噁唑烷酮类抗菌素泰地唑胺磷酸酯的精制方法与流程

本发明属于原料药制备技术邻域，特别涉及一种新的噁唑烷酮类抗菌素泰地唑胺磷酸酯的精制方法。

背景技术：

泰地唑胺磷酸酯（Tedizolid phosphate） 是由韩国东亚制药公司（Dong-A Pharm. Co.）开发的一种新型噁唑烷酮类抗菌素，于2014年6月获美国FDA批准在美国上市，商品名为sivextro。作为第二代噁唑烷酮类抗菌素，相比于第一代利奈唑胺，泰地唑胺磷酸酯临床试验中显示出了更高的抗金色葡萄球菌、耐甲氧西林菌、甲氧西林敏感菌以及链球菌活性，是利奈唑胺的2~4倍. 并且相比于利奈唑胺，泰地唑胺磷酸酯具有其他方面的优势：临床试验中发现，泰地唑胺磷酸酯胃肠道副作用更少；未出现类似于利奈唑胺的药物相互作用现象。

泰地唑胺磷酸酯化学名及结构式如下：{(5R)-3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基-2-噁唑酮-5-基}甲醇磷酸酯（I），结构式如下：

综合查阅文献报道，目前泰地唑胺磷酸酯的合成路线概括有如下2条：

路线一：参考专利CN102177156

路线二：参考专利US7816379。

虽然专利及文献详细公开报道了泰地唑胺磷酸酯的制备方法，但对磷酸泰地唑胺磷酸酯的精制方法却并未详细报道。而本发明人前期对泰地唑胺磷酸酯不同批次原料药检测及结合专利CN102439006报道的杂质谱对比发现，不同批次泰地唑胺磷酸酯主要杂质谱如下：

检测条件：C18，150mm*4.6μm；流速：1.0ml/min; 柱温：25℃

流动相：乙腈：0.02MKH₂PO₄水溶液（H₃PO₄调节PH=3.0）=2:8

目前参考文献披露的泰地唑胺磷酸酯精制条件主要有以下两种：

1. 参考专利CN102177156

先将泰地唑胺磷酸酯制备成磷酸泰地唑胺-二钠盐，然后二钠盐在H₂O-惰性有机溶剂为溶剂下加酸游离成泰地唑胺磷酸酯。

2. 参考专利CN102439006

泰地唑胺磷酸酯在偶极性非质子溶剂如DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）溶解，然后加入惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙腈等析晶。

本发明人在实际精制过程中发现：精制方法1对未知后杂1精制效果较好，但在制备泰地唑胺磷酸酯二钠盐过程中部分产品会开环生成开环杂质1和开环杂质2,导致精制后开环杂质增加。而方法二只对氯代杂质精制效果好，对其他杂质基本无精制效果。

要达到原料药质量标准，按照目前报道的精 制条件，需反复精制多次、操作繁琐、总收率低下（25~35%）、成本高。综合检索文件，目前还未有高效的泰地唑胺磷酸酯的精制方法报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于针对现有精制技术中的缺陷，提供一种具有对上述所有杂质精制效果好、工艺简便、收率高、且经济环保适合工业化的泰地唑胺磷酸酯的精制方法。

本发明提供一种改进的泰地唑胺磷酸酯精制方法，其包括如下顺序步骤：

（1）首先泰地唑胺磷酸酯在水溶液中用NaOH溶液制备泰地唑胺磷酸酯-二钠盐；

（2）泰地唑胺磷酸酯-二钠盐溶液中加入非极性大孔树脂，搅拌吸附杂质，过滤，滤液备用；

（3）将上述泰地唑胺磷酸酯-二钠盐水溶液滴加入惰性有机溶剂中，析晶，过滤，烘干得到泰地唑胺磷酸酯-二钠盐；

（4）将上述泰地唑胺磷酸酯-二钠盐重新溶于H₂O之中，用有机溶剂萃取水层除去残留非极性有机杂质，水层过滤，所得滤液滴加入质子酸/惰性有机溶剂中，析晶，抽滤得到泰地唑胺磷酸酯。

上述步骤（1）中，水与泰地唑胺磷酸酯体积重量比为15~30 : 1，优选15:1；成二钠盐的碱可选择NaOH, Na₂CO₃，NaHCO₃，MeONa，优选NaOH水溶液；NaOH水溶液浓度可选择0.1M~1M，优选0.5M。

上述步骤（2）中，非极性大孔树脂可选择SP825、 Amberlitc XAD1600、XAD18、 XAD4，优选SP825和XAD4，更优选SP825；非极性大孔树脂与磷酸泰地唑胺体积/重量比为0.25 ~0.5 : 1，优选0.25 : 1；吸附温度为20~50℃，优选20~25℃；吸附时间为20~72h，优选20~26h。

上述步骤（3）中，惰性有机溶剂可选择醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；乙腈，四氢呋喃等，优选异丙醇。

上述步骤（4）中，质子酸可选择HCl、H₂SO₄、H₃PO₄等，优选HCl；质子酸与泰地唑胺磷酸酯二钠盐摩尔比为2~2.5 : 1，优选2~2.05 : 1，更优选2:1；水层残留非极性杂质萃取溶剂可选择乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、氯仿等，优选乙酸乙酯；析晶采用的惰性有机溶剂可选择醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；丙酮；乙腈、四氢呋喃等，优选丙酮。

本发明的优势：本发明提供了一种克服现有技术缺陷、工艺简便、收率高、经济环保且适合工业化生产的泰地唑胺磷酸酯的精制方法。与现有泰地唑胺磷酸酯精制方法相比，本发明有如下几点优势：

1. 本发明在制备泰地唑胺磷酸酯二钠盐水溶液后，选用合适的非极性大孔树脂吸附泰地唑胺磷酸酯二钠盐水溶液中存在的非极性有机杂质，相比于原有技术，采用非极性大孔树脂吸附杂质后制备的泰地唑胺二钠盐固体，纯度更高；

2. 游离泰地唑胺磷酸酯二钠盐成泰地唑胺磷酸酯步骤中，采用有机溶剂萃取泰地唑胺磷酸酯二钠盐水溶液，除去极少量残留的非极性有机杂质，进一步提高泰地唑胺磷酸酯二钠盐水溶液的纯度，同时也大幅度提高游离后的泰地唑胺磷酸酯的纯度；

3. 相比于现有精制技术，本发明精制方法单次精制效果更好，精制1次能使原料药中单个杂质小于0.1%，简化操作、提高了精制总收率、降低成本。

附图说明

图1：文献CN102177156报道方法精制后泰地唑胺磷酸酯的HPLC图谱；

图2：本申请实施例1精制后泰地唑胺磷酸酯的HPLC图谱。

具体实施例

为了使本发明所解决的技术问题，技术方案及有益效果更清楚明白，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡依据本发明公开内容作的任何本邻域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

参考例（CN102177156精制方法）

将泰地唑胺磷酸酯（50g，0.11mol）悬浮于H₂O 500ml之中，滴加入1 NNaOH(220ml，2.0eq)，加入活性炭2.5g，室温搅拌1h，抽滤，滤液滴加入丙酮2000ml之中，室温搅拌1h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤。滤饼重新溶于10V(ml)/W(g)水之中，用10 V(ml)/W(g)THF稀释，滴加入2NHCl溶液（111ml，2.0eq），室温搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇/水=1:1洗涤。滤饼重复进行上述操作3次，烘干得到泰地唑胺磷酸酯25g，收率50%，纯度95.3%（HPLC图谱见附图1）

实施例1

将泰地唑胺磷酸酯（50g，0.11mol）悬浮于H₂O 750ml之中，冷却至0~5℃，缓慢滴加入0.5NNaOH(440ml，2.0eq)，体系溶清，PH=8.5~8.7。加入非极性大孔树脂SP825(10ml)，升温至室温20~25℃，搅拌20h，抽滤，滤液于20~25℃滴加入异丙醇1500ml之中，冷却至0~5℃，析晶3h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，得泰地唑胺磷酸酯-二钠盐。将所得的泰地唑胺磷酸酯-二钠盐重新溶于H₂O[10 V(ml)/W(g)]，体系溶清，用乙酸乙酯[10V(ml)/W(g)]萃取水层2次，水层抽滤，滤液滴加入2NHCl/CH₃COCH₃(110ml/1500ml,2.0eq/[30V(ml)/W(g)]), 冷却至0~5℃，析晶3h，抽滤，滤饼用冰丙酮洗涤,烘干得到泰地唑胺磷酸酯41g，收率82%，纯度99.8%，单个杂质小于0.1%（HPLC图谱见附图2）。

实施例2

将泰地唑胺磷酸酯（50g，0.11mol）悬浮于H₂O 750ml之中，冷却至0~5℃，缓慢滴加入1NNaOH(220ml，2.0eq)，体系溶清，PH=8.5~8.7。加入非极性大孔树脂SP825(10ml)，升温至室温20~25℃，搅拌20h，抽滤，滤液于20~25℃滴加入异丙醇1500ml之中，冷却至0~5℃，析晶3h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，得泰地唑胺磷酸酯-二钠盐。将所得的泰地唑胺磷酸酯-二钠盐重新溶于H₂O[10V(ml)/W(g)]，体系溶清，用乙酸乙酯[10V(ml)/W(g)]萃取水层2次，水层抽滤，滤液滴加入2NHCl/CH₃COCH₃(110ml/1500ml,2.0eq/[30V(ml)/W(g)]), 冷却至0~5℃，析晶3h，抽滤，滤饼用冰丙酮洗涤,烘干得到泰地唑胺磷酸酯40g，收率80%，纯度99.8%，单个杂质小于0.1%。

实施例3

将泰地唑胺磷酸酯（50g，0.11mol）悬浮于H₂O 750ml之中，冷却至0-5℃，缓慢滴加入0.1NNaOH(2200ml，2.0eq)，体系溶清，PH=8.5~8.7。加入非极性大孔树脂SP825(10ml)，升温至室温20~25℃，搅拌20h，抽滤，滤液于20~25℃滴加入异丙醇1500ml之中，冷却至0~5℃，析晶3h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，得泰地唑胺磷酸酯-二钠盐。将所得的泰地唑胺磷酸酯-二钠盐重新溶于H₂O[10V(ml)/W(g)]，体系溶清，用乙酸乙酯[10V(ml)/W(g)]萃取水层2次，水层抽滤，滤液滴加入2NHCl/CH₃COCH₃(110ml/1500ml,2.0eq/[30V(ml)/W(g)]) ,冷却至0~5℃，析晶3h，抽滤，滤饼用冰丙酮洗涤,烘干得到泰地唑胺磷酸酯39g，收率78%，纯度99.8%，单个杂质小于0.1%。

实施例4-17

按照实施例1所述方法，改变大孔吸附 树脂型号、用量、吸附温度、吸附时间，萃取溶剂种类，所得的泰地唑胺磷酸酯收率纯度概括入下表：

表1 改变大孔吸附树脂型号、用量、吸附温度、吸附时间，萃取溶剂种类精制收率及纯度

注：1. 大孔树脂用量(V/W）= 大孔树脂体积V(ml) : 泰地唑胺磷酸酯重量W(g)；

2. 萃取溶剂用量（v/w）= 萃取溶剂体积V(ml) : 泰地唑胺磷酸酯-二钠盐重量W(g)。