一种制备分离单分散聚乙二醇的方法
【专利摘要】本发明属于生物材料、生命科学及医药领域，公开了一种制备分离单分散聚乙二醇的方法，包括：原料聚乙二醇溶于有机溶剂中，在碱性物质催化作用下，与通式I所示化合物反应，制得不同极性的聚乙二醇衍生物的混合物；上述聚乙二醇衍生物的混合物经硅胶柱层析分离，获得单一分布的聚乙二醇衍生物，上述聚乙二醇衍生物水解得到单一分布的聚乙二醇。本发明所采用的原料为工业制备的聚乙二醇，原料来源广泛，价格低廉，为单一分散的聚乙二醇产品的推广应用提供保障；采用的分离方法工艺简单，分离成本低；制备得到的单一分布聚乙二醇产品，其分子量唯一，纯度高，接枝到药物等生物活性分子上后稳定性和重复性高。
【专利说明】-种制备分离单分散聚乙二醇的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物材料、生命科学及医药领域，具体涉及一种制备分离单分散聚乙 二醇的方法，获得单一分布的聚乙二醇。
【背景技术】
[0002] 聚乙二醇具有优异的生物相容性，而官能团化的聚乙二醇可以对生物活性分子改 性，将官能团化的聚乙二醇接枝到药物等生物活性分子上后，可提高其水溶性、生物相容性 和稳定性并降低毒性，是实现药物传输及控释的重要中间体。但是工业级聚乙二醇一般是 由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成，其产品为不同分子量的聚乙二醇混合物，其 分子量相近，分子结构相似，分子量分布宽，难以采用常规的分离方法分离，不能直接用于 药物改性。评价其分子量分布宽窄的指标用多分散指数表示，多分散指数是高分子科学中 的一个重要概念，有时称分子量分布系数、分散度等，其定义为重均分子量与数均分子量之 比用Μ"/Μ η表示。
[0003] 目前，用于药物或生物活性分子载体的聚乙二醇采用高效色谱制备柱分离，其柱 效均在10000块理论板以上，其多分散指数要求小于1. 1，目前聚乙二醇多分散指数最窄仅 为1. 04,但是该方法制备条件苛刻，对试剂和溶剂的纯度要求极高，不易实现大规模生产， 而且它仍然是不同分子量的聚乙二醇混合物，难以保证生物活性分子药效性能的重复性。 因此，高纯度、单一分散的聚乙二醇是药物等生物活性分子研究应用中的研究热点。Chen等 通过三苯甲基聚乙二醇和聚乙二醇对甲苯磺酸酯合成单一分布的聚乙二醇，该法合成路线 长，原料及副产物性质相近，很难从产物里除去。Davis等利用小分子聚乙二醇与双官能团 化的聚乙二醇或者同时官能团化和单一基团保护的聚乙二醇中间体反应来实现聚乙二醇 链的增长，该法的主要缺点是需要采用昂贵的钯炭催化剂高压加氢脱保护，而且使用官能 团化聚乙二醇作原料，受原料来源的限制很大，必然使成本增高，价格一般都很昂贵。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是以由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的工业级聚乙二 醇为原料，对其进行官能团修饰，使分子量相近，分子结构相似的聚乙二醇混合物转变为具 有不同极性的聚乙二醇衍生物的混合物，利用聚乙二醇衍生物极性的差异，采用硅胶柱层 析进行分离，收集不同极性的组分，获得单一分布的聚乙二醇衍生物，然后在酸或碱的环境 下水解聚乙二醇衍生物制备得到单一分布的聚乙二醇。
[0005] 本发明的目的可以通过以下措施实现：
[0006] -种制备分离单分散聚乙二醇的方法，包括：原料聚乙二醇溶于有机溶剂中，在碱 性物质催化作用下，与通式I所示化合物反应，制得不同极性的聚乙二醇衍生物的混合物； 上述聚乙二醇衍生物的混合物经硅胶柱层析分离，获得单一分布的聚乙二醇衍生物，上述 聚乙二醇衍生物水解得到单一分布的聚乙二醇；
[0007] 通式I如下：
[0008] R-B，
[0009] 其中，R选自C1-C4烷基、芳基，B选自氯离子、溴离子、碘离子、巯基、磺酸基、异氰 酸基、异氰尿酸基。
[0010] 所述的C1-C4烷基优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基；所 述的芳基优选自苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、4-甲苯磺 酰基、三苯甲基。
[0011] 通式I所示化合物优选为异丁基氯、三苯甲基氯、4-甲基苄基溴、4-甲苯磺酰氯。
[0012] 所述的原料聚乙二醇，其通式为：
[0013]
【权利要求】
1. 一种制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于包括：原料聚乙二醇溶于有机溶 剂中，在碱性物质催化作用下，与通式I所示化合物反应，制得不同极性的聚乙二醇衍生物 的混合物；上述聚乙二醇衍生物的混合物经硅胶柱层析分离，获得单一分布的聚乙二醇衍 生物，上述聚乙二醇衍生物水解得到单一分布的聚乙二醇； 通式I如下： R-B, 其中，R选自C1-C4烷基、芳基，B选自氯离子、溴离子、碘离子、巯基、磺酸基、异氰酸基、 异氰尿酸基。
2. 根据权利要求1所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的原料聚 乙二醇，其通式为：
其中η = 3-50,其多分散指数大于I. 1 ; 所述的不同极性的聚乙二醇衍生物，其通式为：
其中 η = 3-50。
3. 根据权利要求1所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的单一分 布的聚乙二醇，其多分散指数为1?1. 03,优选为1?1. 005。
4. 根据权利要求1所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的(^-(；烷 基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1- 丁基、2- 丁基、异丁基；所述的芳基选自苯基、2-甲基 苯基、4-甲基苯基、苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、4-甲苯磺酰基、三苯甲基。
5. 根据权利要求1所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的原料聚 乙二醇和通式I所示化合物的摩尔比为2?100 :1 ;所述的原料聚乙二醇和碱性物质的摩 尔比为1?20 :1。
6. 根据权利要求5所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的原料聚 乙二醇和通式I所示化合物的摩尔比为4?20 :1 ;所述的原料聚乙二醇和碱性物质的摩尔 比为2?7 :1。
7. 根据权利要求1所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的原料聚 乙二醇与通式I所示化合物的反应温度为-20?150°C，反应时间为3?72h。
8. 根据权利要求7所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的原料聚 乙二醇与通式I所示化合物的反应温度为0?60°C，反应时间为8?72h。
9. 根据权利要求1所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的有机溶 齐U为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环中至 少一种； 所述的碱性物质为碱金属、碱土金属及其相应的氧化物、氢氧化物、氢化物中至少一 种； 所述的硅胶柱层析过程中，洗脱剂为甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六环、 四氢呋喃、甲乙酮、正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、四氯化碳、二硫化 碳、环己烷、正己烷、石油醚中的2种混合。
10.根据权利要求9所述的制备分离单分散聚乙二醇的方法，其特征在于所述的有机 溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环； 所述的碱性物质为金属钠、氢氧化钠、氢化钠； 所述的硅胶柱层析过程中，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂、二氯甲烷和甲醇 的混合溶剂。
【文档编号】C08G65/338GK104211943SQ201410476873
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2014年9月17日
【发明者】杨祝红, 吴友琴 申请人:南京卡邦科技有限公司