本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺的制备方法。
背景技术：
盐酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，化学名为N-{2-双(1-甲基乙基)氨基乙基}-2-(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，它是由日本Zeria新药工业株式会社研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂，2013年6月6日，由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出，率先批准上市，成为世界上首个功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治疗药，本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀上腹胀早饱。作为世界上第一个治疗FD的药物，该药自然而然受到人们的广泛的关注。其化学结构式如下所示：
研究者们相继设计和研发了盐酸阿考替胺的多种合成方法。目前关于盐酸阿考替胺的制备已报道的几种合成方法，如下：
路线一：黄建金等人在CN103665023A中报道了以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，首先将原料的羧基邻位的羟基加以保护，得到化合物a。羟基的保护基团优先选取叔丁基二甲基硅烷基(TBSOTf)、叔丁氧羰基(Boc)。羟基保护的这一步收率高达90％。接着进行了酰氯化、缩合、酯的氨解、脱保护、成盐等反应，最终得到目标产物。由化合物a制备化合物b可以采用一锅法制备，减少了反应的操作步骤；该路线用到各种羟基保护试剂，价格不一，因此需进一步优化，选择收率高且价格廉价的保护试剂以适应工业化的生产；其合成路线如下：
路线二：中尾龙等人在CN1032237781中报道了以4,5-二甲氧基-2-苯甲酸为起始原料，经过溴化、水解得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后用亚磷酸三苯酯将其转化成相应的苯酯。然后进行氨化、成盐等相关反应即可得到盐酸阿考替胺。用这种方法合成盐酸阿考替胺，收率高达85％，但在第一步对起始原料进行溴化时，需要用到大量的浓盐酸和对人和环境毒性都较大的液溴，这一步反应过程中也可能产生较多的副产物。除此之外，在这条合成路线中，多次用到了高沸点的甲苯，需要多次蒸出甲苯和转移物料，使得操作比较繁琐，不利于工业化生产；其合成路线如下：
路线三：长泽正名等人在CN1184471A中报道了以化合物2,4,5-三甲氧基苯甲酸为反应原料，与BF3、TiCl4及AICl3等路易斯酸在酯系或酰胺系溶剂中反应选择性地脱去该化合物2位甲氧基上的甲基，得到化合物2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸。接着在甲苯等烃系溶剂中以浓硫酸作催化剂与磷酸三苯酯衍生物发生苯基化反应制得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。进一步进行酰胺化反应和酯的氨解，便可获得盐酸阿考替胺。文献报道中，合成盐酸阿考替胺的这条路线的总收率为75％，总收率比较高。但是这种合成方法的步骤较多。同时这条合成路线中用到了三氟化硼乙醚，导致后处理比较麻烦。除此之外，反应中还用到了价格比较昂贵且原子经济性较差的磷酸三苯酯，这些因素使得合成盐酸阿考替胺的成本大大增高；其合成路线如下：
路线四，长泽正明等人在CN1261357A中报道了以2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯为起始原料，起始原料先和2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行酰胺化反应。第二步则。再使用盐酸吡啶方法可选择性地脱除2位羟基的保护基。接着依次进行了酯的氨解和成盐反应，得到盐酸阿考替胺。这条合成路线的总收率非常的低，只有35％，与其他合成路线相比并没有什么优势。在第二步的脱甲基化反应中，脱甲基的选择性比较差，会产生很多的副产物，使这步反应的收率比较低，这也是造成总收率低的主要原因。而且合成过程中用到毒性较大的吡啶；其合成路线如下：
路线五：专利CNl084739C还给出了另外一种脱除2位甲氧基制备2-羟基苯甲酰胺噻唑衍生物的方法。该方法指出2-甲氧基苯甲酰胺噻唑衍生物可与仲胺或叔胺反应选择性将苯环2位上的甲氧基还原成羟基。该方法同时指出，如果在极性溶剂如酰胺型溶剂或亚砜型溶剂中将2-甲氧基苯甲酰胺噻唑衍生物与伯胺进行反应，那么会同时进行2位的脱甲基和酰胺化反应，省去了使用盐酸吡啶脱甲基化的步骤。具体路线为：以2,4,5-三甲氧基苯甲酸10为起始原料，使用氯化亚砜将羧基活化为酰氯中间体后与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯在1，2-二氯乙烷中进行酰胺化反应，接着在二甲基乙酰胺(DMAc)中，150℃条件下与N,N-二乙基二乙胺进行氨化反应，最后在异丙醇-氯化氢体系中脱除2位甲氧基保护，并成盐酸盐得到目标化合物。该路线存在的缺陷是，在实验中被证明反应效果很不理想，底物通常反应不完全且选择性差，会产生很多无机产物，很难选择性的脱去2位羟基上的甲基；其合成路线如下：
路线六：谢智乾等人在CN103387552A中报道了对阿考替胺的合成工艺进行了改进。以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，首先利用双光气或三光气，在有机碱和非极性溶剂中反应，得到环状酸酐中间体。该中间体不需要经过分离和纯化，直接进行下面的反应。以1，2-二氯乙烷为溶剂，回流条件下与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯反应的得到2，两步总收率在81％～97％左右,最后2与片段C在二氧六环中，75℃条件下氨化最后成盐得到目标化合物，收率在91～96％之间；该路线收率尚可，双光气为无色液体，具有刺鼻性气味，剧毒，能对人体的肺组织造成严重的损害，导致人体缺氧窒息而死亡。三光气虽然相比双光气毒性较低，相对安全但仍然会有很大的安全隐患。但是需要用到三光气和双光气等刺激性大，不环保的试剂来制备环状酸酐中间体，因此有待进一步使用环境友好的试剂进行替换，优化工艺；其合成路线如下：
路线七：宋波等人在CN103709120A中报道了一种合成盐酸阿考替胺的新方法，与以往的合成工艺有很大的不同。他们设计的合成路线中所用的原料与其他合成路线没有太大的差异，但原料的反应顺序有很大的变化。与现有的合成方法相比，这种合成方法比较新颖，反应条件十分温和，操作简单。反应中所用到的试剂对环境的破坏性小，适合工业化生产。但是总收率却很低，文献中没有给出具体数据。合成过程中需要对氨基保护和脱保护，以及最后的选择性脱掉2位的甲基，都是造成收率低的原因，很难通过优化反应条件提高总收率；其合成路线如下：
路线八：杜焕达等人在CN10404560A中报道了以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料和2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯为原料，选用TBTU等缩合剂，以DMF做溶剂，在有机碱的存在下，发生缩合反应，生成化合物c。化合物c不用从体系中分离出来，直接加入另外一种原料N,N-二异丙基乙二胺，升温至140℃，搅拌10h。反应结束后，经后处理，滴入浓盐酸，便可制得盐酸阿考替胺。反应中用到的主要原料见下所示：
近几年来，对盐酸阿考替胺的合成方法研究较多，其中设计出不少巧妙的方法，有的反应路线很短，操作简单，但产率却很低；有的合成路线，总产率很高，但却用到了价格比较昂贵的试剂或者反应条件苛刻，操作繁琐，不利于工业化生产。大部分盐酸阿考替胺的合成路线都是以2,4,5-三甲氧基苯甲酸及其衍生物为起始原料，因为最终要把2位的甲基脱掉，虽然不同合成路线中2位甲基脱去的早晚不同，但是脱甲基的选择性都不好，使得副反应增多，总产率较低。
技术实现要素：
为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种盐酸阿考替胺的制备方法，其解决了现有技术脱甲基的选择性不好的弊病，各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸阿考替胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以2,4,5-三羟基苯甲酸为原料，在碘甲烷和碱性条件下进行烃化反应得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，然后经水解得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸；
2)2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸在缩合剂和有机碱的作用下与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行酰胺化反应得到2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯；
3)2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯与二异丙基乙二胺在氮气保护下经胺解反应得到阿考替胺；与盐酸成盐即可得到盐酸阿考替胺；其合成路线如下：
作为优选的，步骤1)中，甲基化反应中的反应溶剂为水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或甲苯或它们的混合物，更优选为醇类、丙酮；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，更优选为氢氧化钠。甲基化反应中，2,4,5-三羟基苯甲酸、碘甲烷和碱的摩尔比为1:3～4:3～4.5，更优选为1:3～3.3:3～4；反应温度50℃～100℃，更优选为50℃～80℃；反应时间1～6h，更优选为2～4h。
作为优选的，步骤1)中，水解反应是在浓度10％的氢氧化钠溶液中进行，水解温度20℃～60℃，水解时间0.5～3h，水解完全后加稀盐酸调节pH值至4-6，即得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸；氢氧化钠与2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的反应摩尔比为1:1～3。
作为优选的，步骤2)中，反应溶剂为包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯或它们的混合物，更优选为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；所述缩合剂为2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、4,6-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪(CDMT)、2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪、4,6,-二卞氧基-2-氯-1,3,5-三嗪或4,6,-二苯氧基-2-氯-1,3,5-三嗪，更优选为2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)或4,6,-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪(CDMT)；所述有机碱包括三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基环己胺、N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶。2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸、2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯、缩合剂和有机碱的反应摩尔比为1:1-1.2:1～1.5:1～3，室温反应时间1～3h。
作为优选的，步骤3)中，反应溶剂为DMF、DMSO或甲苯；[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯、N,N-二异丙基乙二胺的摩尔比为1:1～3；反应温度100℃～130℃，反应时间1～6h。
相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：
1)本发明创新性的采用原料廉价易得2,4,5-三羟基苯甲酸为原料，以碘甲烷在温和的条件下进行选择性甲基化反应，由于2位酚羟基的附近有羰基存在，羰基与羟基之间易形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。该反应条件温和，操作简单，副产物少、反应选择性和收率高；避免了现有技术中的脱甲基的选择性差、副产物多、收率较低的弊端。
Eg:水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应、得到水杨酸甲酯、而不是羟基烃化产物
2)步骤2的合成中，本发明以廉价的TCT、CDMT等为酰胺缩合剂，避免了现有技术中采用有毒试剂酰氯或其他价格昂贵的酰胺缩合剂的弊病，其反应收率高，纯度高，也不存在消旋的问题，后处理简单，降低了成本，适合大规模工业生产。
3)本发明提供的新的合成盐酸阿考替胺的方法，以价廉易得的2,4,5-三羟基苯甲酸为原料的全新的合成路线中，总过程中避免了使用贵重的催化剂、原料以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，副产物少，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1-1：2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在反应瓶中加入2,4,5-三羟基苯甲酸(51.1g，0.3mol)、氢氧化钠(40g)和乙醇1000mL，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3mL碘甲烷(1mol)，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应5小时，TLC监测反应完成，反应液自然冷却，减压蒸除溶剂，加2000mL水，用3×1500mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用3×2000mL水洗涤至水层无色，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得60.7g2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，HPLC纯度为99.4％，收率94.8％。
以下实例操作与实施例1-1相同，反应原料相同、甲基化试剂种类、物料投料比、反应溶剂、反应时间、反应温度等有差异，实验结果见下表：
实施例2-1：2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的合成
向反应瓶中加入氢氧化钠20.0g(0.5mol)和水200mL，搅拌至澄清，然后将采用实施例1方法所制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.25mol)悬浮到碱溶液中，维持温度在50℃，搅拌约2.0h。TLC显示反应完全后，控制温度10℃以下，滴加稀盐酸调节pH值至4.5，搅拌、过滤、干燥，得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸47.0g，摩尔收率94.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例2-2：2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的合成
向反应瓶中加入氢氧化钠30.0g(0.75mol)和水100mL，搅拌至澄清，然后将采用实施例1方法所制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.25mol)悬浮到碱溶液中，室温搅拌约3.0h。TLC显示反应完全后，控制温度10℃以下，滴加稀盐酸调节pH值至4.0，搅拌、过滤、干燥，得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸47.4g，摩尔收率95.2％，HPLC纯度99.5％。
实施例2-3：2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的合成
向反应瓶中加入氢氧化钠20.0g(0.5mol)和水200mL，搅拌至澄清，然后将采用实施例1方法所制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.25mol)悬浮到碱溶液中，维持温度在50℃，搅拌3.0h。TLC显示反应完全后，控制温度10℃以下，滴加稀盐酸调节pH值至5，搅拌、过滤、干燥，得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸44.7g，摩尔收率89.8％，HPLC纯度99.5％。
实施例3-1：2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯的合成
将实施例2-1制备的39.8g2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.2mol)、34.8g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(0.22mol)与42.1gCDMT(0.24mol)悬浮在装有800mLN,N-二甲基甲酰胺的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加15.8g吡啶(0.2mol)与200mLN,N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯64.5g，收率95.2％，HPLC纯度99.8％。
实施例3-2：2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯的合成
将实施例2-2制备的39.8g2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.2mol)、31.6g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(0.2mol)与42.1g2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.24mol)悬浮在装有800mL二氯甲烷的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加50.6g三乙胺(0.5mol)与200mL二氯甲烷组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌0.5小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯63.5g，收率93.8％，HPLC纯度99.8％。
实施例3-3：2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯的合成
将实施例2-3制备的39.8g2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸(0.2mol)、38g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(0.24mol)与89.9g4,6,-二苯氧基-2-氯-1,3,5-三嗪(0.3mol)悬浮在装有800mL四氢呋喃的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加50.6N-甲基吗啉(0.5mol)与200mL四氢呋喃组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯65.1g，收率96.2％，HPLC纯度99.8％。
实施例4-1：盐酸阿考替胺三水合物的合成
将实施例3-1所制备的2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯50.9g(0.15mol)与1000mlDMF置于四颈瓶中，N2气保护，加入21.6gN,N-二异丙基乙二胺(0.15mol)，加热至100℃反应5小时。停止反应，减压蒸干溶剂。残渣中加入300mL的正丁醇，然后依次用10％的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。洗涤结束后，保留有机相。向得到的有机相中加入150mL的异丙醇。然后进行成盐反应，成盐时在冰水浴条件下进行。用浓盐酸将降体系的pH值调到1～2。搅拌4h，白色固体从体系中析出。抽滤，收集固体，烘干得到69.4g白色粉末状固体盐酸阿考替胺三水合物，摩尔收率85.3％，HPLC纯度99.8％，总杂小于0.1％。
实施例4-2：盐酸阿考替胺三水合物的合成
将实施例3-1所制备的2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯50.9g(0.15mol)与1000mlDMSO置于四颈瓶中，N2气保护，加入43.3gN,N-二异丙基乙二胺(0.3mol)，加热至110℃反应6小时。停止反应，减压蒸干溶剂。残渣中加入300mL的正丁醇，然后依次用10％的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。洗涤结束后，保留有机相。向得到的有机相中加入150mL的异丙醇。然后进行成盐反应，成盐时在冰水浴条件下进行。用浓盐酸将降体系的pH值调到1～2。搅拌4h，白色固体从体系中析出。抽滤，收集固体，烘干得到72.9g白色粉末状固体盐酸阿考替胺三水合物，摩尔收率89.7％，HPLC纯度99.8％，总杂小于0.1％。
实施例4-3：盐酸阿考替胺三水合物的合成
将实施例3-1所制备的2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯50.9g(0.15mol)与1000ml甲苯置于四颈瓶中，N2气保护，加入43.3gN,N-二异丙基乙二胺(0.3mol)，加热至130℃反应2小时。停止反应，减压蒸干溶剂。残渣中加入300mL的正丁醇，然后依次用10％的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。洗涤结束后，保留有机相。向得到的有机相中加入150mL的异丙醇。然后进行成盐反应，成盐时在冰水浴条件下进行。用浓盐酸将降体系的pH值调到1～2。搅拌4h，白色固体从体系中析出。抽滤，收集固体，烘干得到70.9g白色粉末状固体盐酸阿考替胺三水合物，摩尔收率87.2％，HPLC纯度99.8％，总杂小于0.1％。