本发明属于药物化学
技术领域：
，具体涉及一种曲格列汀衍生物及其用途。
背景技术：
：琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗，其化学结构式为：药物的质量控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求，其杂质主要在药物生产及储存过程中产生。有关物质的研究与控制水平对药品质量的高低起着关键性作用。相比无机杂质和溶剂残留，有关物质的研究与控制较为复杂，在杂质的分离鉴定、来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面均需要结合药物结构特点、制备工艺、储存稳定性、临床应用特点等进行大量研究。专利申请CN105524044A在对曲格列汀的质量研究中，发现曲格列汀中存在以下四种杂质：本申请人对琥珀酸曲格列汀质量控制研究发现了一种结构全新的杂质，其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物及其制备方法和用途，通过化学合成法获取该化合物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，从而将其作为琥珀酸曲格列汀有关物质检查时的杂质对照品，直接有效的监控药品原料或储存过程中杂质的变化情况。本发明的目的可以通过如下方案实现：一种琥珀酸曲格列汀衍生化合物及其盐或异构体，任选自以下化合物的一种或几种：及其盐或异构体。式I-1：(R)-N-(1-(3-(2-腈基-5-氟苯)-1-甲级-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺式I-2：(R)-4-((1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)-4-氧代丁酸式I-3：(9R)-14-氟-11-亚氨基-2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氢-5,9-甲基苯并[j]嘧啶并[1,6-a][1,3,8]三氮环十二烷-1,3(2H,16H)-二酮式I-4：N1,N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺本发明还提供了一种琥珀酸曲格列汀衍生化合物及其盐或异构体作为琥珀酸曲格列汀质量控制杂质对照品的用途。本发明还提供了琥珀酸曲格列汀衍生化合物及其盐或异构体的制备方法，但不仅限于下述方法：一种制备化合物I-1的方法，包括：将琥珀酸曲格列汀和DMF在有机溶剂中，反应制得化合物I-1；进一步地，将琥珀酸曲格列汀在DMF溶剂中加热至40℃以上，反应得到化合物I-1。一种制备化合物I-2的方法，包括：将丁二酸酐和曲格列汀溶解在有机溶剂中加热反应，制得化合物I-2。一种制备化合物I-3的方法，包括：将琥珀酸曲格列汀溶于有机溶剂中，加热反应，制得化合物I-3。一种制备化合物I-4的方法，包括：在碱性条件下，丁二酸和缩合剂反应，生成一活性中间体，然后此活性中间体再与曲格列汀反应，制得化合物I-4。本发明的琥珀酸曲格列汀杂质的含量是用高效液相色谱法(HPLC，检测波长230nm)测定，用面积归一化法计算得到。通过本发明可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，监控其生产及储存过程中的杂质产生情况，从而提高琥珀酸曲格列汀产品的质量标准，为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义，保障临床用药安全可靠性。具体实施方式为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出修正。实施例1式I-1的制备将2.50g琥珀酸曲格列汀投入到DMF溶液中，加热至50℃溶解澄清，在此温度下反应3h。停止反应，减压蒸出溶剂，向残液中加25mLEA，碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得1.82g粗品，经柱层析提纯得1.54g化合物I-1，产率76.24％。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：7.99-7.91(m,H),7.88(d,H),7.33(td,H),7.17(dd,H),5.37(s,H),5.14(dd,H),3.05(s,3H),3.12-2.52(m,4H),2.06-1.91(m,3H),1.59-1.19(m,2H)；MS(ES+)m/z:386.29[M+H]+。实施例2式I-2的制备室温搅拌下，向100mL反应瓶中加入0.56g的丁二酸酐，5mL1,4二氧六环，N2保护，升温至80℃。将30mL1,4二氧六环和2.00g曲格列汀的混合澄清液分批注入上述反应液中。加毕后，回流3h。停止反应，减压蒸出溶剂，向残液中加15mL的EA，搅洗15min后，过滤，干燥得1.32g粗品，经柱层析提纯得0.88g化合物I-2，产率34.38％。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：12.04(s,H),7.93(dd,H),7.79(d,H),7.34(t,H),7.19(d,H),5.34(s,H),5.15(dd,2H),3.77-3.61(br,H),3.13-2.93(m,4H),2.98-2.85(m,H),2.77-2.59(m,H),2.55-2.41(m,H),2.41-2.13(m,4H),1.82-1.67(m,2H),1.61-1.21(m,2H)；MS(ES+)m/z:458.4[M+H]+。实施例3式I-3的制备向25mL的单口瓶中，加入2.01g琥珀酸曲格列汀，加入3ml乙腈和10ml水，搅拌溶清。升温至80℃，搅拌48h。反应液浓缩后，经柱层析提纯得化合物I-3。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：7.97(dd,H),7.35(td,H),7.06(dd,H),5.43(d,2H),5.01(s,H),3.81-3.70(m,2H),3.28-3.08(m,5H),2.75(m,1H),1.87-1.52(m,4H)；MS(ES+)m/z:358.8[M+H]+。实施例4式I-4的制备向500mL反应瓶中，加入0.66g丁二酸、6.80g三乙胺，12.88gEDC·HCl，10.08gHOBt，200mLDMF。然后分批加入4.00g曲格列汀，先在35℃下反应3h，再25℃搅拌过夜。停止反应，将反应液倒入600mL水中，搅拌5min，DCM萃取(200mLx3),合并后的有机相用饱和食盐水洗(200mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压旋干后，经柱层析提纯得化合物I-4，产率17.85％。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：7.93(dd,2H),7.80(d,2H),7.32(td,2H),7.18(dd,2H),5.34(s,2H),5.15(dd,4H),3.78-3.62(br,2H),3.13-3.01(m,8H),2.95-2.78(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.52-2.40(m,2H),2.31-2.10(m,4H),1.79-1.68(m,4H),1.26-1.57(m,4H)；MS(ES+)m/z:797.4[M+H]+。实施例5琥珀酸曲格列汀杂质化合物在缬沙坦有关物质检查时作为杂质对照品的应用色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％磷酸为流动相A，以乙腈为流动相B；按下表梯度洗脱；流速为1.0ml/min，检测波长为230nm。时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)0851030506040506040.18510实验步骤：取琥珀酸曲格列汀细分适量，精密称定，加0.1％磷酸-乙腈(85:15)溶解制成每1ml中含琥珀酸曲格列汀1.0mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水-乙腈(85:15)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取杂质I-1、杂质I-2、杂质I-3、杂质I-4及琥珀酸曲格列汀对照品各适量，用水-乙腈(85:15)溶解并定量稀释制成约10μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％磷酸为流动相A，以乙腈为流动相B；按下表梯度洗脱；流速为1.0ml/min，检测波长为230nm。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱议，记录色谱图，扣除琥珀酸峰后，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质I-1、杂质I-2、杂质I-3、杂质I-4峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.15倍(0.15％)，其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的0.1倍(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积0.5倍(0.5％)。时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)0851030506040506040.18510参照CN101374523的方法制备得到琥珀酸曲格列汀原料，从中取出两份作为样品20150801和样品20150802，将原料经过DMF溶剂加热处理，得到样品20150803，将原料经过高温处理得到样品20150804，分别采用上述样品，进行有关物质检查。琥珀酸曲格列汀有关物质含量检查结果批号20150801201508022015080320150804杂质I-1(％)0.020.030.09未检出杂质I-2(％)0.070.08未检出未检出杂质I-3(％)未检出未检出0.110.08杂质I-4(％)0.060.05未检出0.09其它最大单杂(％)0.060.060.080.05总杂(％)0.330.310.450.39当前第1页1 2 3