧基、三氟甲基；优选为氢、C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷基氧基、三氟甲基；进一步优选为氢、卤素、甲氧基、甲基、三氟甲基；R5代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、-NR6R7、-CH2NR6R7、-OCH2CHR6R7、R9取代的5-6元烷基杂环、R9取代的5-6元芳香杂环；优选为氢、C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷基氧基、三氟甲基、-NR6R7、-CH2NR6R7、-OCH2CHR6R7、R9取代的5-6元烷基杂环、R9取代的5-6元芳香杂环；进一步优选为氢、甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基、NR6R7、-CH2NR6R7、-OCH2CHNR6R7、R9取代的5-6元烷基杂环、R9取代的5-6元芳香杂环；R6和R7各自独立地代表氢或C1-C6烷基，优选为甲基；或者R6和R7连接形成5-6元烷基杂环，其中一个亚甲基被NR8取代；优选为6元烷基杂环，其中一个亚甲基被NR8取代；R8代表氢或C1-C6烷基，优选为氢、甲基；上述烷基杂环代表环内含有1-2个杂原子的5-6元非芳香杂环，所述杂原子选自O、S、N，其中环内的亚甲基可以被1-2个羰基取代；上述芳香杂环代表环内含有1-2个杂原子的5-6元芳香杂环，所述杂原子选自O、S、N，优选为S、N；优选为5元芳香杂环，R9代表氢、C1-C3烷基酰基、C1-C3烷基、C3-C6烷基杂环，其中一个亚甲基被NR8或O取代；优选为氢、乙酰基、C1-C3烷基、C5-C6烷基杂环，其中一个亚甲基被NR8或O取代；进一步优选为氢、甲基、乙酰基、六元烷基杂环，其中4-位亚甲基被NH或O取代。所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式(I)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。进一步地，所述通式(I)的化合物为由以下通式之一表示的化合物：其中，R1、R2、Y、Ar与通式(I)中的限定相同。更进一步地，在本发明的优选实施方案中，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物：一种制备以上所述的通式(I)表示的化合物的方法，其中，该方法通过如下所示路径之一合成：或或或其中，用对应碘化物(4b、4c)替换上式中4a以分别得到IA23和IA24；或或其中，用对应的硼酸酯(6b-6e)替换上式中的6a以分别得到IA27-30；或其中，用对应的硼酸酯(8b-8l)替换上式中的8a以分别得到IB2-12。本发明还提供上述化合物在制备用于抑制酪氨酸激酶c-Met活性的药物中的用途；在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(c-Met)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。本发明人经过一系列的结构改造，将卡泊替尼(cabozantinib)的喹啉母核替换成另一种优势骨架片段——3-氨基苯并异噁唑或3-氨基吲唑片段，同时将中间连接氧原子去除后，实现了目标化合物对c-Met与VEGFR2活性的分离，并且它们保留了较好的c-Met抑制活性。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。以下实施例所用的仪器设备和实验材料如下：1H-NMR用VarianMercury300MHz或VarianMercury400MHz核磁共振仪测定；[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2),O-(7-氮杂苯并三氮唑基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)购于J&KChemica百灵威化学试剂公司，其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的分离纯化，除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。制备实施例化合物IA-1至IA-19的制备通式将化合物1(其合成参考文献JiZQetal,JMedChem2008,51:1231-1241)(1equiv)与各种酸2(其合成参考文献WO:2005/030140A2)(1equiv)混合，用适量的二氯甲烷(DCM)或二甲亚砜(DMF)溶解，在0℃搅拌，加入HATU(1.8equiv),搅拌5min,再加入三乙胺(TEA)(1equiv),搅拌5min后，升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应结束后，加入二氯甲烷或者乙酸乙酯稀释反应液，用水洗有机层3次，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(0-10％甲醇：二氯甲烷)得到目标产物IA。表1.合成化合物IA的原料2a–2s的对应的结构式制备实施例1：化合物IA-1的制备将化合物1(40mg,0.178mmol)与酸2a(40mg,0.178mmol)混合，用3mL二氯甲烷溶解，在0℃搅拌，加入HATU(122mg,0.32mmol),搅拌5min,再加入三乙胺(25μL,0.178mmol),搅拌5min后，升至室温搅拌过夜。经TLC监测反应结束后，加入40mL二氯甲烷稀释反应液，用水(3×20mL)洗有机层，饱和食盐水(20mL)洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(0-30％甲醇：二氯甲烷)得到目标产物IA-1，白色固体(55mg,72％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.63(s,1H),8.77(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.58–7.44(m,5H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–6.98(m,3H),4.18(s,2H),1.77–1.62(m,4H).制备实施例2：化合物IA-2的制备除了使用对应的酸2b之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-2,白色固体(74％)。1H-NMR(300MHz,CDC13)δ10.11(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.55–7.34(m,6H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),4.15(s,2H),3.80(s,3H),1.79(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),1.62–1.58(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H).制备实施例3：化合物IA-3的制备除了使用对应的酸2c之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-3,白色固体(66％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.33(s,1H),9.17(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.58–7.44(m,4H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.34–7.24(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),6.85(t,J＝7.8Hz,1H),4.19(s,2H),1.70(s,4H).制备实施例4：化合物IA-4的制备除了使用对应的酸2d之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-4,白色固体(82％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ10.04(s,1H),8.29(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.57–7.32(m,6H),7.13(dd,J＝15.5,7.5Hz,3H),4.17(s,2H),2.33(s,3H),1.81–1.54(m,4H).制备实施例5：化合物IA-5的制备除了使用对应的酸2e之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-5,白色固体(68％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.39(s,1H),9.04(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.58–7.44(m,5H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),7.11(d,J＝6.9Hz,1H),4.18(s,2H),1.76–1.63(d,J＝7.6Hz,4H).制备实施例6：化合物IA-6的制备除了使用对应的酸2f之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-6,白色固体(73％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.62(s,1H),9.00(s,1H),7.73–7.65(m,4H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.55–7.46(m,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),4.18(s,2H),1.82–1.61(m,4H).制备实施例7：化合物IA-7的制备除了使用对应的酸2g之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-7,白色固体(85％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.43(s,1H),8.90(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(s,2H),4.18(s,2H),3.85(s,6H),3.82(s,3H),1.74–1.66(m,4H).制备实施例8：化合物IA-8的制备除了使用对应的酸2h之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-8,白色固体(89％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.38(s,1H),8.91(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.57–7.44(m,3H),7.43–7.33(m,2H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),7.08–6.98(m,1H),6.95–6.86(m,1H),4.16(s,2H),3.89(s,3H),1.75–1.62(m,4H).制备实施例9：化合物IA-9的制备除了使用对应的酸2i之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-9,白色固体(86％)。1HNMR(300MHz,CDC13+CD3OD)δ7.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.50–7.38(m,3H),7.37–7.27(m,2H),7.10–6.99(m,2H),1.69–1.58(m,4H).制备实施例10：化合物IA-10的制备除了使用对应的酸2j之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-10,白色固体(68％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.83(s,1H),9.25(s,1H),7.86(d,J＝4.2Hz,1H),7.78–7.59(m,3H),7.57–7.30(m,4H),7.21–7.02(m,2H),4.28(s,2H),1.80–1.60(m,4H).制备实施例11：化合物IA-11的制备除了使用对应的酸2k之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-11,黄色固体(22％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.29(s,1H),10.06(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.77–7.54(m,5H),7.53–7.40(m,3H),7.14(d,J＝7.0Hz,1H),5.34(s,1H),5.20(s,2H),2.10(s,3H),1.62–1.37(m,4H).制备实施例12：化合物IA-12的制备除了使用对应的酸2l之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-12,白色固体(75％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.21(s,1H),8.94(s,1H),7.75–7.59(m,4H),7.57–7.45(m,3H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),4.14(s,2H),1.76–1.65(m,4H).制备实施例13：化合物IA-13的制备除了使用对应的酸2m之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-13,白色固体(75％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.70(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.74–7.65(m,2H),7.62–7.53(m,1H),7.52–7.40(m,3H),7.20–7.08(m,3H),5.20(s,2H),2.68(t,J＝7.9Hz,4H),1.83(q,J＝12.0,9.8Hz,2H).制备实施例14：化合物IA-14的制备除了使用对应的酸2n之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-14,白色固体(89％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.60(s,1H),8.69(s,1H),8.09(td,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.55–7.45(m,3H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.96–6.85(m,2H),4.15(s,2H),1.85–1.78(m,2H),1.7–1.65(m,2H).制备实施例15：化合物IA-15的制备除了使用对应的酸2o之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-15,白色固体(87％)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ9.34(s,1H),9.07(s,1H),7.73–7.59(m,3H),7.56–7.46(m,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.05(m,3H),4.17(s,2H),1.75–1.67(m,4H).制备实施例16：化合物IA-16的制备除了使用对应的酸2p之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-16,黄色固体(71％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),10.28(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.70–7.55(m,3H),7.53–7.38(m,3H),7.25–7.04(m,3H),5.22(s,2H),3.51(s,2H).制备实施例17：化合物IA-17的制备除了使用对应的酸2q之外，采用合成IA-1相同的方法合成IA-17,白色固体(89％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),10.06(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.72–7.39(m,6H),7.25–7.05(m,3H),5.21(s,2H),3.65(q,J＝7.1Hz,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H).制备实施例18：化合物IA-18的制备除了使用对应的酸2r之外,采用合成IA-1相同的方法合成IA-18,白色固体(78％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),10.01(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.70–7.62(m,2H),7.61–7.55(m,1H),7.52–7.43(m,3H),7.21–7.09(m,3H),5.22(s,2H),3.17(d,J＝10.4Hz,1H),2.61–2.51(m,1H),1.03–0.93(m,6H).制备实施例19：化合物IA-19的制备除了使用对应的酸2t之外,采用合成IA-1相同的方法合成IA-19,白色固体(78％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.54(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.74–7.65(m,2H),7.58(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.52–7.42(m,3H),7.19–7.10(m,3H),5.20(s,2H),1.57(s,6H).制备实施例20：化合物IA-20的制备(其合成参考文献JiZQetal,JMedChem2008,51:1231-1241)将化合物IA-12(81mg,0.15mmol),化合物3a(38mg,0.18mmol)(商购),Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(12mg,0.015mmol),碳酸钠(40mg,0.38mmol)加入到干燥的圆底烧瓶内。抽真空，置换氮气三次。在氮气保护下加入二甲醚(DME)6mL,H2O2mL,用氮气脱气5min,混合液在85℃加热，TLC监测直至反应完全，停止加热，冷却至室温。加入乙酸乙酯分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸去溶剂。柱层析(0-5％甲醇：二氯甲烷)得到目标产物IA-20，白色固体(52mg,70％)。1H-NMR(300MHz,CDC13)δ9.40(s,1H),9.18(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.56–7.45(m,4H),7.45–7.36(m,3H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),6.29(J＝1.8Hz,1H),4.18(s,2H),3.88(s,3H),1.76–1.70(m,4H).制备实施例21：化合物IA-21的制备除了使用对应硼酸类化物3b(商购)之外,采用合成IA-...