3‑(4‑(苄氧基)苯基)己‑4‑炔酸衍生物、其制备方法、和包括其作为有效成分的用于预防和治疗代谢性疾病的药物组合物与流程

3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其制备方法、和包括其作为有效成分的用于预防和治疗代谢性疾病的药物组合物技术领域本发明涉及一种3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物，其制备方法，和包括其作为活性成分的用于预防和治疗代谢性疾病的药物组合物。

背景技术：
糖尿病是不断威胁我们健康的严重疾病，并且全世界至少1亿人已经患了糖尿病。糖尿病可以分类为两种临床症状类别，其为I型糖尿病和II型糖尿病。了解为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的I型糖尿病由产生胰岛素的胰腺β细胞的自身免疫破坏导致，以致其需要外源性胰岛素的定期给药。了解为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的II型糖尿病由血糖的控制缺陷导致。因此，具有II型糖尿病的那些人特征地示出胰岛素分泌的缺陷或胰岛素抵抗，其说明其难以具有体内分泌的胰岛素或不可以有效利用胰岛素。糖尿病的特征在于，血液和尿液中葡萄糖的高浓度，由此该疾病导致多尿、口渴、饥饿、和其它脂肪和蛋白质代谢的相关问题。糖尿病可以导致威胁生命的并发症，例如视力丧失、肾衰竭和心脏病。糖尿病也是视网膜损伤的原因，并且增加白内障和青光眼的风险。糖尿病也降低对与腿和脚的神经损伤有关的疼痛的反应，并且可以是严重感染的原因。治疗糖尿病的近期药物是胰岛素、胰岛素促分泌素、葡萄糖降低效应物、过氧化物酶体增殖物激活受体活化剂等。然而，近期的治疗方法具有问题：引发低血糖，增加体重，长期后失去对治疗药物的反应性，导致胃肠道问题和浮肿等。因此，已经进行研究从而引入更有效和高效的治疗方法。那些尝试之一是使用G蛋白偶联受体(GPCR)。GPR40最近已经确定为G-蛋白偶联受体(GPCR)之一。其已知为游离脂肪酸受体I，其在胰腺中的β-细胞过表达。细胞内钙浓度通过活化GPR40(FFAR1)的这样的化合物增加，因此促进了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)(CurrentDrugTargets，2008，第9卷，第899-910页)。当GPR40活化剂导入通常的小鼠或已经倾向于具有糖尿病的转基因小鼠并且接着葡萄糖耐量测试时，其示出增加的葡萄糖耐量。经治疗的小鼠显示在血浆中的胰岛素的短期增加。从对GPR40的功能的研究确认的是，作为GPR40的配体的游离脂肪酸在胰腺β细胞中起作用，并且结果β细胞依赖于葡萄糖浓度分泌胰岛素。从使用GPR敲除(knockout)小鼠的分析，确认的是，GPR40涉及肥胖症和糖尿病(CanJDiabetes，2012，第36卷，第275-280页)。因此，GPR40被认为是糖尿病研究的新型的目标。在对GPR40活化剂的研究过程中，本发明人确认：3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其药物学可接受的盐、或其光学异构体具有GPR40相关的活性，导致优异的体内效果的确认，例如细胞内钙浓度的增加和血糖的降低效果，导致本发明的完成。

技术实现要素：
本发明的目的是提供一种3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐。本发明的另一个目的是提供一种所述3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的制备方法。本发明的目的也是提供一种药物组合物，其包括所述3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物作为活性成分，从而用于预防或治疗代谢性疾病。为了实现以上目的，本发明提供了一种由以下式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐。[式1](在式1中，是单键或双键；A和E独立地是C、N或O；n是0-5的整数；X是单键或C1-10直链或支化亚烷基；R1是-H、-OH、卤素、C1-10直链或支化烷基、C1-10直链或支化烷氧基、C5-10环烷基、或C5-10环烯基；R2、R3和R5独立地是-H、-OH、卤素、C1-10直链或支化烷基、或C1-10直链或支化烷氧基；其中，R2和R3可以连同与其结合的原子一起形成C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述5-10元杂环烷基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子，并且所述5-10元杂芳基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子；R4A是-H、-OH、＝O、未取代或取代的C6-10芳基、或未取代或取代的含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子的5-10元杂芳基，在所述取代的C6-10芳基和所述取代的5-10元杂芳基中，取代有选自由以下组成的组的一种以上的取代基：-OH、卤素、腈、未取代的C1-5直链或支化烷基或其中取代了一个以上的卤素的取代的C1-5直链或支化烷基、未取代的C1-5直链或支化烷氧基或其中取代了一个以上的卤素的取代的C1-5直链或支化烷氧基、C1-10直链或支化烷基磺酰基、和其中m和q独立地是1-10的整数，在所述未取代或取代的5-10元杂芳基中，可以稠合苯基；其中，R3和R4A可以连同与其结合的原子一起形成C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述5-10元杂环烷基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子，并且所述5-10元杂芳基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子；在所述C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂环烷基、和5-10元杂芳基中，可以取代有C1-5直链或支化烷氧基；R4B是不存在的或可以连同与其结合的原子和R4A一起形成含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子的5-10元杂环)。本发明也提供了一种由式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1示出的以下步骤：通过由式2表示的化合物和由式3表示的化合物的缩合反应来制备由式4表示的化合物(步骤1)；和通过在步骤1中制备的所述由式4表示的化合物的还原反应来制备所述由式1表示的化合物(步骤2)。[反应式1](在反应式1中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定义；并且Y是C1-10直链或支化烷基)。进一步，本发明提供了一种由式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式3中示出的以下步骤：通过由式5表示的化合物和由式3表示的化合物的偶合反应来制备由式6表示的化合物(步骤1)；通过在步骤1中制备的由式6表示的化合物的甲磺酸化反应来制备由式7表示的化合物(步骤2)；通过将在步骤2中制备的所述由式7表示的化合物的甲磺酸基团部位使用由式13表示的化合物代替来制备由式4表示的化合物(步骤3)；和通过在步骤3中制备的所述由式4表示的化合物的还原反应来制备所述由式1表示的化合物(步骤4)。[反应式3](在反应式3中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定义；并且Y是C1-10直链或支化烷基)。本发明也提供一种由式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式4中示出的通过由式1a表示的化合物的开环反应来制备由式1b表示的化合物的步骤(步骤1)：[反应式4](在反应式4中，R1如式1中定义；并且由式1a和式1b表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。本发明也提供一种由式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式5中示出的通过由式1b表示的化合物的还原反应来制备由式1c表示的化合物的步骤(步骤1)：[反应式5](在反应式5中，R1如式1中定义；并且由式1b和式1c表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。另外，本发明提供一种药物组合物，其包括由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐作为活性成分。发明的效果本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐具有活化GPR40蛋白质和因此促进胰岛素分泌的优异的活性，但当与其它药物共同给药时不具有毒性。即，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐可以与其它药物共同给药并且可以显著促进GPR40蛋白质的活化，以致包括其作为活性成分的组合物可以高效用作药物组合物，从而用于预防和治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。附图说明将本发明的优选实施方案的实施最好参考附图来理解，其中：图1是表明根据实施例9、比较例1和比较例3的化合物的浓度的GPR40的活化模式的图。图2是表明根据实施例9和比较例1的化合物的口服给药的在SD大鼠(SpragueDawley大鼠)中的血液GLP-1含量的图。具体实施方式下文中，详细地描述本发明。本发明提供了一种由以下式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐。[式1](在式1中，是单键或双键；A和E独立地是C、N或O；n是0-5的整数；X是单键或C1-10直链或支化亚烷基；R1是-H、-OH、卤素、C1-10直链或支化烷基、C1-10直链或支化烷氧基、C5-10环烷基、或C5-10环烯基；R2、R3和R5独立地是-H、-OH、卤素、C1-10直链或支化烷基、或C1-10直链或支化烷氧基；其中，R2和R3可以连同与其结合的原子一起形成C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述5-10元杂环烷基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子，并且所述5-10元杂芳基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子；R4A是-H、-OH、＝O、未取代或取代的C6-10芳基、或未取代或取代的含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子的5-10元杂芳基，在所述取代的C6-10芳基和所述取代的5-10元杂芳基中，取代有选自由以下组成的组的一种以上的取代基：-OH、卤素、腈、未取代的C1-5直链或支化烷基或其中取代了一个以上的卤素的取代的C1-5直链或支化烷基、未取代的C1-5直链或支化烷氧基或其中取代了一个以上的卤素的取代的C1-5直链或支化烷氧基、C1-10直链或支化烷基磺酰基、和其中m和q独立地是1-10的整数，在所述未取代或取代的5-10元杂芳基中，可以稠合苯基；其中，R3和R4A可以连同与其结合的原子一起形成C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂环烷基、或5-10元杂芳基；所述5-10元杂环烷基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子，并且所述5-10元杂芳基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子；在所述C5-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂环烷基、和5-10元杂芳基中，可以取代有C1-5直链或支化烷氧基；R4B是不存在的或可以连同与其结合的原子和R4A一起形成含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子的5-10元杂环)。优选地，是单键或双键；A和E独立地是C、N或O；n是0-3的整数；X是单键或C1-5直链或支化亚烷基；R1是-H、-OH、卤素、C1-5直链或支化烷基、C1-5直链或支化烷氧基、C5-8环烷基、或C5-8环烯基；R2、R3和R5独立地是-H、-OH、卤素、C1-5直链或支化烷基、或C1-5直链或支化烷氧基；其中，R2和R3可以连同与其结合的原子一起形成C5-8环烷基、C6-8芳基、5-8元杂环烷基、或5-8元杂芳基；所述5-8元杂环烷基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子，并且所述5-8元杂芳基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子；R4A是-H、-OH、＝O、未取代或取代的C6-8芳基、或未取代或取代的含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子的5-8元杂芳基，在所述取代的C6-8芳基和所述取代的5-8元杂芳基中，取代有选自由以下组成的组的一种以上的取代基：-OH、卤素、腈、未取代的C1-5直链或支化烷基或其中取代了一个以上的卤素的取代的C1-5直链或支化烷基、未取代的C1-5直链或支化烷氧基或其中取代了一个以上的卤素的取代的C1-5直链或支化烷氧基、C1-8直链或支化烷基磺酰基、和其中m和q独立地是1-5的整数，在所述未取代或取代的5-8元杂芳基中，可以稠合苯基；其中，R3和R4A可以连同与其结合的原子一起形成C5-8环烷基、C6-8芳基、5-8元杂环烷基、或5-8元杂芳基；所述5-8元杂环烷基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子，并且所述5-8元杂芳基可以含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子；在所述C5-8环烷基、C6-8芳基、5-8元杂环烷基、和5-8元杂芳基中，可以取代有C1-5直链或支化烷氧基；R4B是不存在的或可以连同与其结合的原子和R4A一起形成含有选自由N、O和S组成的组的一种以上的杂原子的5-8元杂环)。更优选地，是单键或双键；A和E独立地是C或N；n是0-1的整数；X是单键或C1-3直链或支化亚烷基；R1是-H或R2、R3和R5独立地是-H，其中，R2和R3可以形成苯基；R4A是-H、-OH、＝O、或其中，R3和R4A可以连同与其结合的原子一起形成苯基。在所述苯基中，可以取代有甲氧基；R4B是不存在的或可以连同与其结合的原子和R4A一起形成由式1表示的化合物可以列举以下化合物。(1)3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(2)L-赖氨酸3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(3)4-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(4)3-(4-(3-(4-氧代环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(5)3-(4-(3-(4-羟基环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(6)L-赖氨酸3-(4-(3-(4-羟基环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(7)(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(8)(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(9)L-赖氨酸(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(10)L-赖氨酸(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯；(11)(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠；(12)3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(13)3-(4-(3-环己烯基-4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(14)3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(15)3-(4-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(16)3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(17)3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(18)3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(19)3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(20)3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(21)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(22)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(23)(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(24)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钾；(25)(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(26)(S)-3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(27)(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(28)(S)-3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(29)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(30)(S)-3-(4-(4-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(31)(S)-3-(4-(4-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(32)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(33)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(34)(3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(35)(S)-3-(4-(4-((4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(36)(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(37)(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠；(38)L-赖氨酸(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯盐；(39)(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(40)(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(41)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠；(42)(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钾；(43)(S)-3-(4-(4-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(44)(S)-3-(4-(4-((4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(45)(S)-3-(4-(4-((4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(46)(3S)-3-(4-(4-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(47)(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠；(48)(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(49)(S)-3-(4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；(50)(S)-3-(4-(4-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸；和(51)(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠。本发明的由式1表示的化合物可以作为药物学可接受的盐的形式来使用，其中盐优选通过药物学可接受的游离酸来形成的酸加成盐。此处的酸加成盐可以获得自：无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、和亚磷酸；无毒性的有机酸，例如脂族单/二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸(alkandioate)、芳香族酸、和脂族/芳香族磺酸；或有机酸，例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、和富马酸。药物学无毒性的盐列举为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐(mandelate)。本发明的酸加成盐可以通过本领域技术人员公知的传统方法来制备。例如，将由式1表示的化合物溶解在有机溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、或乙腈，将有机酸或无机酸添加至此从而引起沉淀。然后，将沉淀物过滤和干燥从而获得盐。或将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏，并且干燥从而获得盐。或将沉淀物在有机溶剂中结晶从而获得盐。药物学可接受的金属盐可以通过使用碱来制备。碱金属盐或碱土金属盐通过以下过程来获得：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；将不溶的化合物盐过滤；将残留溶液蒸发并且将其干燥。此时，金属盐优选以钠盐、钾盐或钙盐的药物学适当的形式来制备。并且相应的银盐通过碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐(例如；硝酸银)的反应来制备。药物学可接受的盐也可以通过使用其中氨基连接至有机酸上的氨基酸来制备，并且此时，氨基酸盐优选使用以下来制备：天然氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸和谷氨酸，并且更优选L-赖氨酸。本发明不仅包括由式1表示的化合物，也包括其药物学可接受的盐、和可以由其生产的溶剂化物、光学异构体、或水合物。另外，本发明提供了一种由式1表示的化合物的制备方法。制备方法1本发明的由式1表示的化合物可以通过如以下反应式1中示出的包括以下步骤的方法来制备：通过由式2表示的化合物和由式3表示的化合物的缩合反应来制备由式4表示的化合物(步骤1)；和通过在步骤1中制备的所述由式4表示的化合物的还原反应来制备所述由式1表示的化合物(步骤2)。[反应式1](在反应式1中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定义；并且Y是C1-10直链或支化烷基)。下文中，逐步地更详细地表明本发明的由式1表示的化合物的制备方法。在本发明的由式1表示的化合物的制备方法中，步骤1)是通过引起由式2表示的化合物和由式3表示的化合物之间的偶合反应来制备由式4表示的化合物。更具体地，将由式2表示的化合物、由式3表示的化合物和三苯基膦全部混合，得到混合溶液。将偶氮羧酸酯试剂(Azocarboxylatereagent)在-5℃～10℃的温度下缓慢地添加至混合溶液，接着引起光延反应(Mitsunobureaction)从而获得由式4表示的化合物。此时，偶氮二羧酸酯试剂可以选自由偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)组成的组，并且优选选择偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。此处的反应溶剂可以选自由四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯和乙腈组成的组，并且优选选择四氢呋喃。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。在本发明的由式1表示的化合物的制备方法中，步骤2)是通过在碱的存在下，引起在步骤1)中制备的由式4表示的化合物的还原反应来制备由式1表示的化合物。更具体地，在步骤1)中制备的由式4表示的化合物在室温下与碱反应，通过其，包括于由式4表示的化合物中的酯基还原为羧基，导致制备了由式1表示的化合物。此时，碱可以选自由氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、和氢氧化锂(LiOH)组成的组，并且优选选择氢氧化钾(KOH)。此处的反应溶剂可以选自由四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯和乙腈组成的组，并且优选选择四氢呋喃。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。起始材料(由式2表示的化合物)的制备在本发明的反应式1中，由式2表示的化合物可以通过如以下反应式2中示出的包括以下步骤的方法来制备：通过使由式8表示的化合物和由式9表示的化合物反应来制备由式10表示的化合物(步骤1)；通过使在步骤1)中制备的所述由式10表示的化合物和由式11表示的化合物反应来制备由式12表示的化合物(步骤2)；和通过在步骤2)中制备的由式12表示的化合物的还原反应来制备所述由式2表示的化合物(步骤3)。[反应式2](在反应式2中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定义；并且-OTf是三氟甲磺酸基团)。下文中，逐步地更详细地表明本发明的由式2表示的化合物的制备方法。在本发明的由式2表示的化合物的制备方法中，步骤1)是通过使由式8表示的化合物和由式9表示的化合物反应来制备由式10表示的化合物。更具体地，将由式8表示的化合物和由式9表示的化合物在-80℃～-70℃下溶解在有机溶剂中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺金属络合物缓慢地添加至此，接着在升高温度的同时搅拌从而获得由式10表示的化合物。此时，双(三甲基甲硅烷基)酰胺金属络合物可以选自由双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠组成的组，并且优选选自双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。此处的有机溶剂可以选自由四氢呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯组成的组。反应温度优选-80℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。在本发明的由式2表示的化合物的制备方法中，步骤2)是通过使在步骤1)中制备的所述由式10表示的化合物和由式11表示的化合物反应来制备由式12表示的化合物(步骤2)。更具体地，由式12表示的化合物通过引起在步骤1)中制备的由式10表示的化合物和由式11表示的硼酸盐化合物之间的Suzuki偶合反应来制备。此时，钯催化剂可以是四(三苯基膦)(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(PdCl2(PPh3)2)、二氯化钯(PdCl2)、或乙酸钯(Pd(OCOCH3)2)，并且更优选四(三苯基膦)(Pd(PPh3)4)。此处的有机溶剂可以选自由四氢呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯组成的组，并且优选选择甲苯。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。在本发明的由式2表示的化合物的制备方法中，步骤3)是通过在碱的存在下引起在步骤2)中制备的由式12表示的化合物的还原反应来制备由式2表示的化合物。更具体地，将在步骤2)中制备的由式12表示的化合物溶解在有机溶剂中，将碱添加至此。然后，将包括于由式12表示的化合物中的醛基还原为羟基，导致由式2表示的化合物。此时，有机溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二乙醚、或包括那些溶剂的两种以上的混合溶液，但优选此处使用四氢呋喃:甲醇(4:1)的混合溶剂。此处的碱可以是硼氢化钠(NaBH3)或氢化锂铝(LiAlH4)，并且更优选硼氢化钠(NaBH3)。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。制备方法2本发明的由式1表示的化合物可以通过如以下反应式3中示出的包括以下步骤的方法来制备：通过引起由式5表示的化合物和由式3表示的化合物之间的偶合反应来制备由式6表示的化合物(步骤1)；通过引起在步骤1)中制备的由式6表示的化合物的甲磺酸化反应来制备由式7表示的化合物(步骤2)；通过将所述由式7表示的化合物的甲磺酸基团部位使用由式13表示的化合物代替来制备由式4表示的化合物(步骤3)；和通过引起在步骤3)中制备的所述由式4表示的化合物的还原反应来制备所述由式1表示的化合物(步骤4)。[反应式3](在反应式3中，R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n和X如式1中定义；并且Y是C1-10直链或支化烷基)。下文中，逐步地更详细地表明本发明的由式1表示的化合物的制备方法。在本发明的由式1表示的化合物的制备方法中，步骤1)是通过引起由式5表示的化合物和由式3表示的化合物之间的偶合反应来制备由式6表示的化合物。此处的有机溶剂可以选自由四氢呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯组成的组；并且优选选择二甲基甲酰胺(DMF)。此处的碱可以是碳酸铯(Cs2CO3)、硼氢化钠(NaBH3)或氢化锂铝(LiAlH4)，并且更优选碳酸铯(Cs2CO3)。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。在本发明的由式1表示的化合物的制备方法中，步骤2)是通过在溶剂中引起在步骤1)中制备的由式6表示的化合物的甲磺酸化反应来制备由式7表示的化合物。此时，用于甲磺酸化反应的样品可以是甲烷磺酰氯(MsCl)。此处的有机溶剂选自由三乙胺(TEA)、四氢呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯组成的组，并且优选选择三乙胺(TEA)。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。在本发明的由式1表示的化合物的制备方法中，步骤3)是通过将在步骤2)中制备的所述由式7表示的化合物的甲磺酸基团部位使用由式13表示的化合物代替来制备由式4表示的化合物。此时，此处的有机溶剂选自由四氢呋喃(THF)、二乙醚、二苯醚、二异丙醚(DIPE)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、氯苯、甲苯、和苯组成的组，并且优选选择二氯甲烷(DCM)。此处的碱可以是碳酸铯(Cs2CO3)、硼氢化钠(NaBH3)或氢化锂铝(LiAlH4)，并且更优选碳酸铯(Cs2CO3)。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。在本发明的由式1表示的化合物的制备方法中，步骤4)是通过在碱的存在下，引起在步骤3)中制备的所述由式4表示的化合物的还原反应来制备所述由式1表示的化合物。更具体地，在步骤3)中制备的由式4表示的化合物在室温下与碱反应从而将包括于由式4表示的化合物中的酯基还原为羧基，完成了制备由式1表示的化合物。此时，此处的碱可以是氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)或氢氧化锂(LiOH)，并且更优选氢氧化钾(KOH)。此处的反应溶剂可以是四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯或乙腈，并且更优选四氢呋喃(THF)。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。制备方法3本发明的由式1表示的化合物可以通过如以下反应式4中示出的包括通过由式1a表示的化合物的开环反应来制备由式1b表示的化合物的步骤(步骤1)的方法来制备。[反应式4](在反应式4中，R1如式1中定义；并且由式1a和式1b表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。下文中，逐步地更详细地表明本发明的制备方法。在制备方法中，步骤1)是在酸的存在下，通过引起由式1a表示的化合物的开环反应来制备由式1b表示的化合物。更具体地，包括于由式1表示的化合物中的由式1a表示的化合物在酸的存在下进行开环反应。结果，由式1a表示的化合物的杂环打开从而获得含有羰基的由1b表示的化合物。此时，此处的酸可以是盐酸、硫酸或磷酸，并且更优选盐酸。此处的反应溶剂可以是四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯或乙腈，并且更优选四氢呋喃(THF)。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。制备方法4本发明的由式1表示的化合物可以通过如以下反应式5中示出的包括通过由式1b表示的化合物的还原反应来制备由式1c表示的化合物的步骤(步骤1)的方法来制备。[反应式5](在反应式5中，R1如式1中定义；并且由式1b和式1c表示的化合物包括于所述由式1表示的化合物中)。下文中，逐步地更详细地表明本发明的化合物的制备方法。在制备方法中，步骤1)是在碱的存在下，通过引起由式1b表示的化合物的还原反应来制备由式1c表示的化合物。更具体地，由式1b表示的化合物，由式1表示的化合物之一在碱的存在下还原。即，由式1b表示的化合物的羰基还原为羟基，得到由式1c表示的化合物。此时，此处的碱可以是硼氢化钠(NaBH3)或氢化锂铝(LiAlH4)，并且更优选硼氢化钠(NaBH3)。此处的反应溶剂可以是四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯或乙腈，并且更优选四氢呋喃(THF)。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，并且对反应时间没有限制，但优选0.5～10小时的反应。本发明也提供一种药物组合物，其包括由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐作为活性成分，从而用于预防或治疗代谢性疾病。此时，药物组合物特征地起到活化GPR40酶的作用。GPR40是主要在胰腺中的胰岛素分泌细胞中表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)。GPR40表达形式具有用于治疗包括肥胖症和糖尿病的各种代谢性疾病的潜在实用性。因此，根据本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐，本发明人研究了GPR40受体的活化模式。结果，本发明的全部实验化合物可以在低浓度下活化GPR40受体50％(EC50)，其说明本发明的化合物的活化效果是优异的(见实验例1和2，和图1)。关于本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐的药物代谢，本发明人评价了抑制其速率的CYP酶。结果，认为全部实验化合物在不管浓度与其它药物共同给药时不导致毒性，其说明当必须治疗并发症时其可以与其它药物共同给药(见实验例3)。本发明人也使用本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐来进行口服葡萄糖耐量试验。结果，本发明的全部实验化合物表明了与传统GPR40活化剂相比，相似或更优异的血糖降低效果，说明它们在体内活化GPR40方面均优异(见实验例4、5和6)。根据本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐，本发明人也研究了血液GLP-1增加速率。结果，与葡萄糖治疗组(Veh.)相比，比较例1的化合物在给药之后不显示血液GLP-1增加效果，同时，本发明的实施例9的化合物在给药至SD大鼠之后增加了血液GLP-1(见实验例7和图2)。因此，本发明的由式1表示的化合物不仅在活化GPR40蛋白质和促进胰岛素分泌方面优异，因此也可与其它药物共同使用，以致包括在体内活化GPR40蛋白质方面优异的由式1表示的化合物作为活性组分的组合物可以有效地用作药物组合物，从而预防或治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。本发明的由式1表示的化合物可以口服或肠胃外给药，并且以药物制剂的通常形式使用。即，通过与例如填料、填充剂、粘结剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂等的通常使用的稀释剂或赋形剂混合，可以制备本发明的化合物从而用于口服或肠胃外给药。用于口服给药的固体制剂是片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊、和锭剂等。这些固体制剂通过将本发明的化合物与例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、和明胶等的一种以上的适当的赋形剂混合来制备。除了简单的赋形剂以外，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。用于口服给药的液体制剂是悬浮液、溶液、乳液和糖浆剂，并且除了例如水和液体石蜡等的通常使用的简单的稀释剂以外，上述制剂可以含有各种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、香料和保护剂。用于肠胃外给药的制剂是无菌的水溶液、非水溶性赋形剂、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。除了活性化合物和配混物以外，非水溶性赋形剂和悬浮液可以含有丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油的植物油、如油酸乙酯等的可注射酯等。除了活性化合物和配混物以外，栓剂可以含有脂肪性基质(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂、月桂精油(laurinbutter)、甘油、明胶等。本发明的化合物的有效用量可以根据病人的年龄、体重和性别，给药途径，健康条件、疾病的严重度等来调节。通常，用量是0.001～100mg/kg/天，并且优选0.01～35mg/kg/天。本发明的化合物可以对体重70kg的成年病人以0.07～7000mg/天来给药，并且更优选0.7～2500mg/天，其可以根据医生或药剂师的判断以规律的间隔每天1～几次来给药。本发明的实际和现在优选的实施方案如以下实施例中示出来表明。然而，考虑本公开，本领域技术人员将领会的是，可以在本发明的主旨和范围内做出修改和改善。制造例1：3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸(20.0g)和乙醇(200mL)装入在氮气气氛下的250mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。将硫酸(9.6mL)在室温下缓慢地添加至此。将混合物回流搅拌至少6小时。在完成反应时，将蒸馏水(150mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(200mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(19.5g，85.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。制造例2：(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将(S)-3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸(20.0g)和乙醇(200mL)装入在氮气气氛下的250mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。将硫酸(9.6mL)在室温下缓慢地添加至此。将混合物回流搅拌至少6小时。在完成反应时，将蒸馏水(150mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(200mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(21.2g，93.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。制造例3：(R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将(R)-3-(4-羟基苯基)-己-4-炔酸(20.0g)和乙醇(200mL)装入在氮气气氛下的250mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。将硫酸(9.6mL)在室温下缓慢地添加至此。将混合物回流搅拌至少6小时。在完成反应时，将蒸馏水(150mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(200mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(20.6g，90.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。制造例4：(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制备步骤1：1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯的制备将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(30.0g)和甲苯(300mL)装入在氮气气氛下的1000mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(64.3g)添加至此。将0.7M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液(257mL)在-78℃下通过使用滴液漏斗缓慢地添加至此，接着在温度升高至室温的同时，搅拌至少4小时。在完成反应时，将蒸馏水(200mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(54.7g，98.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.68(1H,t)，4.01(4H,s)，2.55(2H,t)，2.42(2H,d)，1.92(2H,t)。步骤2：3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛的制备将1.4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸盐(54.70g)和甲苯(300mL)装入在氮气气氛下的1000mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。将3-甲酰基苯基硼酸(28.7g)和碳酸铯(156g)添加至此。混合物冷却至0℃，将四(三苯基膦)钯(11.09g)缓慢地添加至此。在温度升高至室温的同时，将混合物搅拌至少3小时。在完成反应时，将蒸馏水(200mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(45.9g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.03(1H,s)，7.92(1H,s)，7.76(1H,d)，7.67(1H,d)，7.47(1H,t)，6.11(1H,s)，4.05(4H,s)，2.71(2H,t)，2.51(2H,s)，1.97(2H,t)。步骤3：(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制备将3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛(46.9g)、四氢呋喃(160mL)和甲醇(40mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。混合物冷却至0℃。然后，将硼氢化钠(10.9g)缓慢地添加至此，接着在温度升高至室温的同时，搅拌至少3小时。在完成反应时，将蒸馏水(150mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(150mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(37.8g，81.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(1H,s)，7.25(3H,m)，6.01(1H,m)，4.69(2H,d)，4.04(4H,s)，2.68(2H,m)，2.48(2H,s)，1.94(2H,t)，1.80(1H,t)。制造例5：(4-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制备步骤1：4-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛的制备将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸盐(3.0g)和甲苯(50mL)装入在氮气气氛下的250mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。将3-甲酰基苯基硼酸(1.8g)和碳酸铯(8.47g)添加至此。混合物冷却至0℃，将四(三苯基膦)钯(601mg)缓慢地添加至此。在温度升高至室温的同时，将混合物搅拌至少3小时。在完成反应时，将蒸馏水(500mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(100mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(2.0g，78.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.00(1H,s)，7.84(2H,d)，7.57(2H,d)，6.19(1H,s)，4.06(4H,s)，2.71(2H,t)，2.53(2H,s)，1.97(2H,t)。步骤2：(4-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇的制备将4-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯甲醛(2.0g)、四氢呋喃(40mL)和甲醇(10mL)装入在氮气气氛下的250mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。混合物冷却至0℃。然后，将硼氢化钠(619mg)缓慢地添加至此，接着在温度升高至室温的同时，搅拌至少3小时。在完成反应时，将蒸馏水(50mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(100mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(1.6g，52.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(2H,d)，7.32(2H,d)，6.01(1H,m)，4.70(2H,d)，4.13(4H,s)，2.68(2H,t)，2.49(2H,s)，1.93(2H,t)，1.60(1H,t)。制造例6：3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备步骤1：(4-(溴甲基)苯基)甲醇的制备将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.0g)和MC(20ml)装入在氮气气氛下的1L烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将70ml的DIBAL-H在-78℃下缓慢地添加至此，接着搅拌5小时。在完成反应时，混合物冷却至0℃并且将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用MC来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.38(2H,d)，4.73(2H,s)，4.52(2H,m)。步骤2：3-(4-(4-(羟基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在制造例1中制备的4.0g的3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯和在步骤1)中制备的5.0g的(4-(溴甲基)苯基)甲醇装入在氮气气氛下的含有50ml的DMF的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将9.0g的Cs2CO3装入此，接着在室温下搅拌12小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩。然后，进行硅胶柱层析法从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.38(2H,d)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.06(2H,s)，4.73(2H,d)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。步骤3：3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在步骤2)中获得的3.0g的3-(4-(4-(羟基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯装入在氮气气氛下的含有30ml的MC的500mL烧瓶，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将4.0mL的TEA在0℃下装入此。30分钟之后，将2.1ml的MsCl缓慢地添加至此。在完成反应时1小时之后，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用MC来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(4H,m)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.27(2H,s)，5.08(2H,s)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.95(3H,s)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。制造例7：(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备步骤1：(S)-3-(4-(4-(羟基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备除了使用(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯来代替3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以与制造例6的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.38(2H,d)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.06(2H,s)，4.73(2H,d)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。步骤2：(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备除了使用在步骤1)中获得的(S)-3-(4-(4-(羟基甲基)苄基)苯基)己-4-炔酸乙酯来代替3-(4-(4-(羟基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以与制造例6的步骤3)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(4H,m)，7.29(2H,d)，6.93(2H,d)，5.27(2H,s)，5.08(2H,s)，4.15(2H,m)，4.06(1H,m)，2.95(3H,s)，2.68(2H,m)，1.84(3H,s)，1.69(1H,m)，1.24(3H,m)。制造例8：6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备步骤1：3-甲氧基乙氧苯基氨基甲酸乙酯的制备25gof2-(3-甲氧基苯基)乙胺装入在氮气气氛下的含有300ml的MC的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将24.2ml的TEA在0℃下装入此。30分钟之后，将16.6ml的氯甲酸乙酯缓慢地添加至此。在完成反应时1小时之后，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用MC来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(1H,m)，6.79(3H,m)，4.70(1H,s)，4.13(2H,m)，3.81(3H,s)，3.46(2H,m)，2.80(2H,m)，1.25(3H,m)。步骤2：6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备将在步骤1)中获得的36g的3-甲氧基乙氧苯基氨基甲酸乙酯和120g的多磷酸装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将混合物加热回流至少3小时。混合物冷却至室温。将乙酸乙酯和蒸馏水缓慢地添加至此，接着萃取至少三次。将萃取的有机层使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩。然后，进行硅胶柱层析法从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(1H,d)，6.87(1H,d)，6.72(1H,s)，6.44(1H,s)，3.86(3H,s)，3.57(2H,m)，2.98(2H,m)。步骤3：6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备将10g的6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮装入在氮气气氛下的含有150ml的THF的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将4.3g的LAH在0℃下缓慢地添加至此。在引起加热-回流至少5小时之后，当反应完成时，缓慢地添加蒸馏水，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩。然后，进行固体化从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.94(1H,d)，6.73(1H,d)，6.65(1H,s)，4.14(2H,s)，3.80(3H,s)，3.13(2H,m)，2.79(2H,m)。制造例9：4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的制备步骤1：4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备将3.31g的4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和50ml的甲苯装入在氮气气氛下的1000mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将2.0g的4-(甲磺酰基)苯基硼酸和6.6g的碳酸铯添加至此。混合物冷却至0℃，将1.16g的四(三苯基膦)钯(11.09g)缓慢地添加至此。在温度升高至室温的同时，将混合物搅拌至少3小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥。然后，进行硅胶柱层析法从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(2H.d),7.56(2H,d)，6.21(1H,s)，4.14(2H,d)，3.68(2H,m)，3.07(3H,s)，2.56(2H,s)，1.49(9H,s)。步骤2：4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的制备将在步骤1)中获得的1.4g的4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯溶解在20ml的MC中，将10.4ml的4N的HCl添加至此。5小时之后，当反应完成时，将二乙醚添加至此。然后，进行固体化从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.92(2H.d),7.56(2H,d)，6.21(1H,s)，4.14(2H,d)，3.68(2H,m)，3.07(3H,s)，2.56(2H,s)。制造例10：4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚盐酸盐的制备步骤1：4-(4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备除了使用4-羟基苯基硼酸来代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸以外，以与制造例9的步骤1)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26(2H,d)，6.83(2H,d)，5.93(1H,s)，5.47(1H,s)，4.07(2H,s)，3.66(2H,m)，2.50(2H,s)，1.52(9H,s)。步骤2：4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚盐酸盐的制备除了使用在步骤1)中获得的4-(4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯来代替4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以与制造例9的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.26(2H,d)，6.83(2H,d)，5.93(1H,s)，5.47(1H,s)，4.07(2H,s)，3.66(2H,m)，2.50(2H,s)。制造例11：4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的制备步骤1：3-(甲硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯的制备将25.4g的3-(甲硫基)丙-1-醇装入在氮气气氛下的含有500ml的MC的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将44ml的TEA在0℃下添加至此。30分钟之后，将46g的TsCl缓慢地添加至此。1小时之后，当反应完成时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用MC来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(2H,d)，7.38(2H,d)，4.16(2H,m)，2.53(2H,m)，2.47(3H,s)，2.05(3H,s)，1.94(2H,m)。步骤2：3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯的制备将在步骤1)中获得的62g的3-(甲硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯装入在氮气气氛下的烧瓶中的THF/蒸馏水(150/100ml)中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将310g的过硫酸氢钾制剂(oxone)添加至此。将混合物在室温下搅拌12小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(2H,d)，7.38(2H,d)，4.20(2H,m)，3.13(2H,m)，2.93(3H,s)，2.48(3H,s)，2.23(2H,m)。步骤3：4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备除了使用在制造例10的步骤1)中获得的4-(4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和在制造例10的步骤2)中获得的3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯以外，以与制造例6的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(2H,d)，6.85(2H,d)，6.00(1H,s)，4.12(2H,s)，3.28(2H,m)，3.18(2H,s)，2.97(3H,s)，2.72(2H,m)，2.56(2H,m)，2.36(2H,m)，1.52(9H,s)。步骤4：4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的制备除了使用在步骤3)中获得的4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯来代替4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以与制造例9的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.34(2H,d)，6.85(2H,d)，6.00(1H,s)，4.12(2H,s)，3.28(2H,m)，3.18(2H,s)，2.97(3H,s)，2.72(2H,m)，2.56(2H,m)，2.36(2H,m)。制造例12：(3S)-3-(4-(4-(1-溴乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备步骤1：1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮的制备将5.0g的1-对甲苯基乙烷在搅拌下在氮气气氛下的烧瓶中溶解在100ml的CCl4中，将14.6g的NBS和6.7g的AIBN在0℃下添加至此。然后，将混合物加热回流至少5小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用MC来萃取。将萃取的有机层使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩。然后，进行硅胶柱层析法从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(2H,d)，7.50(2H,d)，4.52(2H,s)，2.62(3H,s)。步骤2：(S)-3-(4-(4-乙酰基苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备除了使用在制造例2中获得的(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯和在步骤1)中获得的1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮以外，以与制造例6的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(2H,d)，7.53(2H,d)7.31(2H,d)，6.92(2H,d)，5.13(2H,s)，4.15(2H,m)，4.09(1H,m)，2.75(2H,m)，2.64(3H,s)，1.84(3H,d)，1.24(3H,m)。步骤3：(3S)-3-(4-(4-(1-羟基乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在步骤2)中获得的1.0g的(S)-3-(4-(4-乙酰基苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯在氮气气氛和搅拌下的烧瓶中溶解在50ml的THF中，将0.16g的NaBH4在0℃下添加至此。将混合物在室温下搅拌至少2小时之后，当反应完成时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用EA来萃取。将萃取的有机层使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(2H,d)，7.57(2H,d)7.36(2H,d)，6.99(2H,d)，5.21(2H,s)，4.23(2H,m)，4.17(1H,m)，3.81(1H,s)，2.75(2H,m)，2.64(3H,s)，1.84(3H,d)，1.24(3H,m)。步骤4：(3S)-3-(4-(4-(1-溴乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在步骤3)中获得的0.76g的(3S)-3-(4-(4-(1-羟基乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯在氮气气氛和搅拌下的烧瓶中溶解在50ml的MC中，将0.6g的三苯基膦和0.75g的CBr4在0℃下添加至此。在将混合物在室温下搅拌至少2小之后，当反应完成时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用EA来萃取。将萃取的有机层使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(2H,d)，7.57(2H,d)7.36(2H,d)，6.99(2H,d)，5.21(2H,s)，4.23(2H,m)，4.17(1H,m)，3.92(1H,s)，2.85(2H,m)，2.44(3H,s)，1.86(3H,d)，1.27(3H,m)。制造例13：2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑盐酸盐的制备步骤1：4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备将2.0g的哌嗪-1-羧酸叔丁酯在氮气气氛和搅拌下的烧瓶中溶解在AN/蒸馏水(100/50ml)中，将2.1ml的DIPEA在0℃下添加至此。将0.9g的2-氯化苯并[d]噻唑添加至此，接着加热-回流至少2小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用EA来萃取。将萃取的有机层使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(1H,d)，7.60(1H,d)，7.29(1H,m)，7.09(1H,m)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，1.52(9H,s)。步骤2：2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑盐酸盐的制备除了使用在步骤1)中获得的4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯来代替4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以与制造例9的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.61(1H,d)，7.60(1H,d)，7.29(1H,m)，7.09(1H,m)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)。制造例14：2-(哌嗪-1-基)-5-丙基嘧啶盐酸盐的制备步骤1：4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备除了使用2-氯-5-丙基嘧啶来代替2-氯化苯并[d]噻唑以外，以与制造例13的步骤1)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(2H,s)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，2.41(2H,m)，1.61(2H,m)，1.52(9H,s)，0.96(3H,m)。步骤2：2-(哌嗪-1-基)-5-丙基嘧啶盐酸盐的制备除了使用在步骤1)中获得的4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯来代替4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以与制造例9的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.19(2H,s)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，2.41(2H,m)，1.61(2H,m)，0.96(3H,m)。制造例15：6-(哌嗪-1-基)烟腈(nicotinonitrile)盐酸盐的制备步骤1：4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备除了使用6-氯化烟腈来代替2-氯化苯并[d]噻唑以外，以与制造例13的步骤1)中所述相同的方式来获得目标化合物。.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(1H,s)7.61(1H,d)，6.59(1H,d)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)，1.52(9H,s)。步骤2：6-(哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐的制备除了使用在步骤1)中获得的4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯来代替4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯以外，以与制造例9的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.41(1H,s)7.61(1H,d)，6.59(1H,d)，3.77(4H,m)，2.62(4H,m)。制造例16：(S)-3-(4-(4-(2-(甲基磺酰氧基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备步骤1：2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇的制备将5g的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸在氮气气氛和搅拌下的烧瓶中溶解在100ml的THF中，将70ml的硼烷-THF溶液在0℃下缓慢地添加至此。在将混合物搅拌2小时之后，当反应完成时，将温度降低至0℃并且将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用EA来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ37(2H,d)，7.24(2H,d)，4.51(2H,s)，3.89(2H,m)，2.89(2H,m)。步骤2：(S)-3-(4-(4-(2-羟基乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备除了使用在步骤1)中获得的2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇来代替(4-(溴甲基)苯基)甲醇以外，以与制造例6的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(2H,d)，7.30(2H,d)，7.27(2H,d)，6.95(2H,d)，5.04(2H,s)，4.18(2H,m)，4.11(1H,m)，3.89(2H,m)，2.91(2H,m)，2.71(2H,m)，1.84(3H,s)，1.38(1H,m)，1.25(3H,m)。步骤3：(S)-3-(4-(4-(2-(甲基磺酰氧基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备除了使用在步骤2)中获得的(S)-3-(4-(4-(2-羟基乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯来代替3-(4-(4-(羟基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以与制造例6的步骤3)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(2H,d)，7.30(2H,d)，7.27(2H,d)，6.95(2H,d)，5.04(2H,s)，4.18(2H,m)，4.11(1H,m)，3.99(2H,m)，2.95(3H,s)，2.93(2H,m)，2.71(2H,m)，1.84(3H,s)，1.25(3H,m)。实施例1：3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在制造例4中制备的(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(19.54g)和四氢呋喃(80mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将在制造例1中制备的3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(18.42g)和三苯基膦(31.21g)缓慢地添加至此。将偶氮二甲酸二异丙酯(23.4mL)在0℃下通过使用滴液漏斗缓慢地添加至此，在温度升高至室温的同时，接着搅拌至少4小时。在完成反应时，将蒸馏水(200mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(32.1g，87.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(1H,s)，7.31(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,m)，5.04(2H,s)，4.13(2H,m)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.69(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.31(3H,t)。步骤2：3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在步骤1)中制备的3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(32.1g)、甲醇(50mL)和蒸馏水(50mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将氢氧化钾(19.5g)在室温下缓慢地添加至此，接着搅拌至少1小时。在完成反应时，将混合物通过使用1M的HCl水溶液酸化(pH：2～3)，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(24.1g，79.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)。实施例2：L-赖氨酸3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制备将在实施例1中制备的3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸(24.1g)和乙醇(170mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将L-赖氨酸(7.33g)添加至此。反应温度升高至50℃并且将混合物在50℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，接着搅拌30分钟。在完成反应时，将产生的固体过滤从而获得目标化合物(31.5g，73.3％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(5H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。实施例3：4-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：4-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在制造例5中制备的(4-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(1.5g)和四氢呋喃(20mL)装入在氮气气氛下的100mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将在制造例1中制备的3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(1.41g)和三苯基膦(2.39g)缓慢地添加至此。将偶氮二甲酸二异丙酯(9.38mL)在0℃下通过使用滴液漏斗缓慢地添加至此，在温度升高至室温的同时，接着搅拌至少4小时。在完成反应时，将蒸馏水(50mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(100mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(1.38g，49.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(2H,d)，7.37(2H,d)，7.30(2H,d)，6.92(2H,d)，6.01(1H,s)，5.01(2H,s)，4.14(2H,m)，4.06(5H,m)，2.70(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.24(3H,t)。步骤2：4-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在步骤1)中制备的4-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(1.38g)、甲醇(10mL)和蒸馏水(10mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将氢氧化钾(1.25g)在室温下缓慢地添加至此，接着搅拌至少1小时。在完成反应时，将混合物通过使用1M的HCl水溶液来酸化(pH：2～3)，接着使用乙酸乙酯(50mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(0.98g，75.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(2H,d)，7.36(2H,d)，7.29(2H,d)，6.92(2H,d)，6.01(1H,s)，5.01(2H,s)，4.04(5H,m)，2.77(4H,m)，2.49(2H,s)，1.96(2H,t)，1.83(3H,d)。实施例4：3-(4-(3-(4-氧代环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在实施例1中制备的3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和四氢呋喃(5mL)装入在氮气气氛下的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。将6N的HCl水溶液(5mL)添加至此，接着在室温下搅拌至少1小时。在完成反应时，将蒸馏水(50mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(50mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(0.76g，84.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(1H,s)，7.40(5H,m)，6.94(2H,d)，6.13(1H,s)，5.07(2H,s)，4.05(1H,m)，3.10(1.5H,t)，2.93(1.5H,t)，2.82(2H,m)，2.67(2H,t)，1.85(3H,s)。实施例5：3-(4-(3-(4-羟基环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在实施例4中制备的3-(4-(3-(4-氧代环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和乙醇(10mL)装入在氮气气氛下的100mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将硼氢化钠(0.3g)在室温下添加至此，接着搅拌至少3小时。在完成反应时，将混合物通过使用1N的HCl水溶液来酸化(pH：4～5)，接着使用乙酸乙酯(100mL)和蒸馏水(100mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(0.81g，80.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.33(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,s)，5.03(2H,s)，4.08(2H,s)，2.78(2H,m)，2.55(2.5H,m)，2.22(1H,m)，2.04(1H,m)，1.85(3H,s)。实施例6：L-赖氨酸3-(4-(3-(4-羟基环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制备将在实施例5中制备的3-(4-(3-(4-羟基环己-1-烯基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和乙醇(170mL)装入在氮气气氛下的100mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将L-赖氨酸(0.7g)添加至此。反应温度升高至50℃并且将混合物在50℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，接着搅拌30分钟。在完成反应时，将产生的固体过滤从而获得目标化合物(0.95g，69.1％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(1H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。实施例7：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在制造例4中制备的(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(19.54g)和四氢呋喃(80mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将在制造例2中制备的(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(18.42g)和三苯基膦(31.21g)缓慢地添加至此。将偶氮二甲酸二异丙酯(23.4mL)在0℃下通过使用滴液漏斗缓慢地添加至此，在温度升高至室温的同时，接着搅拌至少4小时。在完成反应时，将蒸馏水(200mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(1H,s)，7.31(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,m)，5.04(2H,s)，4.13(2H,m)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.69(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.31(3H,t)。步骤2：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在步骤1)中制备的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(32.1g)、甲醇(50mL)和蒸馏水(50mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将氢氧化钾(19.5g)在室温下缓慢地添加至此，接着搅拌至少1小时。在完成反应时，将混合物通过使用1M的HCl水溶液来酸化(pH：2～3)，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(24.1g，66.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)。实施例8：(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将在制造例4中制备的(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苯基)甲醇(19.54g)和四氢呋喃(80mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将在制造例3中制备的(R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(18.42g)和三苯基膦(31.21g)缓慢地添加至此。将偶氮二甲酸二异丙酯(23.4mL)在0℃下通过使用滴液漏斗缓慢地添加至此，在温度升高至室温的同时，接着搅拌至少4小时。在完成反应时，将蒸馏水(200mL)缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(1H,s)，7.31(5H,m)，6.93(2H,d)，6.02(1H,m)，5.04(2H,s)，4.13(2H,m)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.69(4H,m)，2.49(2H,s)，1.94(2H,t)，1.84(3H,d)，1.31(3H,t)。步骤2：(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在步骤1)中制备的(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(32.1g)、甲醇(50mL)和蒸馏水(50mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将氢氧化钾(19.5g)在室温下缓慢地添加至此，接着搅拌至少1小时。在完成反应时，将混合物通过使用1M的HCl水溶液来酸化(pH：2～3)，接着使用乙酸乙酯(300mL)来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物(17.3g，47.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)。实施例9：L-赖氨酸(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制备将在实施例7中制备的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸(24.1g)和乙醇(170mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将L-赖氨酸(7.33g)添加至此。反应温度升高至50℃并且将混合物在50℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，接着搅拌30分钟。在完成反应时，将产生的固体过滤从而获得目标化合物(22.5g，69.8％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(5H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。实施例10：L-赖氨酸(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制备将在实施例8中制备的(3R)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸(24.1g)和乙醇(170mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将L-赖氨酸(7.33g)添加至此。反应温度升高至50℃并且将混合物在50℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，接着搅拌30分钟。在完成反应时，将产生的固体过滤从而获得目标化合物(16.2g，71.4％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.11(3H,m)，6.99(3H,m)，6.64(2H,d)，5.65(1H,s)，4.59(2H,s)，3.79(5H,s)，3.60(1H,t)，2.88(2H,t)，2.35(2H,d)，2.23(2H,s)，2.14(2H,s)，1.75(2H,m)，1.59(7H,m)，1.38(2H,m)。实施例11：(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠的制备将在实施例7中制备的(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸(1g)和乙醇(170mL)装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将3N的氢氧化钠水溶液(0.77mL)添加至此，接着在室温下搅拌。在完成反应时，将反应混合物在减压下浓缩。然后，将异丙醇(10mL)添加至此，并且将产生的固体过滤从而获得目标化合物(0.73g，69.2％)。1HNMR(400,CDCl3)：δ7.44(1H,s)，7.34(5H,m)，6.91(2H,d)，6.00(1H,t)，5.02(2H,s)，4.08(1H,m)，4.04(4H,s)，2.73(4H,m)，2.48(2H,s)，1.92(2H,t)，1.82(3H,s)实施例12：3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将0.5g的1,2,3,4-四氢异喹啉装入在氮气气氛下的烧瓶中的20mL的DMF中，接着搅拌。将1.2g的碳酸铯在室温下添加至此。30分钟之后，将在制造例6中制备的1.0gof3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯添加至此，接着在室温下搅拌12小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩。然后，进行硅胶柱层析法从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.14(2H,m)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)，1.29(3H,m)。步骤2：3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在步骤1)中制备的0.7g的3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯、THF和蒸馏水装入在氮气气氛下的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将氢氧化锂(0.7g)在室温下缓慢地添加至此，接着搅拌至少1小时。在完成反应时，将混合物通过使用1M的HCl水溶液来酸化(pH：2～3)，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)。实施例13：3-(4-(3-环己烯基-4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：3-(4-(3-环己烯基-4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将1.0g的(3-环己烯基-4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)甲醇和30ml的四氢呋喃装入在氮气气氛下的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将在制造例1中制备的0.8gof3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯和0.6g的三苯基膦缓慢地添加至此。将0.5ml的偶氮二甲酸二异丙酯在0℃下通过使用滴液漏斗缓慢地添加至此。在温度升高至室温的同时，接着搅拌至少4小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取的有机层在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.56(1H,s)，8.26(1H,d)，7.43(2H,d)，7.25(6H,m)，7.21(1H,d)，7.02(1H,d)，6.89(2H,d)，5.46(1H,s)，5.03(2H,s)，4.14(2H,m)，4.05(1H,s)，3.92(1H,s)，3.70(1H,s)，3.35(1H,s)，3.27(1H,s)，3.03(1H,s)，2.83(2H,m)，2.01(4H,m)，1.84(3H,d)，1.51(4H,m)，1.29(3H,m)。步骤2：3-(4-(3-环己烯基-4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用3-(4-(3-环己烯基-4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯来代替3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以与实施例12的步骤2)中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.56(1H,s)，8.26(1H,d)，7.43(2H,d)，7.25(6H,m)，7.21(1H,d)，7.02(1H,d)，6.89(2H,d)，5.46(1H,s)，5.03(2H,s)，4.05(1H,s)，3.92(1H,s)，3.70(1H,s)，3.35(1H,s)，3.27(1H,s)，3.03(1H,s)，2.83(2H,m)，2.01(4H,m)，1.84(3H,d)，1.51(4H,m)。实施例14：3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例12中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(2H,d)，6.78(2H,d)，4.95(1H,s)，4.14(2H,m)，4.04(1H,m)，2.68(2H,m)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。实施例15：3-(4-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-苯基哌嗪来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例12中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(2H,d)，7.29(4H,m)，7.11(2H,d)，6.93(5H,m)，4.96(2H,s)，4.13(1H,s)，3.66(2H,m)，3.23(4H,s)，2.83(2H,m)，2.66(2H,s)，1.82(3H,s)。实施例16：3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例8中获得的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例12中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(4H,q),7.26(2H,d)，6.92(3H,q),6.66(2H,d)，5.06(2H,s)，3.94(1H,s)，3.73(3H,s)，3.63(2H,s)，3.35(3H,s)，2.78(2H,t)，2.62(2H,t)，2.58(2H,s)，1.77(3H,s)。实施例17：3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用4-苯基哌啶来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例12中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44(2H,d)，7.32(2H,d)，7.23(5H,t)，7.13(2H,d)，6.96(2H,d)，4.92(2H,s)，4.16(1H,s)，3.85(2H,q),3.33(2H,t)，2.90(1H,d)，2.78(1H,m)，2.58(1H,t)，2.38(2H,t)，2.02(2H,m)，1.83(5H,m)。实施例18：3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-(4-氟苯基)哌嗪来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例12中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(2H,d)，7.46(2H,d)，7.30(3H,d)，6.97(2H,t)，6.86(4H,m)，5.01(2H,s)，4.21(2H,s)，4.04(1H,t)，3.50(4H,d)，3.25(4H,s)，2.78(2H,m)，1.80(3H,d)。实施例19：3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例12中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(2H,d)，7.51(4H,d)，7.21(2H,d)，6.93(2H,d)，6.74(2H,s)，5.03(2H,s)，4.13(2H,m)，4.01(1H,t)，3.73(4H,s)，2.96(4H,s)，2.71(2H,m)，1.78(3H,s)。实施例20：3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例12中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(2H,d)，7.49(2H,d)，7.30(2H,d)，6.87(6H,m)，5.07(2H,s)，4.20(2H,d)，4.08(2H,t)，4.01(1H,t)，6.63(2H,s)，3.49(4H,m)，3.26(2H,t)，3.01(2H,s)，2.97(3H,s)，2.71(2H,m)，2.34(2H,m)，1.83(2H,d)。实施例21：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将0.5g的1,2,3,4-四氢异喹啉装入在氮气气氛下的烧瓶中的20mL的DMF中，接着搅拌。将1.1g的碳酸铯在室温下添加至此。30分钟之后，将在制造例7中制备的1.0g的(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯添加至此，接着在室温下搅拌12小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩。然后，进行硅胶柱层析法从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.14(2H,m)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)，1.29(3H,m)。步骤2：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在步骤1)中制备的0.5g的(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯、THF、甲醇和蒸馏水装入在氮气气氛下的烧瓶，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将0.5g的氢氧化锂在室温下缓慢地添加至此，接着搅拌至少1小时。在完成反应时，将混合物通过使用1M的HCl水溶液来酸化(pH：2～3)，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H,d)，7.31(2H,d)，7.22(2H,d)，7.16(3H,m)，6.97(3H,m)，4.98(2H,s)，4.09(1H,s)，3.91(1H,d)，3.70(3H,m)，2.92(4H,s)，2.73(2H,m)，1.83(3H,s)。实施例22：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(2H,d)，7.51(4H,m)，7.30(2H,d)，6.61(2H,d)，6.85(2H,d)，5.05(2H,s)，4.21(2H,s)，4.03(1H,t)，3.68(4H,s)，3.49(2H,s)，2.84(2H,s)，2.70(2H,m)，1.82(3H,s)。实施例23：(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-(4-氟苯基)哌嗪来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(2H,d)，7.30(2H,d)，7.19(2H,d)，6.96(4H,m)，6.87(2H,m)，4.97(2H,s)，4.10(2H,s)，3.81(1H,d)，3.51(1H,d)，3.15(4H,s)，2.80(6H,m)，1.82(3H,s)。实施例24：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钾的制备将在实施例23中制备的0.4g的(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸和10ml的乙醇装入在氮气气氛下的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将0.3ml的3N的氢氧化钾水溶液添加至此，接着在室温下搅拌。在完成反应时，将反应混合物在减压下浓缩。然后，将异丙醇添加至此，并且将产生的固体过滤从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.10(4H,m)，6.98(2H,d)，6.57(4H,d)，6.38(2H,s)，4.55(2H,s)，3.82(1H,s)，3.07(2H,s)，2.59(4H,s)，2.36(2H,s)，2.13(4H,s)，1.51(3H,s)。实施例25：(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.40(4H,q),7.26(2H,d)，6.94(3H,m)，6.68(2H,m)，5.06(2H,s)，3.95(1H,t)，3.70(3H,s)，3.51(2H,s)，3.43(2H,s)，2.77(2H,t)，2.66(2H,t)，2.57(2H,d)，1.75(3H,d)。实施例26：(S)-3-(4-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用4-苯基哌啶来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(2H,d)，7.49(2H,d)，7.30(7H,m)，6.87(2H,d)，5.04(2H,s)，4.19(2H,s)，4.06(1H,t)，3.59(2H,d)，2.73(7H,m)，2.00(2H,d)，1.82(3H,s)。实施例27：(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用异吲哚啉来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(2H,d)，7.47(2H,d)，7.38(2H,m)，7.30(4H,m)，6.87(2H,d)，5.06(2H,s)，4.90(2H,s)，4.32(4H,m)，4.05(1H,t)，2.81(2H,m)，1.83(3H,s)。实施例28：(S)-3-(4-(4-((4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(2H,d)，7.36(9H,m)，6.88(2H,d)，5.99(1H,s)，4.99(2H,s)，4.18(1H,m)，4.06(2H,m)，3.53(2H,s)，3.22(2H,s)，2.82(4H,m)，1.82(3H,s)。实施例29：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)哌嗪来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以上，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(2H,d)，7.46(2H,d)，7.26(2H,d)，6.97(2H,d)，6.87(2H,d)，6.80(2H,d)，5.13(2H,s)，5.01(2H,s)，4.13(2H,s)，4.02(1H,t)，3.51(11H,m)，2.72(2H,m)，1.79(3H,s)。实施例30：(S)-3-(4-(4-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(2H,d)，7.46(2H,d)，7.30(2H,d)，6.86(2H,d)，5.05(2H,d)，4.13(2H,m)，4.03(1H,t)，3.61(1H,s)，3.43(2H,s)，3.10(1H,m)，2.92(4H,m)，2.73(2H,m)，2.30(2H,m)，1.83(3H,s)，1.32(6H,d)。实施例31：(S)-3-(4-(4-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用3-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(2H,d)，7.49(2H,d)，7.30(2H,d)，6.87(2H,d)，5.05(2H,s)，4.15(4H,m)，4.02(1H,t)，3.49(3H,m)，2.81(3H,m)，1.83(3H,s)，1.24(6H,d)。实施例32：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例9中获得的4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.95(2H,d)，7.75(2H,d)，7.63(2H,d)，7.44(2H,d)，7.30(2H,d)，6.98(2H,d)，6.37(1H,s)，5.14(2H,s)，4.45(2H,t)，6.97(1H,s)，6.82(4H,m)，3.27(4H,s)，2.84(2H,s)，2.59(2H,d)，1.77(3H,s)。实施例33：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例11中获得的4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(2H,d)，7.49(2H,d)，7.32(2H,d)，7.15(2H,d)，6.90(2H,d)，6.82(2H,d)，5.06(2H,s)，4.18(2H,s)，4.09(3H,m)，3.58(2H,s)，3.26(2H,m)，2.97(3H,s)，2.81(5H,m)，2.62(3H,s)，2.32(2H,m)，1.96(2H,d)，1.83(3H,s)。实施例34：(3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例12中获得的(3S)-3-(4-(4-(1-溴乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯来代替(S)-3-(4-(4-((甲基磺酰氧基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.98(1H,s)，7.61(6H,m)，7.30(4H,m)，6.92(2H,t)，5.08(2H,s)，4.29(2H,s)，4.06(1H,s)，3.81(1H,s)，3.51(2H,s)，3.21(2H,m)，2.75(2H,m)，1.95(2H,d)，1.84(3H,s)。实施例35：(S)-3-(4-(4-((4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例10中获得的4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(1H,s)，7.41(2H,d)，735(2H,d)，7.28(2H,d)，6.94(2H,d)，6.74(2H,d)，6.63(2H,d)，5.06(2H,s)，3.94(1H,t)，3.62(3H,s)，2.95(4H,s)，2.61(2H,d)，1.77(3H,s)。实施例36：(S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.32(1H,s)，7.42(4H,m)，7.29(2H,d)，6.96(2H,d)，6.83(4H,q),5.06(2H,s)，4.02(2H,t)，3.92(1H,t)，3.52(2H,s)，3.25(2H,t)，3.01(7H,m)，2.61(2H,d)，2.09(2H,m)，1.77(3H,d)。实施例37：(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠的制备将在实施例27中制备的0.4g的(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸和乙醇装入在氮气气氛下的500mL烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将0.3ml的3N的氢氧化钠水溶液添加至此，接着在室温下搅拌。在完成反应时，将反应混合物在减压下浓缩，将异丙醇添加至此。然后，将产生的固体过滤从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.09(2H,d)，7.03(2H,d)，6.97(2H,d)，6.85(2H,m)，6.75(2H,m)，6.57(2H,d)，4.54(2H,s)，3.81(1H,t)，3.36(4H,s)，3.31(2H,s)，2.33(2H,d)，1.54(3H,d)。实施例38：L-赖氨酸(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸酯的制备将在实施例27中制备的0.4g的(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸和乙醇装入在氮气气氛下的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将0.12g的L-赖氨酸添加至此。反应温度升高至50℃并且将混合物在50℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，接着搅拌30分钟。在完成反应时，将产生的固体过滤从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.03(6H,s)，6.83(2H,s)，6.74(2H,s)，6.54(2H,s)，4.53(2H,s)，3.77(1H,s)，3.54(5H,m)，2.88(2H,t)，2.28(2H,s)，1.74(2H,m)，1.62(3H,m)，1.42(3H,s)，1.35(3H,m)。实施例39：(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(2H,d)，7.48(2H,d)，7.32(4H,m)，7.04(2H,t)，6.86(2H,d)，5.90(1H,s)，5.03(2H,s)，4.30(2H,s)，4.02(1H,t)，3.71(2H,s)，3.54(2H,s)，3.31(2H,s)，2.73(2H,m)，1.81(3H,d)。实施例40：(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(2H,d)，7.48(2H,d)，7.31(2H,d)，6.94(2H,s)，6.86(4H,t)，5.04(2H,s)，4.21(2H,s)，4.03(1H,t)，3.78(3H,s)，3.60(2H,s)，3.47(2H,s)，3.05(2H,s)，2.73(2H,m)，1.82(3H,s)。实施例41：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠的制备步骤1：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1,2,3,4-四氢喹啉来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.02(2H,d)，6.76(2H,d)，6.69(2H,d)，6.43(4H,m)，6.21(1H,s)，6.02(1H,s)，4.24(2H,s)，3.84(3H,s)，2.68(2H,s)，2.37(2H,d)，2.14(2H,s)，1.47(3H,s)，1.35(2H,s)。步骤2：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠的制备除了使用在步骤1)中获得的(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸来代替(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以与实施例37中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.01(2H,d)，6.74(2H,d)，6.68(2H,d)，6.42(4H,m)，6.15(1H,s)，6.02(1H,s)，4.25(2H,s)，3.79(3H,s)，2.62(2H,s)，2.34(2H,d)，2.12(2H,s)，1.45(3H,s)，1.32(2H,s)。实施例42：(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钾的制备除了使用在实施例41的步骤1)中获得的(S)-3-(4-(4-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸来代替(S)-3-(4-(4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以与实施例25中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D2O)：δ6.97(2H,d)，6.71(2H,d)，6.63(2H,d)，6.45(2H.s),6.38(2H,d)，6.13(1H,s)，5.98(1H,s)，4.20(2H,s)，3.71(3H,m)，2.58(2H,s)，2.32(2H,s)，2.15(2H,s)，1.43(3H,s)，1.29(2H,s)。实施例43：(S)-3-(4-(4-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例13中获得的2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ10.87(1H,s)，7.85(1H,d)，7.55(5H,m)，7.31(3H,m)，7.14(2H,t)，6.96(2H,d)，5.13(2H,s)，4.40(2H,s)，4.17(2H,d)，3.95(1H,t)，3.57(3H,t)，3.22(3H,s)，2.57(2H,d)，1.78(3H,d)。实施例44：(S)-3-(4-(4-((4-(5-丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例14中获得的2-(哌嗪-1-基)-5-丙基嘧啶盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(2H,s)，7.62(2H,d)，7.47(2H,d)，7.30(2H,d)，6.85(2H,d)，5.08(2H,s)，4.80(2H,d)，4.17(2H,s)，4.03(1H,t)，3.84(1H,t)，3.43(2H,s)，2.74(4H,m)，2.43(2H,t)，1.83(3H,d)，1.59(2H,q),0.94(3H,t)。实施例45：(S)-3-(4-(4-((4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在制造例15中获得的6-(哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ11.20(1H,s)，8.56(1H,s)，7.99(1H,d)，7.63(1H,d)，7.55(1H,d)，7.27(2H,d)，7.04(1H,d)，6.95(2H,d)，5.12(2H,s)，4.57(2H,d)，4.35(2H,s)，3.95(1H,t)，3.39(5H,m)，2.90(2H,m)，2.59(2H,d)，1.77(3H,d)。实施例46：(3S)-3-(4-(4-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用3-苯基吡咯烷来代替1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例21中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.64(1H,s)，7.66(2H,s)，7.46(2H,d)，7.32(7H,m)，6.86(2H,d)，5.02(2H,s)，4.28(2H,m)，4.04(1H,t)，3.87(2H,s)，3.73(1H,s)，3.18(1H,s)，2.89(1H,m)，2.84(3H,m)，2.61(1H,s)，2.41(1H,s)，2.19(1H,s)，1.81(3H,d)。实施例47：(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用在实施例40中获得的(S)-3-(4-(4-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸来代替(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以与实施例37中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，MEOC)：δ7.33(2H,d)，7.26(1H,d)，7.11(1H,s)，6.96(8H,m)，5.04(2H,s)，4.04(1H,t)，3.76(3H,s)，3.32(4H,m)，3.21(4H,m)，2.52(2H,m)，1.80(3H,s)。实施例48：(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备步骤1：(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯的制备将0.5g的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉装入在氮气气氛下的烧瓶中的20mL的DMF中，接着搅拌。将1.1g的碳酸铯在室温下添加至此。30分钟之后，将在制造例16中制备的1.0g的(S)-3-(4-(4-(2-(甲基磺酰氧基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯添加至此，接着在室温下搅拌12小时。在完成反应时，将蒸馏水缓慢地添加至此，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物使用盐水来清洗，经由无水MgSO4来干燥，并且浓缩。然后，进行硅胶柱层析法从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(2H,d)，7.30(2H,d)，7.23(2H,d)，7.00(1H,d)，6.85(2H,d)，6.80(1H,d)，6.70(1H,d)，5.00(2H,s)，4.30(2H,m)，4.13(2H,m)4.03(1H,t)，3.80(3H,s)，3.58(6H,m)，3.30(2H,s)，2.78(2H,m)，1.86(3H,d)，1.28(3H,m)。步骤2：(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备将在步骤1)中制备的0.5g的(S)-3-(4-(4-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯、THF、甲醇和蒸馏水装入在氮气气氛下的烧瓶中，接着搅拌从而将它们溶解。然后，将0.5g的氢氧化锂在室温下缓慢地添加至此，接着搅拌至少1小时。在完成反应时，将混合物通过使用1M的HCl水溶液来酸化(pH：4～5)，接着使用乙酸乙酯来萃取。将萃取物在减压下干燥从而获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(2H,d)，7.30(2H,d)，7.23(2H,d)，7.00(1H,d)，6.85(2H,d)，6.80(1H,d)，6.70(1H,d)，5.00(2H,s)，4.30(2H,m)，4.03(1H,t)，3.80(3H,s)，3.58(6H,m)，3.30(2H,s)，2.78(2H,m)，1.86(3H,d)。实施例49：(S)-3-(4-(4-(2-(异吲哚啉-2-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用异吲哚啉来代替6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例48中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ13.57(1H,s)，7.38(3H,m)，7.29(7H,m)，6.90(2H,d)，5.03(4H,m)，4.28(2H,s)，4.08(1H,t)，3.48(2H,m)，3.34(2H,m)，2.80(2H,m)，1.83(3H,d)。实施例50：(S)-3-(4-(4-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的制备除了使用1,2,3,4-四氢异喹啉来代替6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉以外，以与实施例48中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.44(2H,d)，7.38(2H,d)，7.27(5H,m)，7.22(1H,d)，6.94(2H,d)，5.07(2H,s)，4.64(1H,d)，4.38(1H,s)，3.95(1H,t)，3.77(1H,s)，3.39(2H,s)，3.16(4H,m)，2.26(2H,d)，1.77(3H,d)，1.84(3H,d)，1.29(3H,t)。实施例51：(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸钠的制备除了使用在实施例25中获得的(S)-3-(4-(4-((6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸来代替(S)-3-(4-(4-(异吲哚啉-2-基甲基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸以外，以与实施例37中所述相同的方式来获得目标化合物。1HNMR(400MHz，D32O)：δ7.10(2H,d)，7.02(2H,d)，6.95(2H,d)，6.55(2H,d)，6.40(1H,d)，6.34(2H,s)，4.53(2H,s)，3.83(1H,t)，3.39(3H,s)，3.17(2H,s)，3.05(2H,s)，2.37(4H,m)，2.20(2H,s)，1.57(3H,s)。比较例1：[(3S)-6-({(2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-[1,1'-联苯基]-3-基)}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的制备将[(3S)-6-({(2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙氧基]-[1,1'-联苯基]-3-基)}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸通过在国际专利公布No.2008/001931中获知的方法来制备。比较例2：(3S)-3-(4-{[4-(1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基甲基)苄基]氧}苯基)己-4-炔酸的制备将(3S)-3-(4-{[4-(1'H-螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基甲基)苄基]氧}苯基)己-4-炔酸通过在国际专利公布No.WO2011/046851中获知的方法来制备。比较例3：4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基丙酸的制备将4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基丙酸通过传统方法来制备在表1中总结了在实施例1～51中制备的化合物的化学式。【表1】实验例1：根据3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的GPR40蛋白质活性的评价为了评价根据本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物来评价GPR40活性，进行以下实验。将GPR40蛋白质活性根据本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物通过研究GRP40活化影响的细胞内钙浓度的变化来测量。首先，将HEK-293细胞通过使用FugeneHD(Promega，E2311)由人GPR40DNA(Origene，RC218370)来转染。将转染的HEK-293细胞分布在96-孔黑色透明平底板(blackclearbottomfloorplate)(Costar，3603)，接着培养。24小时之后，将细胞培养基替代为由补充有1％胎牛血清(FBS)的杜氏改良的伊氏培养基(Dulbecco'sModifiedEagleMedium,DMEM,50μl/孔)。为了测量钙浓度，将50μl的Fluo-4试剂(Invitrogen，F10471)添加至各孔，接着在37℃培养箱中培养2小时。在培养时，将实施例的化合物和比较例1和2的化合物使用含有20mM的4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液的1×HBSS(Hank缓冲盐溶液)来稀释，结果制备了用于治疗细胞的样品。培养开始之后2小时，将那些制备的样品通过使用Flexstation3(MolecularDevices)自动地注射至细胞。然后，将细胞内钙浓度使用Pro软件测量120秒。此时，将二甲亚砜(DMSO)注射入未治疗组的细胞，接着测量其中的钙浓度。将GPR40蛋白质活性使用钙浓度测量的结果通过以下数学公式1来计算。结果在表2中示出。【数学公式1】GPR40活性＝(由于样品而增加的细胞内钙浓度)/(未治疗组的细胞内钙浓度)X100【表2】在表2中，A：小于0.20μM；B：0.20-0.30μM；并且C：超过0.30μM。如表2中示出，确认本发明的实施例的化合物在以低浓度促进GPR40蛋白质的活化方面优异。特别地，实施例7、9、11、12、14、27、28、37和38的化合物能够以非常低的浓度(小于0.20μM)使GPR40蛋白质的活化促进50％，说明：其与比较例1的化合物(B，0.28μM)相比，增加细胞内Ca2+浓度的能力优异。因此，确认的是，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物在增加GPR40蛋白质的活化方面优异。与已知用于通过引起GPR40蛋白质的活化来促进胰岛素分泌的传统的抗糖尿病剂(比较例1)相比，该活性至少相似或较好。因此，包括本发明的化合物作为活性成分的组合物可以有效地用作药物组合物，从而用于预防和治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。实验例2：钙通量的分析将钙通量根据通过本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的GPR40的活化、通过Millipore-GPCR测定专业设备-来评价。将溶解在DMSO(二甲亚砜)、PBS(磷酸盐缓冲盐水)、和DW(蒸馏水)等中的本发明的实施例的化合物使用EMDMillipore的GPCR分析仪用检测缓冲液稀释三次。同样地，将未治疗组(载体(vehicle))和阳性对照组(比较例1和3)制备从而提高分析的精确度。将各孔填充有EMDMillipore的GPCR分析仪用检测缓冲液。所述EMDMillipore的GPCR分析仪用检测缓冲液是含有20mM的HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM的丙磺舒(4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸)的HBSS(Hanks平衡盐溶液)，其pH调节为7.4。实施例的化合物以各浓度重复。如制备未治疗组(载体)，制备针对各G蛋白质偶联受体(GPCR)的阳性对照组(比较例1或3)。以显示出最高的活性的这样的浓度包括针对各GPCR的阳性对照组(比较例1或3)，以Emax计。通过使用FLIPRTETRA来进行拮抗剂测定。测量荧光和发光基线。实施例、未治疗组(载体)和阳性对照组(比较例1或3)的化合物包括于测定板中。为了测量实施例的那些化合物的活性，GPCR活性测定进行180秒。将不包括基线的荧光值与阳性对照组(比较例1和3)和未治疗组的Emax比较，并且活性表达为％。获得的数据表明由EC50与未治疗组的比较获得的抑制率(％)，并且将各板的品质通过来自重复数据的表达活性％的统计数来评价。当测定数据不满意时，进行额外的实验。全部浓度依赖图通过使用GraphPadPrism来制成。通过Sigmoidal剂量响应来修改该图。最小值固定为0并且最大值固定为100，从而预测较好的效果值。结果在图1和表3中示出。【表3】化合物期望的EC50实施例9低于1nM，最低的可检测浓度。比较例114nM比较例327nM图1是表明根据实施例9、比较例1和比较例3的化合物的浓度的GPR40的活化模式的图。如图1中示出，实施例的化合物需要与比较例1和3的化合物相比低得多的浓度来将GPR40提高50％(甚至低于1nM，最低的可检测浓度)。特别地，如表3中示出，与比较例1(14nM)和比较例3(27nM)的化合物相比，本发明的实施例9的化合物可以以较低的浓度引起GPR40的活化。因此，确认的是，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物在促进GPR40蛋白质的活化方面优异，其与已知用于通过将GPR40蛋白质活化来增加胰岛素分泌的传统的抗糖尿病剂(比较例1和3的化合物)相比，特别更优异。因此，包括本发明的化合物作为活性成分的组合物可以有效地用作药物组合物，从而用于预防或治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。实验例3：CYP抑制的分析为了评价本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物与其它药物之间的相互作用，进行以下实验。CYP是涉及药物代谢的酶。因此，该酶的抑制可以改变对药物的剂量和由与其它药物共同治疗所导致的毒性的预测。因此，本发明人测量了本发明的实施例的化合物对内源CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19的抑制效果。此时，Invitrogen(P2862)用作CYP2D6抑制试剂盒，并且BDGENTEST(459100、459300、459400、459500)用作CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制试剂盒。为了准备Invitrogen试剂盒，将测试样品以2.5×的最终实验浓度在蒸馏水中稀释。将包括于Invitrogen试剂盒中的P450试剂和再生剂(reproducer)(100x)以匹配目标CYP450的浓度在CYP450反应缓冲液(2×)中稀释。将制备的2.5×样品(80μL)和稀释的P450试剂混合物(100μL)在U底96-孔板的各孔中混合，接着预培养20分钟。将CYP450底物和NADP+(100×)以匹配目标CYP450和底物的浓度在CYP450反应缓冲液(2×)中稀释。在完成预培养时，将底物-NADP(磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)混合溶液(20μL)添加至此，接着反应1小时。在完成反应时，将反应物转移至白板上，然后使用酶标仪来测量荧光性(CYP2D6激发波长：400nm，吸收波长：502nm)。将BDGENTEST试剂盒用测试样品以50×的最终实验浓度在乙腈中稀释。将NADPH-辅酶混合物通过将包括于试剂盒中的辅酶、G6PDH和调节蛋白以试剂盒指示的浓度使用蒸馏水来稀释而制备。将制备的50×样品(4μL)和NADPH-辅酶混合物(96μL)在U底96-孔板的各孔中混合，接着在37℃培养箱中预培养10分钟。将酶/底物混合溶液通过将缓冲液(0.5M的磷酸钾，pH7.4)、包括于试剂盒中的各CYP450酶/底物混合溶液以指示的浓度使用蒸馏水来稀释而制备。在完成预培养时，将100μL的酶/底物混合溶液添加在板的各孔中，接着在37℃培养箱中培养15分钟(CYP1A2)、30分钟(CYP3A4和CYP2C19)或1个半小时(CYP2C9)。在完成反应时，将反应物转移至白板上，然后使用酶标仪来测量荧光(CYP1A2和CYP2C19激发波长：410nm，吸收波长：460nm；CYP2C9和CYP3A4激发波长：409nm，吸收波长：530nm)。将以上获得的值通过未治疗组的值转换为作为样品的抑制率的％。结果在表4中示出。【表4】如表4中示出，本发明的实施例的化合物显示对抑制CYP450的低的活性，其说明：由于不同的药物之间的相互作用导致副作用的风险是非常低的。更具体地，对CYP1A2，CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶最好，本发明的几乎全部化合物示出低如50％的抑制率。特别地，与已经用作可以通过将GPR40蛋白质活化来促进胰岛素分泌的传统的抗糖尿病剂的比较例1的化合物(81.2％)相比，本发明的实施例的化合物表明特别对CYP2C9的明显较低的酶抑制活性。与比较例2的化合物(63.2％)相比，本发明的实施例的化合物表明对CYP2D6的相对低的酶抑制活性。因为本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有明显低的CYP酶抑制效果，包括其作为活性成分的药物组合物可以与其它药物共同治疗，因此可以有效地用于治疗并发症，所述并发症包括代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。实验例4：口服葡萄糖耐量测试(OGTT)1为了研究本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的体内降血糖效果，进行以下实验。作为饮食诱导的肥胖症模型的8～10周的雄性SpragueDawley大鼠适应至少7天。之后仅选择健康的动物，接着OGTT。在禁食16～18小时之后，将每组的5只大鼠任意选择并且以每只10mg/kg的剂量使用实施例2、3、4、6、9、12、14、16、25、29、36、37、41、43和44中制备的化合物口服给药。此时，将5％的聚乙二醇(PEG)以相同的剂量口服给药至未治疗组(载体)大鼠。在样品给药之后30分钟，将葡萄糖(4g/kg)以5ml/kg的剂量口服给药至此。然后，将血糖通过使用罗氏活力型血糖仪(RochediagnosticCo.)来测量。测量时间设定为：在葡萄糖给药之前的30分钟(-30)，在葡萄糖给药之后的0分钟、20分钟、40分钟、60分钟、和120分钟；并且将血糖通过尾静脉穿刺来测量。结果在表5中示出。【表5】实施例％AUC217.2312.5416.2615.2924.71231.01427.71621.12524.62927.13622.63728.54123.74321.24422.8比较例116.2如表5中示出，与未治疗组相比，本发明的化合物显示21.9％的降血糖效果，其说明其具有优异的体内葡萄糖降低效果。更具体地，确认已知为传统GPR40蛋白质活化剂的比较例1的化合物具有高如16.2％的降血糖效果，同时本发明的实施例的化合物显示与其相比较高的降血糖效果。特别地，实施例9、12、14、29和37的那些化合物的降血糖效果分别是24.7％、31.0％、27.7％、27.1％和28.5％，其表明与比较例1的化合物相比，降低血糖的活性是优异的。因此，确认的是，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有优异的GPR40蛋白质的活化效果，因此具有通过促进胰岛素分泌来降低血糖的显著效果。因此，包括本发明的化合物作为活性成分的组合物可以有效地用作药物组合物，从而用于预防或治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。实验例5：口服葡萄糖耐量测试(OGTT)2为了研究本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的体内降血糖效果，进行以下实验。作为II型糖尿病动物模型(非肥胖症)的22～23周的雄性Goto-Kakizaki(GK)大鼠适应至少7天。之后仅选择健康的动物，接着OGTT。在禁食16～18小时之后，将每组的5只大鼠任意选择并且以0.3～10mg/kg的剂量使用实施例5、9、14、28、37和47中制备的化合物口服给药。此时，将5％的聚乙二醇(PEG)以相同的剂量口服给药至未治疗组大鼠。在样品给药之后60分钟，将葡萄糖(4g/kg)以5ml/kg的剂量口服给药至此。然后，将血糖通过使用罗氏活力型血糖仪(RochediagnosticCo.)来测量。测量时间设定为：在葡萄糖给药之前的60分钟(-60)，在葡萄糖给药之后的0分钟、20分钟、40分钟、60分钟、和120分钟；并且将血糖通过尾静脉穿刺来测量。结果在表6中示出。【表6】在表6中，A：超过35.0％；B：25.0-35.0％；和C：小于25.0％。如表6中示出，与比较例1的化合物在相同剂量(10mg/kg)下的未治疗组相比，本发明的化合物显示至少平均30.0％的降血糖效果。更具体地，确认比较例1的化合物在10mg/kg的剂量下显示25.3％(B)的降血糖效果，而实施例5、9、14、28、37和47的化合物在3mg/kg的剂量下显示与比较例1的化合物相似的降血糖效果。特别地，实施例9和37的化合物在10mg/kg的剂量下显示大于35.0％的降血糖效果，其与比较例1的化合物相比，是明显高的。因此，确认的是，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有优异的GPR40蛋白质的活化效果，因此具有通过促进胰岛素分泌来降低血糖的显著效果。因此，包括本发明的化合物作为活性成分的组合物可以有效地用作药物组合物，从而用于治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。实验例6：口服葡萄糖耐量测试(OGTT)3为了研究本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的体内降血糖效果，进行以下实验。作为II型糖尿病动物模型(肥胖症)的29～30周的雄性OLETF(OtsukaLong-EvansTokushimafatty)大鼠适应至少7天。之后仅选择健康的动物，接着OGTT。在禁食16～18小时之后，将每组的5只大鼠任意选择并且以1～10mg/kg的剂量使用实施例5、9、14、28、37和47中制备的化合物口服给药。此时，将5％的聚乙二醇(PEG)以相同的剂量口服给药至未治疗组大鼠。在样品给药之后60分钟，将葡萄糖(4g/kg)以5ml/kg的剂量口服给药至此。然后，将血糖通过使用罗氏活力型血糖仪(RochediagnosticCo.)来测量。测量时间设定为：在葡萄糖给药之前的60分钟(-60)，在葡萄糖给药之后的0分钟、20分钟、40分钟、60分钟、和120分钟；并且将血糖通过尾静脉穿刺来测量。结果在表7中示出。【表7】在表7中，A：超过35.0％；B：25.0-35.0％；和C：小于25.0％。如表7中示出，与比较例1在相同剂量(10mg/kg)下的未治疗组相比，本发明的实施例的化合物显示至少平均35.0％的降血糖效果。更具体地，确认比较例1的化合物在10mg/kg的剂量下显示31.6％(B)的降血糖效果，同时与比较例1的化合物相比，本发明的实施例9和37的化合物在1mg/kg的剂量下显示较高的降血糖效果。特别地，实施例9和37的化合物在10mg/kg的剂量下显示大于35.0％的降血糖效果，其与比较例1的化合物相比，是明显高的。因此，确认的是，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有优异的GPR40蛋白质的活化效果，因此具有通过促进胰岛素分泌来降低血糖的显著效果。因此，包括其作为活性成分的组合物可以有效地用作药物组合物，从而用于治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。实验例7：在口服给药之后的血液GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的测量为了研究在本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的口服给药间的血液GLP-1增加率，进行以下实验。作为饮食诱导的肥胖症模型的10～12周的雄性SpragueDawley大鼠适应至少7天。适应之后仅选择健康的动物用于以下实验。在禁食16～18小时之后，将每组的5只大鼠任意选择并且以10～100mg/kg的剂量(给药溶剂的量：5ml/kg)使用在实施例9中制备的化合物口服给药。此时，将5％的聚乙二醇(PEG)以相同的剂量口服给药至未治疗组大鼠。在样品给药之后60分钟，将葡萄糖以2g/kg的剂量口服给药至此。20分钟之后，将血液从心脏取出(0.5ml的全血)。将血液样品立即装入由DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂和EDTA(乙二胺四乙酸)处理的样品管中，将其放在冰的容器中从而冷却。将血液样品在3600rpm下离心10分钟从而分离血浆。然后，将在分离的血浆中的GLP-1含量通过使用用于GLP-1测量的ELISA试剂盒(Millipore,USA)来测量。结果在图2中示出。图2是表明根据实施例9和比较例1的化合物的口服给药的在SD大鼠(SpragueDawley大鼠)中的血液GLP-1含量的图。如图2中示出，与由葡萄糖处理的组(Veh.)相比，比较例1的化合物在给药之后不显示可以促进胰岛素分泌的GLP-1的任何增加。然而，确认实施例9的化合物增加了SD大鼠中的血液GLP-1。因此，确认的是，与比较例1的化合物相比，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物具有优异的活性来促进GLP-1激素的分泌，特别地，该效果在糖尿病动物模型中更优异。也期望的是，通过本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的促进GLP-1分泌的这样的活性，能够抑制β细胞的功能缺陷和增重。因此，包括本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物作为活性成分的组合物可以有效地用作药物组合物，从而用于治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。同时，本发明的由式1表示的化合物可以根据使用目的以各种形式来制剂。以下是使用本发明的由式1表示的化合物作为活性成分的制剂方法的实例，但本发明不限于此。制备例1：药物制剂的制备<1-1>散剂的制备实施例1的化合物500mg乳糖100mg滑石10mg通过将全部以上组分混合，将其根据制备散剂用传统方法填充在密封包装中，从而制备散剂。<1-2>片剂的制备通过将全部以上组分通过制备片剂用传统方法混合，从而制备片剂。<1-3>胶囊的制备通过将全部以上组分混合，将其根据制备胶囊用传统方法填充在明胶胶囊中，从而制备胶囊。<1-4>可注射溶液的制备实施例1的化合物500mg无菌蒸馏水适量pH调节剂适量通过将全部以上组分混合，通过制备可注射溶液用传统方法来将混合物放入2ml的安瓿中并且将其灭菌，从而制备可注射溶液。<1-5>液体制剂的制备将全部以上组分溶解在纯水中，在添加柠檬香料之后，将总体积通过添加纯水调节至100ml。通过制备液体制剂用传统方法将混合物放入棕色瓶中并且将其灭菌，从而制备液体制剂。产业上的可利用性本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐具有活化GPR40蛋白质和因此促进胰岛素分泌的优异的活性，但当与其它药物共同给药时不具有毒性。即，本发明的3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物、其光学异构体、或其药物学可接受的盐可以与其它药物共同给药并且可以显著促进GPR40蛋白质的活化，以致包括其作为活性成分的组合物可以有效用作药物组合物，从而用于预防和治疗代谢性疾病，例如肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、和X综合征等。