本发明属杀虫/螨剂领域，具体涉及具有杀虫/螨生物活性的酰基乙腈类化合物及其制备方法、含有所述化合物的杀虫/螨剂组合物、以及用这些化合物控制害虫/螨的用途与方法。
背景技术：
害虫/螨的防治在实现高效农业的过程中非常重要。同时害虫/螨的防治在林、牧、副、渔以及公共卫生中也很重要。虽然市场上已有很多害虫/螨防治剂，但由于市场的不断扩大以及外来的害虫/螨、害虫/螨的抗性、药物的使用寿命、药物的经济性等问题以及人们对环境、环境有益生物的日益重视，需要科学家们不断研究，进而开发出新的高效、安全、经济、环境相容和具有不同作用方式的杀虫/螨剂新品种。
作为本发明最接近的现有技术，CN 01814040.8公开了如下通式结构的具有杀螨活性的酰基乙腈类化合物。鉴于CN 01814040.8表3中化合物10的优异杀螨活性，其已作为杀螨剂商品化，通用名为Cyflumetofen。Cyflumetofen对叶螨具有很高的活性。
CN 01814040.8公开的上述通式结构中，R1表示C(O)ZR2；R2表示C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷硫基C1-4烷基或苄基；Z表示氧或硫；X和Y独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；m和n独立地表示1-3的整数；m个X和n个Y可以分别相同或不同。
为获得具有杀螨活性的化合物，申请人一直致力于腈类化合物特别是酰基腈类化合物的研究。通过近几年的研究，申请人发现了一类新颖结构的酰基乙腈类化合物具有很高的生物活性。与现有技术中公开的酰腈类化合物相比，本发明的化合物不仅具有显著不同的结构特点，这些结构上的差异同样使得本发明的化合物具有优异的生物活性，有些化合物如07和23等显示出优于或相当于Cyflumetofen的生物活性。
技术实现要素：
本发明提供了通式(I)所示的具有生物活性的酰基乙腈类化合物：
其中：R表示C3-8环烷基或C2-7杂环烷基；Z表示氧或硫；X和Y独立地表示卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；m和n独立地表示1-5的整数；m个X和n个Y可以分别相同或不同；且R、X或Y中氢原子的0个、部分或全部可被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷硫基；
上面给出的化合物(I)的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴或碘；
烷基：指直链或支链烷基；
链烯基：指直链或支链烯基；
链炔基：指直链或支链炔基；
环烷基：指饱和或不饱和环烷基；
杂环烷基：指环中含有至少一个或以上选自O、S或N的相同或不同杂原子的饱和或不饱和杂环烷基。
本发明通式(I)所示化合物，由于碳-碳双键、碳-碳叁键或碳-氮双键连接不同取代基而可以形成几何异构体(分别以Z和E来表示不同的构型)，本发明包括Z型异构体和E型异构体以及它们任何比例的混合物。
本发明的化合物，由于碳或氮原子上连接不同的取代基而可以形成立体异构体(分别以R和S来表示不同的构型)，本发明包括R型异构体和S型异构体以及它们任何比例的混合物。
本发明的化合物，不仅涉及几何异构体(Z/E式)和立体异构体(R/S式)，也涉及几何异构体和立体异构体任何比例的混合物。
本发明优选的化合物为：式(I)中：
R表示C3-6环烷基或C2-5杂环烷基；Z表示氧或硫；X和Y独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；m和n独立地表示1-3的整数；m个X和n个Y可以分别相同或不同；且R、X或Y中氢原子的0个、部分或全部可被选自下列中相同或不同的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
本发明进一步优选的化合物为：式(I)中：
R表示环戊基或四氢呋喃基；Z表示氧；X和Y独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；m和n独立地表示1-3的整数；m个X和n个Y可以分别相同或不同。
本发明更进一步优选的化合物为：式(I)中：
R表示环戊基或四氢呋喃-3-基；Z表示氧；X和Y独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；m和n独立地表示1-3的整数；m个X和n个Y可以分别相同或不同。
本发明特别优选的式(I)化合物是：
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙酸环戊酯(7)；
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙酸3-四氢呋喃酯(15)；
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙酸环已酯(23)。
虽然本发明通式(I)化合物与现有技术中公开的某些化合物都属于酰基乙腈类化合物，但与现有技术相比，它们具有显著不同的结构特征。并且这些结构特征的不同使得本发明的化合物具有优异的生物活性。
通式(I)化合物对农业或其他领域中的多种害螨显示出优异的活性，对害虫也具有一定的活性。因此，本发明的技术方案还包括通式(I)化合物在农业或其他领域中用作制备杀螨剂的用途。
本发明还涉及一种防治害虫/螨的含有生物有效量的式(I)化合物和至少一种另外的选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的组合物。
本发明还涉及一种防治害虫/螨的含有生物有效量的式(I)化合物和有效量的至少一种另外的生物活性化合物或制剂的组合物。
本发明还涉及一种防治害虫/螨的方法，包括将生物有效量的式(I)化合物接触害虫/螨或其环境。同时也涉及这样一种害虫/螨防治方法，害虫/螨或其环境用生物有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物和生物有效量的至少一种另外的化合物或制剂的混合物进行接触来防治害虫/螨。
本发明的式(I)化合物在15～5000克有效成分/公顷用量下具有广谱活性：有的化合物可用于防治害螨；而且有的化合物对某些靶标具有很高的生物活性，使得在很低的剂量下就可以获得很好的效果。
本发明优选的组合物是含有上述优选化合物的组合物。优选的方法是使用上述优选化合物的方法。
本发明提供的式(I)化合物，具有生物活性且有的化合物具有很好的生物活性。特别是在农业、园艺、花卉和卫生害虫/螨的防治方面表现出活性。这里所述的有害生物包括，但不仅限于此，也绝不限定本发明。
通式(I)化合物可用于防治下列害螨：棉叶螨、朱吵叶螨、柑桔全瓜螨、神泽氏叶螨、苹果叶螨、柑桔锈螨、球茎根螨、二点叶螨等。
通式(I)化合物可用于防治下列害虫：蚜虫：豌豆蚜、棉蚜、苹果蚜等。
特别地，通式(I)化合物对害螨如棉红蛛蛛和柑桔红蛛蛛等，在较低剂量下仍具有很好的活性。
由于其积极的特性，上述化合物可有利地用于保护农业和园艺业重要的作物、家畜和种畜，以及人类常去的环境免于害螨的伤害。
为获得理想效果，化合物的用量因各种因素而改变，例如所用化合物、预保护物、有害生物的类型、感染程度、气候条件、施药方法、采用的剂型。
本发明还包括以通式(I)化合物作为活性组分的杀虫/螨组合物。该杀虫/螨组合物中活性组分的重量百分含量在0.5-99％之间。该杀虫/螨组合物中还包括农业、林业、卫生上可接受的载体。
对于某些应用，例如在农业上可在本发明的杀虫/螨组合物中加入一种或多种其它的杀虫剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂或肥料等，由此可产生附加的优点和效果。
本发明的组合物可以制剂的形式施用。通式(I)化合物作为活性组分溶解或分散于载体中或配制成制剂以便作为杀虫/螨使用时更易于分散。例如：这些化学制剂可被制成可湿性粉剂、油悬剂、水悬剂、水乳剂、水剂或乳油等。在这些组合物中，至少加入一种液体或固体载体，并且当需要时可以加入合适的表面活性剂。
以本发明提供的(I)化合物，作为有效成份的农用制剂，可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明的化合物。
本发明的组合物实例也可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明的化合物。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
下面用表1列出的部分式(I)化合物来进一步说明本发明，但并不限定本发明。本发明中所给熔点均未经校正，本发明所合成的式(I)化合物为粘性固体时，有些粘性固体冰箱放置后会固化为非粘性固体，本发明所合成的式(I)化合物为粘性液体时，有些粘性液体冰箱放置后会固化，表1中所有化合物在LC-Mass(Agilent 1260/6120)和/或GC-mass(7890-5975C)中均可观察到其分子离子峰。表1中化合物的1H NMR(Varian INOVA-300spectrometer)以tetramethylsilane(TMS)作内标，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO)作溶剂。
表1
本发明的式(I)所示的化合物可以通过下面所示的反应式1、反应式2和反应式3来制备。其中的取代基除特别指明外均如前所限定。
反应式1：
反应式2-1：
反应式2-2：
反应式3：
式(I)的化合物可以这样来制备(反应式1):在苯、甲苯、四氢呋喃、甲苯与水或苯与水等溶剂中，在氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或甲醇钠等碱存在下，于0～25℃或高至溶剂回流温度下，用式(II)化合物和式(III化合物反应得式(I)化合物。
式(II)的化合物可以这样来制备(反应式2-1):在四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯或甲苯等溶剂中，在氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾等碱存在下，于室温或高至溶剂回流温度下，式(IV)所示的化合物与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反应，得式(V)的化合物，在硫酸或异丙醇铝等催化剂存在下，式(V)的化合物与RZH反应，得式(II)的化合物。
式(II)的化合物也可以这样来制备(反应式2-2):在溶剂四氢呋喃、苯或甲苯中，于0～25℃或高至溶剂回流温度下，用光气与RZH反应，得ClCOZR，然后在苯、甲苯、四氢呋喃、甲苯与水或苯与水等溶剂中，在氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或甲醇钠等碱存在下，于0～25℃或高至溶剂回流温度下，用式(IV)所示的化合物和ClCOZR反应得式(II)的化合物。
式(III)的化合物可以这样来制备(反应式3):在无溶剂或合适的溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，于15℃～体系回流温度，用式(VI)所示的化合物和与氯化亚砜、光气或草酰氯等合适的卤化试剂反应得式(III)所示的化合物。
具体合成方法在下面的实施例中有更详细的阐述。
以下结合实施例对本发明作进一步说明，实施例中的收率均未经优化。
具体实施方式
合成实施例
实施例1本实施例说明表1中化合物07的制备方法
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基乙酸甲酯于室温，向4-叔丁基苯乙腈(0.1mol)、四氢呋喃(150mL)和氢化钠(0.12mol)的混合溶液中，滴加碳酸二甲酯(0.15mol)，滴毕后，加热至回流反应3～6hr。冷却后将反应混合物倒入冰水中，用20％的盐酸溶液调节其pH至6～7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得油状标题物19.2g。
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基乙酸环戊酯(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基乙酸甲酯(0.08mol)、环戊醇(0.4mol)和催化量的浓硫酸于回流条件下反应4～6hr。冷却后将反应混合物倒入冰水中，用碳酸钾的饱和溶液调节其pH至6～7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得油状标题物18.5g。
2-三氟甲基苯甲酰氯于室温，向2-三氟甲基苯甲酸(0.1mol)和1,2-二氯乙烷(150mL)的混合物中，滴加氯化亚砜(0.13mol)，滴毕后，加热至回流反应3～6hr。冷却后减压蒸除溶剂及过量的氯化亚砜得淡黄色液体的标题物18.1g。
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙酸环戊酯(表1中化合物07)冰水浴冷却条件下，向(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基乙酸环戊酯(0.02mol)、四氢呋喃(50mL)和氢化钠(0.03mol)的混合溶液中，滴加2-三氟甲基苯甲酰氯(0.024mol)，滴毕后，自然升温至25℃，保温反应4～6hr。将反应混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压脱除溶剂，乙酸乙酯重结晶得5.1g类白色固体，熔点：122.1～122.7℃。1H NMRδ(CDCl3)(ppm)1.350(s,9H,3CH3),1.743～1.890(m,8H,4CH2),5.373～5.386(m,1H,CH),7.021(d,J＝7.8Hz,1H,Ph H),7.451～7.599(m,6H,Ph H),7.773(d,J＝7.8Hz,1H,Ph H)；LC-MS(APCI,Pos)(m/z):458；GC-MS(EI,70Ev)(m/z)457(M+).
实施例2本实施例说明表1中化合物15的制备方法
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙酸环已酯(表1中化合物15)参照实施例1中的方法，用环已醇代替环戊醇，合成出标题化合物4.6g类白色固体，熔点：105.6～107.1℃。1H NMRδ(CDCl3)(ppm)1.349(s,9H,3CH3),1.256～1.585(m,10H,5CH2),4.943～4.955(m,1H,CH),7.071(d,J＝7.8Hz,1H,Ph H),7.463～7.520(m,3H,Ph H),7.557～7.594(m,3H,Ph H),7.774(d,J＝7.8Hz,1H,Ph H)；LC-MS(APCI,Pos)(m/z):472.
实施例3本实施例说明表1中化合物23的制备方法
(RS)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙酸3-四氢呋喃酯(表1中化合物23)参照实施例1中的方法，用3-羟基四氢呋喃代替环戊醇，合成出类白色固体标题化合物5.6g，熔点：97.8～99.2℃。1H NMRδ(CDCl3)(ppm)1.353(s,9H,3CH3),2.043～2.281(m,2H,CH2),3.855～4.065(m,4H,2CH2),5.424～5.487(m,1H,CH),6.976～7.021(m,1H,Ph H),7.418～7.469(m,1H,Ph H),7.490～7.536(m,2H,Ph H),7.554～7.665(m,3H,Ph H),7.778～7.815(m,1H,Ph H)；LC-MS(APCI,Pos)(m/z):460.
通式(I)的其它化合物，可以参照上述实施例及相应文献方法进行合成。
生物活性测定实施例对本发明化合物进行了杀虫和杀螨活性试验，结果表明本发明的化合物显示出很好的杀螨活性和一定的杀虫活性，部分实验结果如下：
实施例4对蚜虫(Aphis spp.)的杀虫活性评价
浸渍法：称取适量本发明化合物，以合适溶剂如N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入少量吐温80乳化剂，搅拌均匀，加入定量清水，配制成所需浓度，设清水为对照。将蚕豆蚜(Aphis fabae)接于刚出土的豆苗上，每株接20头以上，然后将豆苗连同试虫一起浸于本发明的药液中，5秒钟后取出，吸去多余药液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小时后检查存活和死亡虫数。重复3次，结果取平均值。活性(死亡率)相对空白对照以百分比计。结果表明本发明的化合物对蚜虫具有活性，如化合物07在500mg/L浓度下，对蚜虫具有70％以上的活性。
实施例5对棉红蜘蛛(Tetranychus urticae)的杀螨活性评价
方法：药剂配制同实施例4，选择长势良好的豆苗接种红蜘蛛，待红蜘蛛定殖后，将带螨豆苗剪下于配制好的本发明提供的式(I)化合物的药液中浸渍10秒，取出用滤纸吸去多余的药液，插于盛水烧杯中，于观察室内培养，48小时后检查存活和死亡螨数，每株豆苗上有100-200个螨。实验重复3次。结果取平均值。活性相对于空白对照以百分比计，分为A、B、C、D四级，分级标准同实施例4，同时以CN 01814040.8表3中化合物10，即杀螨剂Cyflumetofen为标准对照，结果表明本发明的化合物对红蛛蛛具有活性，且有的化合物在很低的剂量下仍具有优异活性，下面列出部分结果：
500mg/L剂量下，化合物07、15、23和Cyflumetofen对棉红蜘蛛具有A级活性；
12.5mg/L剂量下，化合物07、15、23和Cyflumetofen对棉红蜘蛛具有A级活性；
进一步的筛选表明化合物07、15、23和Cyflumetofen对棉红蜘蛛的LC50均低于0.35mg/L。
实施例6防治棉红蜘蛛(Tetranychus urticae)的药效评价
方法：移栽大小均匀的蚕豆苗到口径30cm的塑料钵中，待苗长成的时候，把室内饲养的棉红蜘蛛接于蚕豆苗上，让其取食。每1盆苗为一小区，每浓度重复3次，随机排列，设清水为空白对照，共36小区。施药之前在瓷钵内插上标签，调查并记录每株苗上棉红蜘蛛数目。调查完毕即刻用电动喉头喷雾器对3钵苗同时进行喷雾，喷雾器工作压力为0.1Mpa，喷孔直径1mm，每一处理喷雾量4ml。施药后第1、7、14天调查残存螨，根据以下公式计算防治效果，同时即商品化杀螨剂螺螨酯、哒螨灵为对照，部分结果见表2。
表2 部分化合物防治棉红蜘蛛的试验结果(防效％)
鉴于本发明化合物对红蛛蛛的优异防效，又采用上述方法，同时评价了本发明部分化合物与CN 01814040.8表3中化合物10即杀螨剂Cyflumetofen对棉红蛛蛛的防治效果，结果同样表明本发明化合物对棉红蛛蛛具有优异防治效果，下面是部分结果：
4mg/L剂量处理下，施药后2天、5天和8天，化合物23和Cyflumetofen对棉红蜘蛛的防效均大于95％；2mg/L剂量处理下，施药后2天、5天和8天，化合物23和Cyflumetofen对棉红蜘蛛的防效均大于85％；1mg/L剂量处理下，施药后2天、5天和8天，化合物23和Cyflumetofen对棉红蜘蛛的防效均大于75％。
实施例7防治柑桔红蜘蛛(Panonychuscitri(McGregor))的药效评价
方法：药剂配制同实施例4；选择长势良好，树体较均匀，施药时柑橘红蜘蛛数量较大的4年龄柑桔树，采用利农HD400型背负式手动喷雾器常规喷雾法，将药液均匀喷雾于柑橘叶片正反面，每棵树喷药液1L，逐个小区喷雾；每小区1棵柑橘树，实验重复3次。药前调查虫口基数，药后1、4、10、14天各调查一次，结果取平均值，活性相对于空白对照以百分比计。同时以CN 01814040.8表3中化合物10，即杀螨剂Cyflumetofen和螺螨酯为标准对照，结果表明本发明的化合物对柑桔红蛛蛛具有防效，且有的化合物在很低的剂量下仍具有优异的防效，部分结果见表3。
表3 部分化合物防治柑桔红蜘蛛的试验结果(防效％)