本发明涉及药物化学及医药技术领域，具体涉及式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的苯丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和在制药上的用途。
背景技术：
血栓素合成酶抑制剂作为新型抗血小板药引人关切。血栓素A2和前列环素是花生四烯酸代谢的活性产物，两者均由中间产物前列腺素内过氧化物PGH2转化而来，但生物活性却完全相反。在血小板中，PGH2主要在血栓素合成酶的作用下生成血栓素A2。血管内皮细胞中的前列环素合成酶则将PGH2转化为PGI2。血栓素A2是很强的血小板诱聚剂和血管收缩剂，而PGI2却是血小板聚集抑制剂及血管舒张剂。阿司匹林等非留体类抗炎药因作用于环氧化酶而阻断花生四烯酸转化为PGH2，同时抑制血栓素A2及PGI2的形成。血栓素合成酶抑制剂则高度特异性阻断血栓素A2生成，而不抑制PGI2的产生。
1976年Moncada等发现，抗炎药benzydamine抑制PGH2转化为血栓素A2，但其选择性甚差，亦能抑制环氧化酶。另有学者报道, 磷酸根皮素衍生物N-0164抑制血栓素合成酶，但它同时是平滑肌前列腺素受体的拮抗剂。1977年Needleman 等报道，实验室常用缓冲剂咪唑具有特异性抑制血栓素合成酶的作用。同年，Miyamota及Gorman等相继发现吡啶类化合物及血栓素A2/PGH2类似物为血栓素合成酶抑制剂。基于构效关系，化学工作者对上述化合物进行了结构改造，开发了一系列活性衍生物。
国内抗血小板药的研究始70年代初，大都从活血化瘀中草药着手，试图从中发现具有临床价值的抗血小板新药。迄今，见诸报端的抗血小板中草药或有效成份，尚无明确为选择性血栓素合成酶抑制剂者。李承珠等曾根据丹参素抑制血小板血栓素A2样物质生成而推测其为血栓素A2合成酶抑制剂。吴余升等报道川穹嗪可能为血栓素合成酶抑制剂，但后来无进一步报道。
自1977年首次发现血栓素A2合成酶抑制剂咪唑类化合物，从而导致了一系列新的咪唑类衍生物的合成，这是目前研究较广泛的一类合成酶抑制剂。
目前对治疗血栓素A2有关疾病的药物研究，大多集中在血栓素A2合成的抑制和前列腺素（PGH2）、血栓素A2受体拮抗上，许多强效和高选择性血栓素合成酶抑制剂被用于临床试验，但结果令人失望，有人认为是由于PGH2积累而且能作用于血栓素A2 受体引起血小板聚集和血管收缩。大量资料证明，联合应用血栓素合成酶抑制剂和血栓素受体拮抗剂( TxRA) 比单用一种更有效，血栓素合成酶抑制剂可抑制血栓素A2的合成，并使升高的PGH2转变为前列腺环素( PGI2 )、前列腺素E2( PGE2 )、前列腺素D2 ( PGD2) 等有益的前列腺素，血栓素受体拮抗剂则阻止PGH2和血栓素A2与其受体结合。以此理论为基础，近年来相继研究了许多具有TxRA和血栓素合成酶抑制剂双重活性的化合物。
技术实现要素：
本发明的总体目的是在于制备一种咪唑类苯丙烯酰胺衍生物，以开发具有血栓素A2和选择性的血栓素合成酶抑制剂双重活性的新药用生物活性的物质。
在对血栓素A2空间结构的构效关系分析研究中，发现，设计的新化合物，羰基与碱性基团的原子间隔7个原子，最适合与血栓素A2合成酶结合，因为该分子长度恰好适合插入到血栓素合成酶中。根据这特点，我们通过计算机辅助设计，建立了目标化合物的等势图，通过分析等势图，得到一些此类化合物结构设计的信息，由此完成本发明。
本发明的一个目的是提供一种式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的苯丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
本发明的另一个目的是提供制备具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物或其药学上可接受的盐的方法；
本发明的再一个目的是提供含有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗血小板聚集或血栓栓塞性疾病方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的目的是通过以下措施实现的：
本发明的目的在于提供式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的苯丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
制备式（Ⅰ）的技术路线具体如下：
制备式（Ⅱ）的技术路线具体如下：
本发明的又一目的是提供实施本发明的化合物的可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐。
上述式Ⅰ或式Ⅱ表示的本发明一种苯丙烯酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本发明范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。
上述的制造方法，只表示制造本发明的式Ⅰ化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述式Ⅰ的化合物或它们的盐。
本发明所述式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物，可作为有效成分用于制备治疗血小板聚集或血栓栓塞性疾病的药物的用途。
本发明经过scifinder、reaxys等大数据库文献检索，目前尚没发现有文献报道过该类化合物及制备方法和运用。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1）药理试验表明，本发明化合物具体显著的抗血小板聚集活性，为血栓栓塞性疾病患者提供了新的候选药物；
2）本发明所述的新化合物，合成所需条件温和，产率也高，结构新颖，未见报道。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：化合物Ⅰ的制备
1000ml干燥的三口烧瓶，安装搅拌器、温度计，向其中加入3-丁烯-1-胺（28.5g，
0.4mol）、无水K2CO3（58g，0.42mol）及干燥的二氯甲烷310ml，冷却至-5℃～0℃，搅拌下，缓慢加入丙烯酰氯（36.5g，0.4mol）的二氯甲烷溶液100ml，加入完毕，保温搅拌反应1h，再升温至室温搅拌反应7h，TLC鉴别反应终点【薄层展开条件（石油醚-乙酸乙酯=10：1）】，反应完毕，过滤，滤液用水（3×50ml）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液<40℃减压浓缩至干，得浅黄色油状液体41.6g（中间体1），收率83%，直接用于下一步。
中间体1（41.6g，0.33mol）、干燥的甲苯416ml，搅拌下加入第二代格拉布催化剂0.7g，升温至85℃～90℃，搅拌反应7h，GC鉴别反应终点，反应完毕，冷却至室温，加入氨水8.5ml，搅拌1h，过滤，滤液用水（3×30ml）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩至干，滤液加入异丙醚300ml，回流20min，冷却至-5℃～0℃静置6h，过滤，固体用适量异丙醚洗涤，得白色粉末状固体24g（中间体2），收率75%，mp：148～151℃。
奥扎格雷（79g，0.35mol）、二氯甲烷500ml，DMF 5ml，室温搅拌下，加入草酰氯（220g，1.75mol），先室温搅拌0.5h，再升温至45℃～50℃搅拌反应2.5h，TLC鉴别反应终点【薄层展开条件（石油醚-乙酸乙酯=10：2）】，反应完毕，减压浓缩至干，残余物再加入二氯甲烷100ml后再减压减压浓缩至干，如此反复3次，得淡黄色固体78.6g（中间体3），收率91%。
中间体2（21g，0.216mol）、无水四氢呋喃250ml，冷却至-5℃～0℃，加入NaH（60%，12g，0.3mol），保温搅拌反应2h，然后再缓慢加入中间体3（54g，0.2mol），保温反应21h，TLC鉴别反应终点【薄层展开条件（乙酸乙酯-甲醇=2：1）】，反应完毕，加入饱和氯化铵溶液20ml，搅拌10min，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液（2×30ml）及水（2×50ml）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩至干，丙酮重结晶，得白色结晶性粉末化合物Ⅰ50g，收率82%。mp：165～168℃，HPLC含量99.1%。EIS-MS，m/z：308[M+H]+；1H NMR（400MHz，CH3OH-d3/TMS）：δH（ppm）： 7.84（t，J＝15.8Hz，1H），7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.39(d，J＝6.5Hz，1H)，7.11～7.32(m，4H)，7.01～7.09(m，2H)，6.83～7.02(m，2H)，3.54（t，J＝15.8Hz，2H），5.63（s，2H），2.34～2.40(m，2H)。
实施例2：化合物Ⅰ酒石酸盐的制备
化合物Ⅰ（10g，0.0325mol）和乙醇50ml，室温下，加入酒石酸（5.3g，0.035mol），
加热至45℃～50℃，搅拌20min，冷却至0℃～5℃，静置过夜，过滤，固体用冷的乙醇洗涤，真空45℃～50℃干燥，得白色粉末状固体11.6g， HPLC含量99.4%。
实施例3：化合物Ⅱ的制备
中间体3（20g，0.081mol），无水四氢呋喃120ml，加热至回流，此时，加入六甲基二硅胺烷（14.5g，0.09mol）及三乙胺11ml，搅拌回流过夜，减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷（3×200ml）萃取，合并有机层，用水（3×50ml）及饱和食盐水（2×50ml）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩至干，异丙醇重结晶，得黄色粉末状固体化合物Ⅱ9.7g，收率53%，mp：236～241℃，HPLC含量98.2%。EIS-MS，m/z：452[M+H]+；1H NMR（400MHz，CH3OH-d3/TMS）：δH（ppm）： 7.65（t，J＝15.8Hz，2H），7.19～7.38(m，8H)，7.11～7.17(m，4H)，7.02～7.10(m，2H)，6.83(d，J＝6.5Hz，2H)，5.57（s，4H），3.39(d，J＝5.9Hz，4H)。
实施例4：化合物Ⅱ酒石酸盐的制备
参照实施例2，即制得了化合物Ⅱ酒石酸盐，HPLC含量98.9%。
实施例5：体外抗血小板聚集活性测试试验
1、试验方法
测试前首先分别将本发明化合物配制成浓度为 1.0×10-6M DMSO溶液，对于在该浓度下活性较好的化合物再继续配置浓度为 0. 5×10-6M 和0.25×10-6M 三种浓度溶液，给药量为5μl；给药途径为体外；阳性对照药为阿司匹林，测试前用 DMSO 溶解，给药量也为5μl。将从家兔耳缘静脉血管取的血用3.8%的枸橼酸钠抗凝(全血与抗凝剂体积比9:1)，室温下离心(500-800rpm/min，10min)制备富集血小板血浆(PRP)。分离出PRP 后，再离心(3000rpm/min,10min)制备贫血小板血浆(PPP)，用 PPP 调 0。取PRP 200μL 分别加入等摩尔浓度的本发明化合物的DMSO 5μL，溶剂对照组加等容积的 DMSO 溶剂，温育 5min 后，以20μl 5mmol/lADP，1mg/ml 胶原，20umol/l 花生四烯酸为诱导剂，测定血小板聚集反应。
2、ADP 诱导的血小板聚集试验结果
采用 Bron 比浊法，首先以 ADP 为诱导剂，对本发明化合物进行了体外抗血小板聚集活性测定结果见下表：
结果表明：本发明化合物表现出较好的抗血小板聚集活性。
3、胶原诱导的血小板聚集试验结果
通过表中数据可知，以胶原为诱导剂时，本发明化合物表现出一定的抗血小板
聚集活性，与空白组相比有显著性差异。
4、AA 诱导的血小板聚集试验结果
通过表中数据可知，以花生四烯酸为诱导剂时，本发明化合物抗血小板聚集活性均较弱，且均低于阳性对照药阿司匹林。