本明涉及一类新的吡咯类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述吡咯类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾竞争性酸阻滞剂（P-CABs）的用途。
背景技术：
：胃酸分泌过多可引起消化性溃疡、反流性食管炎及其他胃酸分泌相关疾病。抑制胃酸分泌是该类疾病的主要治疗方法。临床上常用的抑酸药物有组胺H2受体拮抗剂(H2-Ras)和质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPIs)。H2-Ras治疗反流性食管炎和胃肠出血的疗效不如治疗消化性溃疡的疗效好，且机体会对其快速产生耐受，这一点也限制此类药物在长期治疗及大量静脉注射中的应用。在临床上，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗，是此类疾病的主要治疗药物。但是PPIs仍有一些局限性需要进一步改进：①所有的PPIs都是酸不稳定性的，因此需要做成酸保护的剂型，如肠衣片等，它们的起效速度和药效受到胃排空的较大影响；②PPIs需要H+激活转化,起效较慢，通常需要3～5天时间且多次给药，才能达到稳定的最大疗效；③由于人群中肝脏CYP2C19代谢系统的基因多样性，PPIs在不同病人中疗效差异较大，而且有可能与其他药物存在药物代谢上的相互作用；④药效与给药剂量成线性关系，血浆中代谢较快，即使一天两次给药，PPIs也很难持续24小时控制胃酸分泌。因此，PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜间酸突破现象普遍存在。钾竞争性酸阻滞剂（potassium-competitiveacidblockers，P-CABs）为一类新型抑酸剂，P-CABs能够以钾离子竞争性的方式可逆性的抑制胃壁细胞上的H+，K+-ATP酶，是一种可逆性K+拮抗剂，该类药物具有更高的pKa，在强酸性环境中较为稳定，可以高度富集在泌酸小管壁细胞H+，K+-ATP酶的管腔侧表面，迅速质子化，以离子的形式非共价结合并抑制H+，K+-ATP酶，由于不需要类似PPIs的强酸依赖性激活转化，因此P-CABs在应用中具有更快的起效速度。P-CABs可以特异性的结合到H+，K+-ATP酶的E2P构型上，这种机理导致对质子泵迅速的抑制，因为抑制作用在酶催化循环的中问即可发生。由于此类药物的抑酸作用与H+，K+-ATP酶的活化状态无关，临床应用中可以显著降低夜间酸突破的发生。在动物和人体试验中也表明，P-CABs口服后可迅速达到稳定的血药浓度，因此此类药物的抑酸作用起效更快，且作用持续时间与血浆中药物的半衰期有关，首次口服后即可达到最大的抑酸效果。目前部分新型钾离子竞争性阻滞剂（P-CABs）的制剂已进入临床研究或已上市。目前公开了一系列的钾竞争性阻滞剂（P-CABs）的专利申请，主要有WO2005041961、WO2006134460、WO2009041447、WO2010021149和WO2014075575等。尽管目前已公开了一系列的吡咯类衍生物，但是仍需开发新的具有更好药效和更少不良反应的钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)。本发明通过设计具有通式（Ⅰ）所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种通式（Ⅰ）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐。其中：R选自4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基、3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基、4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基;m为1或2;n为0、1或2;R1为氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；R2为烷基R3为氢原子或烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其优选的化合物包括，但不限于：[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-1）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-2）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-3）；[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-4）；[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-5）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-6）；[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-7）；[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-8）。其对应结构式：本发明进一步汲及一种制备通式（Ⅰ）所述的化合物及其可药用的盐。通式（a）和通式（b）化合物在碱性条件下发生亲和反应，得到吡啶磺酰基取代的吡咯类化合物（c），化合物（c）经缩合甲基化反应，得到通式（Ⅰ）。其中：X代表卤素，R的定义如权利要求1中所述。本发明的目的在于提供通式（Ⅰ）所示的化合物、其可药用的盐，或药物组合物在制备治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾竞争性酸阻滞剂（P-CABs）的用途。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：本发明通式（Ⅰ）所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的发明范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。实施例MS用HP1100型质谱仪测定。薄层层析（TLC）使用烟台江友开发有限公司生产的HSGF254硅胶板，薄层色谱法（TLC）使用的硅胶板采用的规格是0.15~0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4~0.5mm硅胶板；柱层析使用青岛200~300目柱层析硅胶。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或购买。试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。实施例1[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-1）[2-（2-氟苯基）-2-氧代乙基]丙二腈（2）将2-氟苯乙酮（10.0g，72.4mmol）溶解于乙酸乙酯（60ml）中，然后滴加溴素（12.5g，78.2mmol）的乙酸乙酯（25ml）溶液，滴毕室温搅拌2小时，冰浴降温至0~5℃，缓慢加入亚硫酸钠水溶液，继续室温搅拌1小时，静置分层，乙酸乙酯层用水（30ml×2）洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液（30ml）洗涤，收集乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层加入到反应瓶中，然后加入丙二腈（4.93g，74.6mmol），冰浴降温至0~5℃，缓慢滴入三乙胺（8.28g，81.8mmol），室温搅拌3小时。加入水50ml，稀盐酸调节PH值至2~3，继续搅拌10分钟，静置，收集乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯（50ml）萃取。合并乙酯乙酯层，用饱和食盐水（50ml）洗涤，减压浓缩，回收乙酸乙酯至干，得黄色固体（9.93g，收率67.8%），不经处理直接用于下一步反应。MS（ESI）m/z：235.4（M+H+CH3OH）+2-氯-5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-腈（3）将化合物（2）（9.93g，49.1mmol），乙酯乙酯（40ml），4NHCl/乙酸乙酯（40ml）加入到反应瓶中，缓慢升温至75℃，搅拌3小时。将反应物降至室温，减压浓缩蒸干。加入60%乙腈40ml，加热至60℃，搅拌1小时，缓慢降温至0~5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用60%乙腈洗涤。收集滤饼减压干燥得黄色固体（8.36g，收率77.2%）。MS（ESI）m/z：238.3（M+NH4）+5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-腈（4）将化合物（3）（8.36g，37.9mmol），无水乙醇（100ml），三乙胺（5.0g，49.3mmol），10%钯炭（含水量60%，1.05g，0.5%w/w）加入反应瓶中，通入氢气（0.1MPa）搅拌反应12小时，反应毕，氮气吹扫，过滤，并用乙醇（15ml×2）洗涤。将滤液蒸至约20ml，向其中加入水（45ml），室温搅拌1小时，再冰水浴0~5℃搅拌1小时。过滤，滤饼用水（15ml）洗涤。收集滤饼，减压干燥得黄色固体（6.62g，收率93.8%）。MS（ESI）m/z：204.3（M+NH4）+5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醛（5）将化合物（4）（6.62g，35.6mmol），四氢呋喃（45ml），甲酸（36.5ml），水（15ml），雷尼镍（397.2um，湿重5.3g）加入到反应瓶中。在氢气（0.1MPa）环境下，室湿搅拌2.5小时。反应毕，氮气吹扫，过滤，并用乙酸乙酯（25ml×2）洗涤。冰水浴条件下，用5N氢氧化钠水溶液将滤液调至PH6~7。分液，收集乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯（25ml）再萃取一次。合并乙酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水顺序洗涤，加入乙酸乙酯（20ml）溶解，100~200目硅胶搅拌，旋干。经200~300目硅胶柱层析色谱纯化（流动相为石油醚：乙酸乙酯=5：1到3：1），减压干燥得淡黄色固体（3.47g，收率51.5%）。MS（ESI）m/z：190.4（M+H）+4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-磺酰氯（6a）将4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-磺酸（16.1g，73.2mmol），五氯化磷（23.5g，113.5mmol），三氯氧磷（11.3ml）加入到反应瓶中。氮气保护下，110~120℃回流搅拌3小时，减压蒸除多余三氯氧磷，得到淡黄色的液体。用冰水浴冷却至0~5℃，加入数滴冰水。乙醚萃取（110ml×5），用稀释的碳酸氢钠溶液洗涤（110ml×2），无水硫酸钠干燥过夜，减压力旋蒸，得淡黄色油状产物（7.5g，收率43.5%）。MS（ESI）m/z：237.0（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲醛（7）将化合物（5）（5.0g，26.4mmol），无水乙腈（250ml），加入反应瓶中，搅拌，称取DMAP0.58g，DIPEA10.2g，分别加入反应瓶中，搅拌，加入化合物（6a）（7.5g，31.7mmol），升温至50℃，搅拌反应2小时，反应毕，加入25ml水，降温至室温，用0.5N盐酸调PH至4~5，补加50ml水，搅拌析晶，3小时后过滤，20ml水洗涤，减压干燥，得到黄棕色固体（8.92g，收率87.0%）。MS（ESI）m/z：389.1（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-1）将化合物（7）（8.2g，21.2mmol），无水甲醇（35ml）加入反应瓶中，搅拌，冰水浴降温至0~10℃，加入30%甲胺/甲醇溶液（11.0g，106mmol），搅拌30分钟，加入硼氢化钠（1.1g，29.0mmol），0~10℃反应1.5小时，反应毕，用3N盐酸调PH至6~7，减压浓缩至适量，再用碳酸氢钠溶液调PH至7~8，加入乙酸乙酯（60ml×2）萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥1小时，减压浓缩至干得到淡黄色固体（6.98g，收率81.6%）。MS（ESI）m/z：404.1（M+H）+实施例2[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-2）具体操作同化合物实施例1，化合物（5）加3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基吡啶）-2-磺酰氯（6b），得化合物（Ⅰ-2）淡黄色固体。MS（ESI）m/z：458.1（M+H）+实施例3[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-3）具体操作同化合物实施例1，化合物（5）加3，4-二甲氧基-吡啶-2-磺酰氯（6c），得化合物（Ⅰ-3）淡黄色固体。MS（ESI）m/z：406.1（M+H）+实施例4[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-4）具体操作同化合物实施例1，化合物（5）加4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-磺酰氯（6c），得化合物（Ⅰ-4）淡黄色固体。MS（ESI）m/z：448.2（M+H）+实施例5[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-5）[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基硫基）-1H-吡咯-3-基]-3-甲醛（3）在反应瓶中加入化合物（1）（22.3g，100mmol）和甲醇200ml，搅拌使其溶解后加入2.0mol/LNaOH(125ml，100mmol)。于50缓慢加入化合物（2a）（17.2g，100mmol），加毕，继续反应2小时（TLC监测）。减压蒸除甲醇，列余物用氯仿萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸除氯仿，粗品用混合溶剂（二氯甲烷：异丙醚=3：1）重结晶，于30℃真空干燥得白色固体化合物（3）31.6g，收率88.8%。MS（ESI）m/z：357.1（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-3-甲醛（4）在反应瓶中加入化合物（3）（9.6g，27mmol）和甲醇125ml，搅拌使其溶解后升温至55℃，缓慢滴加氧化剂溶液（四水合过硼酸钠11.2g+氢氧化钠1.6g+纯化水175ml，在50℃下搅拌溶解），滴毕，继续反应5小时（TLC监测）。减压蒸除甲醇，氯仿萃取残留物，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压蒸除氯仿。粗品用混合溶剂（二氯甲烷：异丙醚=2：1）重结晶，于30℃真空干燥得白色固体化合物（4）（8.0g，收率79.2%）。MS（ESI）m/z：373.1（M+H）+[5-（2-氟苯基）-1-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-5）将化合物（4）（8.0g，21.5mmol），无水甲醇（40ml）加入反应瓶中，搅拌，冰水浴降温至0~10℃，加入30%甲胺/甲醇溶液（11.1g，106mmol），搅拌30分钟，加入硼氢化钠（1.1g，29.0mmol），0~10℃反应1.5小时，反应毕，用3N盐酸调PH至6~7，减压浓缩至适量，再用碳酸氢钠溶液调PH至7~8，加入乙酸乙酯（60ml×2）萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥1小时，减压浓缩至干得到白色固体（6.7g，收率80.6%）。MS（ESI）m/z：388.2（M+H）+实施例6[5-（2-氟苯基）-1-（（3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-6）具体操作同化合物实施例5，化合物（1）加入4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氯-3-甲基吡啶（2b），得化合物（Ⅰ-6）白色固体。MS（ESI）m/z：442.1（M+H）+实施例7[5-（2-氟苯基）-1-（（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-7）具体操作同化合物实施例5，化合物（1）加入2-氯-3，4-甲氧基吡啶（2c），得化合物（Ⅰ-7）白色固体。MS（ESI）m/z：390.1（M+H）+实施例8[5-（2-氟苯基）-1-（（4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶）-3-甲基亚磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺（Ⅰ-8）具体操作同化合物实施例5，化合物（1）加入4-（3-甲氧基丙氧基）-2-氯-3-甲基吡啶（2d），得化合物（Ⅰ-8）白色固体。MS（ESI）m/z：432.2（M+H）+测试例1：质子钾三磷酸腺苷(H+，K+-ATPase)抑制活性检测下面的筛选试验是用来测定本发明化合物对于(H+，K+-ATPase)酶活性的抑制作用。实验步骤简述如下：猪的胃部制备胃黏膜微粒体部分。首先，移出胃，用自来水冲洗，浸泡在3M浓盐水中，然后使用纸巾擦拭粘膜表面。胃粘膜分离，切碎，在含1mMEDTA和10mMtris-盐酸的0.25M蔗糖溶液(pH6.8)中，使用Polytron进行匀浆化。得到的匀浆在20000G转速下离心30分钟，上清液在100000G转速下离心90分钟。沉淀物悬浮于0.25M蔗糖溶液中，添加到含有7.5%Ficoll的0.25M蔗糖溶液中，在100000G转速下离心5小时。回收两个界层之间的物质，使用0.25M蔗糖溶液离心洗涤。溶解在10％水-DMSO溶液中的实验化合物（5μL）添加到含2.5μg/mL酶标准样品的40μL50mMHEPES-Tris缓冲液(5mMMgCl2,10mMKCl,10μMValinomycin,pH6.5)中，混合物在37°C下温育30分钟。加入5μL2mM三磷酸腺苷Tris盐溶液(50mMHEPES-Tris缓冲液(5mMMgCl2,pH6.5))开始酶反应。酶反应在37°C下进行20分钟，加入15μL孔雀石绿溶液(0.12%孔雀石绿溶液溶于硫酸(2.5mol/L),7.5%钼酸铵,和11%Tween20按100:25:2比例混合)以淬灭反应。混合物在室温下静置15分钟，使用比色法在610nm波长处测定无机磷与孔雀石绿反应得到的产物。另外，反应溶液中游离于KCl的无机磷酸的量按相同的方式测量，即在KCl存在下，减去无机磷酸的量，用于测定H+，K+-ATPase活性。通过对照组的活性值和各种浓度实验化合物的活性值测定抑制率（％），且测定H+，K+-ATPase活性的50％抑制浓度（IC50）。实验结果：化合物的IC50值化合物编号（IC50）H+，K+-ATPase/(nM)实施例119实施例230实施例355实施例489实施例546实施例637实施例771实施例8122结论：本发明化合物对H+，K+-ATPase具有明显的抑制作用。测试例2：本发明化合物与TAK-438抑制大鼠胃酸分泌实验比较2.1实验材料实验药品：实施例1化合物（I-1）和TAK-438为自制，分别悬浮于0.5%甲基纤维素水溶液中，5mg/ml；磷酸组胺、甲基纤纤素、0.9%生理盐水。实验动物：SD雄性大鼠，体重为，饲养温度为22±2℃，湿度为50~60%，光暗周期为12h/12h，可以自由摄食饮水。2.2实验方法取体重150~250g雄性大鼠，禁食4小时。腹腔注射（i.p）20%乌拉坦1.2g/kg，麻醉，然后背部固定于鼠板上。沿颈部正中线剪开皮肤，分离食管，经食管插入灌流液导入管，由十二指肠经幽门向胃内反向插入灌流液导出管。以5ml/15min的速度输入灌流液（37℃生理盐水），灌流30min，待流出液澄清后，每隔15min收集灌流液，然后用酸度计测定其pH值，乘以体积得到单位时间内胃酸分泌量。先收集3管，测定其基础胃酸，然后给药。受试药物组和阳性药组经十二指肠分别给予实施例化合物1的富马酸盐和TAK-4385mg/kg，空白组经十二指肠上端给予同体积的0.5%甲基纤维素水溶液。给药45min后皮下注射（s.c）1%磷酸组胺溶液10mg/kg，观察药物对胃酸分泌的影响。实验数据以均值±标准差表示，结果用SPSS软件进行单因变量多因素方差分析统计处理。2.3实验结果空白组在皮下注射（s.c）10mg/kg磷酸组胺后，胃酸分泌量开始增加，在120min时达最大值，之后胃酸分泌量逐渐降低，并在220~240min恢复到基础值。阳性药TAK-438组在150min时可完全抑制磷酸组胺引起的胃酸分泌，观察期间胃酸分泌量一直低于很低的水平。在给药80~240min，胃酸分泌量明显低于空白对照组。实施例化合物(I-1)组与空白对照组相比，收集的胃酸分泌量在45~240min时明显低于对照组，显示具有抑制磷酸组胺所致胃酸分泌的作用；与阳性药TAK-438组相比，药物的起效时间提前约30min，达到最大抑制作用的时间提前约60min。总体而言，实施例化合物(I-1)的富马酸盐的抑酸作用明显优于TAK-438。当前第1页1 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