氧可酮盐酸盐的合成的制作方法

文档序号:11849477阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种用于制备氧可酮的方法,包括

在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下,在反应混合物的水溶液中,将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐;

在催化剂的存在下还原所述14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱;以及

将所述氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐。

2.根据权利要求1所述的方法,进一步包括

将盐酸或氯化铵添加至所述氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,在添加过氧化氢或过氧酸之前,将所述硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾和/或硫酸氢钾添加至所述反应混合物的水溶液中。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述另一种有机酸是甲酸。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述催化剂选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl3、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Pd/BaSO4、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO2、Pt/C和铂黑组成的组。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,进一步包括

从反应混合物的水溶液中分离14-羟可待因酮硫酸盐以形成分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

7.根据权利要求6所述的方法,其中,所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物选自14-羟可待因酮硫酸盐半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物或14-羟可待因酮硫酸盐二水合物。

8.根据权利要求6或7所述的方法,其中,所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐选自14-羟可待因酮半硫酸盐或14-羟可待因酮单硫酸盐。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法,其中,所述还原包括

在催化剂的存在下还原所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,进一步包括

纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述溶解包括

在有机酸水溶液中溶解所述纯化的氧可酮碱。

12.根据权利要求10或11所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮碱具有不多于0.05%的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述溶解包括在所述有机酸水溶液中完全溶解或部分溶解氧可酮碱。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述有机酸水溶液选自酒石酸水溶液、延胡索酸水溶液、乳酸水溶液、三氟乙酸水溶液、三氯乙酸水溶液、乙醇酸水溶液、一氯乙酸水溶液和乙酸水溶液。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述溶解步骤在约0℃至约70℃的温度下进行。

16.根据权利要求15所述的方法,其中,所述温度是环境温度。

17.根据权利要求2所述的方法,进一步包括使所述氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。

18.根据权利要求17所述的方法,其中,所述结晶通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中以形成纯化的氧可酮盐酸盐来进行。

19.根据权利要求17或18所述的方法,其中,所述结晶在约0℃至约30℃的温度下进行。

20.根据权利要求17或18所述的方法,其中,所述结晶在约5℃至约15℃的温度下进行。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法,其中,所述一种或多种水混溶性有机溶剂选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组。

22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮盐酸盐具有少于0.001%的14-羟可待因酮。

23.根据权利要求17-21中任一项所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮盐酸盐具有少于0.0005%的14-羟可待因酮。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述蒂巴因选自或获得自合成的蒂巴因、罂粟草膏、无水蒂巴因生物碱或原蒂巴因生物碱。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

26.一种用于制备14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的方法,包括

在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下,在反应混合物的水溶液中,将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中;以及

从所述反应混合物中分离14-羟可待因酮硫酸盐沉淀或其水合物。

27.根据权利要求26所述的方法,其中,所述另一种有机酸是甲酸。

28.根据权利要求26或27所述的方法,其中,所述14-羟可待因酮硫酸盐具有少于0.05%、0.025%或0.01%的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

29.根据权利要求26所述的方法,进一步包括纯化所述14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

30.根据权利要求29所述的方法,其中,所述纯化包括从含水溶剂中重结晶14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

31.根据权利要求30所述的方法,其中,所述重结晶的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物选自14-羟可待因酮半硫酸盐、14-羟可待因酮半硫酸盐单水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐单水合物、14-羟可待因酮硫酸盐二水合物或14-羟可待因酮单硫酸盐。

32.根据权利要求26-31中任一项所述的方法,其中,所述暴露步骤在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾或硫酸氢钾的存在下进行。

33.分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

34.根据权利要求33所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物,其通过以下获得:

在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下,在反应混合物的水溶液中,将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中。

35.根据权利要求33或34所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物,其是14-羟可待因酮半硫酸盐或其水合物。

36.根据权利要求33-35中任一项所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物,选自14-羟可待因酮半硫酸盐半水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐倍半水合物或14-羟可待因酮半硫酸盐二水合物。

37.根据权利要求33-36中任一项所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物,具有不多于0.05%的总8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

38.根据权利要求33-37中任一项所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物,具有不多于0.01%的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

39.一种用于由14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物制备氧可酮的方法,包括

在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。

40.根据权利要求39所述的方法,进一步包括

将所述氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐。

41.根据权利要求40所述的方法,进一步包括

将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法,其中,所述催化剂选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl3、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Pd/BaSO4、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO2、Pt/C和铂黑组成的组。

43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法,进一步包括

纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

44.根据权利要求43所述的方法,其中,所述纯化包括在水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂中结晶、重结晶和/或研制粗氧可酮碱。

45.一种用于制备氧可酮碱的方法,包括

用乙酸钙或乙酸钡处理14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以制备14-羟可待因酮乙酸盐溶液;以及

还原所述14-羟可待因酮乙酸盐溶液以形成氧可酮碱。

46.根据权利要求45所述的方法,进一步包括

纯化所述氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

47.根据权利要求46所述的方法,其中,所述纯化包括在溶剂中结晶、重结晶和/或研制粗氧可酮碱,所述溶剂为水和一种或多种水混溶性有机溶剂的混合物。

48.一种用于由氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法,包括

在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱以形成氧可酮有机酸盐;以及

将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

49.根据权利要求48所述的方法,其中,所述溶解包括在所述有机酸水溶液中完全溶解或部分溶解氧可酮碱。

50.根据权利要求48或49所述的方法,其中,所述有机酸水溶液由水和选自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸的有机酸组成。

51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法,其中,所述有机酸水溶液包括水和乙酸。

52.根据权利要求48-51中任一项所述的方法,进一步包括

通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中使氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。

53.根据权利要求48-52中任一项所述的方法,其中,存在于氧可酮碱中的任何8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质不转化为14-羟可待因酮。

54.根据权利要求52或53所述的方法,其中,所述结晶在约0℃至约35℃;约0℃至约30℃;约5℃至约30℃;或约5℃至约15℃的温度下进行。

55.根据权利要求52-54中任一项所述的方法,其中,所述一种或多种水混溶性有机溶剂选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组。

56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.0005%的14-羟可待因酮。

57.根据权利要求52-56中任一项所述的方法,其中,所述溶解步骤在约0℃至约70℃的温度下进行。

58.根据权利要求52-57中任一项所述的方法,其中,所述溶解步骤在约10℃至约40℃的温度下进行。

59.根据权利要求52-58中任一项所述的方法,其中,所述溶解步骤在环境温度下进行。

60.根据权利要求52-59中任一项所述的方法,其中,所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

61.根据权利要求52-60中任一项所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.25%的6-α氧可醇杂质。

62.根据权利要求52-61中任一项所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.05%的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质。

63.根据权利要求52-62中任一项所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.001%的14-羟可待因酮。

64.根据权利要求52-63中任一项所述的方法,其中,所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.0005%的14-羟可待因酮。

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