一种N-取代五元及六元氮杂环化合物的合成方法与流程

本发明的技术方案涉及N-取代五元及六元氮杂环化合物，具体为N-芳基四氢吡咯，N-芳基2-甲基四氢吡咯，N-芳基四氢吡喃，N-芳基3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃。

背景技术：

N-取代五元及六元氮杂环化合物是有机化合物中一类重要的基本结构单元，经常出现在具有生物活性的天然产物及药物分子中。N-取代五元及六元氮杂环化合物的合成也因此受到广泛的关注。目前合成该类化合物较为常见的有两种途径：1.在铁、铜、钯等金属化合物的催化下，由卤代芳烃和五元及六元氮杂环化合物合成，例如中国专利102432411中由N杂环卡宾钯配合物(CAS 1314876-23-7)催化的N-芳基四氢吡咯的合成，PCT国际专利2010024980中由(s)-脯氨酸和CuI催化的N-芳基四氢吡咯的合成，以及PCT国际专利2010097815中由1，1′-联-2-萘酚和Cu-Al合金催化的N-芳基四氢吡咯的合成；2.在碱性条件下由芳香胺和1，4-二卤代丁烷合成N-取代四氢吡咯类化合物，由芳香胺和1，5-二卤代戊烷合成N-取代四氢吡喃类化合物，例如美国专利20130190258中在碳酸钾水溶液中由1，4-二溴代丁烷和芳香胺合成N-取代四氢吡咯类化合物。此外，N-取代四氢吡咯也可能由芳香胺和1，4-丁二醇或四氢呋喃合成，但一般要求反应在高温高压下进行。为了发展出合成该类化合物的新途径，在天津市自然科学基金(14JCYBJC19700)的资助下，本发明设计实施了以四氯化钛为金属试剂，通过钛复合中间体的介导，实现的以芳香胺和五元及六元氧杂环化合物为原料的N-取代五元及六元氮杂环化合物的合成。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是：提供以芳香胺和五元及六元氧杂环化合物为原料合成N-取代五元及六元氮杂环化合物的新方法。

本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：以四氯化钛为金属试剂，通过氨基钛中间体的介导，实现以芳香胺和五元及六元氧杂环化合物为原料的N-取代五元及六元氮杂环化合物的合成。所合成的N-取代五元及六元氮杂环化合物，具体为N-芳基四氢吡咯，N-芳基2-甲基四氢吡咯，N-芳基四氢吡喃，N-芳基3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃，它们具有如下的化学结构通式：

其中：Ar为苯基，4-甲基苯基，2-卤代苯基，3-卤代苯基或4-卤代苯基。

本发明的N-取代五元及六元氮杂环化合物的合成方法如下：

其中：Ar为苯基，4-甲基苯基，2-卤代苯基，3-卤代苯基或4-卤代苯基。

具体为以下步骤：

在氩气保护，室温下向4ml甲苯或二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的芳香胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol的五元或六元氧杂环化合物，室温下搅拌30min，加热升温至110-150℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物。用所得纯品计算收率，进行核磁等的测定，合成化合物的用量按相应比例扩大或缩小。

本发明的有益效果是：本发明采用一锅法，以芳香胺和五元及六元氧杂环化合物为原料，在钛介导下合成N-取代五元及六元氮杂环化合物。

本发明将通过特定制备实施例更加具体地说明钛介导的N-取代五元及六元氮杂环化合物合成方法，所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，具体的实施方式如下：

实施例1：N-苯基四氢吡咯(1)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃， 回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物淡黄色油状物100mg，产率68％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.96-1.99(m，4H)，3.25-3.28(m，4H)，6.56(d，J＝7.9Hz，2H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(td，J＝6.8，0.9Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.7，47.8，111.9，115.6，129.3，148.2。

实施例2：N-(4-甲基苯基)四氢吡咯(2)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的4-甲基苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物无色液体97mg，产率60％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MH_z，CDCl₃)：δ 1.98(t，J＝5.3Hz，4H)，2.25(s，3H)，3.24(t，J＝5.1Hz，4H)，6.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.03(d，J＝7.7Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 20.5，25.6，48.0，112.0，124.6，129.8，146.3。

实施例3：N-(4-氯苯基)四氢吡咯(3)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的4-氯苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物白色固体131mg，产率72％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.00(t，J＝6.1Hz，4H)，3.24(t，J＝6.0Hz，4H)，6.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.7，47.9，112.8，120.2，129.0，146.7。

实施例4：N-(2-氯苯基)四氢吡咯(4)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的2-氯苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液， 充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物淡黄色液体138mg，产率76％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.93(t，J＝5.8Hz，4H)，3.36(t，J＝5.5Hz，4H)，6.77(t，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.4，51.1，117.2，120.3，123.6，127.3，131.4，147.3。

实施例5：N-(3-氯苯基)四氢吡咯(5)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的3-氯苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物黄色液体103mg，产率57％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.99(t，J＝6.1Hz，4H)，3.24(t，J＝5.8Hz，4H)，6.41(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.6，47.8，110.0，111.6，115.3，130.2，135.1，149.0。

实施例6：N-(4-氟苯基)四氢吡咯(6)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的4-氟苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物黄色液体137mg，产率83％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.00-2.03(m，4H)，3.23-3.27(m，4H)，6.48(ddt，J＝9.0，4.4，2.3Hz，2H)，6.95(t，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.7，48.3，112.2(d，J_CF＝7.4Hz)，115.7(d，J_CF＝22.2Hz)，145.0，155.0(d，J_CF＝232.9Hz)。

实施例7：N-苯基-2-甲基四氢吡咯(7)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相， 用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物淡黄色液体108mg，产率68％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.67-1.71(m，1H)，1.94-2.11(m，3H)，3.16(dd，J＝16.2，8.0Hz，1H)，3.41(td，J＝7.0，2.4Hz，1H)，3.87，(tt，J＝13.8，6.1Hz，1H)，6.58(d，J＝7.9Hz，2H)，6.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.6，23.5，33.3，48.4，53.8，111.9，115.3，129.4，147.4。

实施例8：N-(4-甲基苯基)-2-甲基四氢吡咯(8)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的4-甲基苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物无色液体74mg，产率42％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.91-2.10(m，3H)，2.24(s，3H)，3.12(dd，J＝13.6，7.1Hz，1H)，3.40(td，J＝8.0，2.4Hz，1H)，3.82，(ttd，J＝12.6，6.3，2.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.7，20.4，23.6，33.3，48.6，53.9，112.1，124.4，129.9，145.5。

实施例9：N-(4-氯苯基)-2-甲基四氢吡咯(9)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的4-氯苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物无色晶体117mg，产率60％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.15(d，J＝6.0Hz，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.97-2.11(m，3H)，2.24(s，3H)，3.12(dd，J＝13.3，8.0Hz，1H)，3.38(t，J＝8.1Hz，1H)，3.83，(tt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，6.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14(d，J＝7.3Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.3，23.5，33.3，48.5，54.0，113.0，120.1，129.1，146.0。

实施例10：N-(3-氯苯基)-2-甲基四氢吡咯(10)的合成

在氩气保护，室温下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的 3-氯苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氢呋喃，室温下搅拌30min，加热升温至110℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物淡黄色液体149mg，产率76％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.69-1.73(m，1H)，1.96-2.12(m，3H)，3.15(dd，J＝16.9，8.1Hz，1H)，3.39(tt，J＝7.4，2.1Hz，1H)，3.85，(quint，J＝6.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.54(t，J＝2.1Hz，1H)，6.60(ddd，J＝7.8，1.8，0.7Hz，1H)，7.11(t，J＝8.1Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.3，23.4，33.2，48.3，53.9，110.2，111.7，115.1，130.2，135.2，148.3。

实施例11：N-苯基四氢吡喃(11)的合成

在氩气保护，室温下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢吡喃，室温下搅拌30min，加热升温至150℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物淡黄色液体102mg，产率63％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.54-1.60(m，2H)，1.68-1.73(m，4H)，3.15(t，J＝4.9Hz，4H)，6.82(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(t，J＝7.2Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 24.5，26.7，50.9 116.7，119.4，129.2，152.5。

实施例12：N-(4-氟苯基)四氢吡喃(12)的合成

在氩气保护，室温下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和1.0mmol的4-氟苯胺，室温搅拌30min，然后加入10mmol四氢吡喃，室温下搅拌30min，加热升温至150℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物黄色液体120mg，产率67％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.53-1.58(m，2H)，1.72(quin，J＝5.7Hz，4H)，3.06(t，J＝5.4Hz，4H)，6.86-6.98(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 24.3，26.2，52.0，115.6(d，J_CF＝22.1Hz)，118.6(d，J_CF＝7.6Hz)，149.3，157.2(d，J_CF＝238.5Hz)。

实施例13：N-(4-氟苯基)3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃(13)的合成

在氩气保护，室温下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和2.0mmol的4-氟苯胺，室温搅拌30min，然后加入1.0mmol 3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃，室温下搅拌30min，加热升温至150℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物黄色固体182mg，产率80％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.99(t，J＝5.8Hz，2H)，3.49(t，J＝5.9Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.93-7.02(m，4H)，7.13-7.20(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 29.2，48.0，52.1，115.8(d，J_CF＝22.2Hz)，117.4(d，J_CF＝7.6Hz)，126.3，126.6，126.7，128.9，134.5，134.7，147.6，158.2(d，J_CF＝235.6Hz)。

实施例14：N-(2-氯苯基)3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃(14)的合成

在氩气保护，室温下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化钛和2.0mmol的2-氯苯胺，室温搅拌30min，然后加入1.0mmol 3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃，室温下搅拌30min，加热升温至150℃，回流12h。将反应体系降至室温，加入10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌，有白色固体出现，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(体积比)为展开剂通过硅胶柱色谱分离得到产物淡黄色液体120mg，产率49％。其核磁数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 3.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.39(t，J＝5.8Hz，2H)，4.26(s，2H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.23(m，6H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 29.3，50.1，53.5，120.8，123.8，126.0，126.5，126.6，127.7，129.0，129.2，130.9，134.7，134.9，149.3。