瞬时受体电位A1离子通道的抑制的制作方法

技术特征：

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹为C1-C6烷基。

3.根据权利要求1的化合物，其中R¹为–CH3。

4.根据权利要求1的化合物，其中R¹为H。

5.根据权利要求1的化合物，其中R²为H。

6.根据权利要求1的化合物，其中R²为C1-C6烷基。

7.根据权利要求1的化合物，其中R²为–CH3，–CD3，或–CHF2。

8.根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²各自独立地为C1-C6烷基。

9.根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²各自独立地为–CH3。

10.根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²各自独立地为–CH3且R³为H。

11.根据权利要求1的化合物，其中R³为H。

12.根据权利要求1的化合物，其中R³为C1-C6烷基。

13.根据权利要求1的化合物，其中R³为–CH3。

14.根据权利要求1的化合物，其中R¹、R²和R³的每一个独立地为C1-C6烷基。

15.根据权利要求1的化合物，其中R¹、R²和R³的每一个独立地为–CH3。

16.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Ia):

或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Ib):

或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中R⁴为杂环基，其中所述杂环基为4至8-元环。

19.根据权利要求18的化合物，其中所述杂环基通过氮原子连接。

20.根据权利要求18的化合物，其中R⁴为取代的杂环基，其中所述杂环基为4至8-元环。

21.根据权利要求18的化合物，其中R⁴选自以下基团：

和

m为0、1、2、3或4。

22.根据权利要求21的化合物，其中R⁴选自以下基团：

且m为1。

23.根据权利要求22的化合物，其中R⁴选自以下基团：

24.根据权利要求21的化合物，其中R⁴选自以下基团：

且m为1。

25.根据权利要求24的化合物，其中R⁴选自以下基团：

26.根据权利要求21的化合物，其中m为1。

27.根据权利要求21的化合物，其中m为0。

28.根据权利要求1的化合物，其中R⁶为烷基、卤代烷基或氰基。

29.根据权利要求1的化合物，其中R⁶为烷基或卤代烷基。

30.根据权利要求1的化合物，其中R⁶为-CF3。

31.根据权利要求19的化合物，其中R⁴选自以下基团：

32.根据权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物为式(II):

或其药学上可接受的盐，

其中：

n为0至4的整数；且

m选自0至4的整数。

33.根据权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物为式(IIa):

或其药学上可接受的盐，

其中：

n为0至4的整数；且

m选自0至4的整数。

34.根据权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物为式(IIb):

或其药学上可接受的盐，

其中：

n为0至4的整数；且

m选自0至4的整数。

35.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下:

或其药学上可接受的盐。

36.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为:

或其药学上可接受的盐。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的X-射线粉末衍射图包括在约7.67°、约12.52°、约13.49°和约19.31°的特征峰，以2θ表示。

38.根据权利要求36所述的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的X-射线粉末衍射图包括在约9.78°、约12.98°、约19.20°和约19.67°的特征峰，以2θ表示。

39.根据权利要求36的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的熔点大于或等于150℃。

40.根据权利要求36的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的熔点范围为180℃至205℃。

41.根据权利要求36的化合物，其中该化合物的固体晶形具有的熔点范围为190℃至200℃。

42.纯化的药物制剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

43.根据权利要求42的制剂，其中该化合物为:

或其药学上可接受的盐。

44.根据权利要求43的制剂，其中该制剂包含大于或等于99％的非对映异构体过量。

45.根据权利要求43的制剂，其中该制剂具有的水分含量少于或等于0.1％。

46.药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

47.包含有效量的化合物的组合物在制备用于治疗受试者中TRPA1介导的疾病的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

48.包含有效量的化合物的组合物在制备用于治疗受试者的疼痛的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

49.根据权利要求48所述的用途，其中所述疼痛为神经性疼痛。

50.根据权利要求48所述的用途，其中所述疼痛为炎性疼痛。

51.根据权利要求48所述的用途，其中所述疼痛为PDN或CIPN。

52.根据权利要求48所述的用途，其中所述疼痛为内脏痛。

53.根据权利要求48所述的用途，其中所述疼痛选自：癌症疼痛、烧伤痛、口腔痛、挤压和损伤-诱导的疼痛、切口痛、骨痛、镰状细胞疾病疼痛、纤维肌痛和肌肉骨骼痛。

54.根据权利要求48所述的用途，其中所述疼痛源自痛觉过敏或异常性疼痛。

55.包含有效量的化合物的组合物在制备用于治疗受试者的炎性疾病的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

56.包含有效量的化合物的组合物在制备用于治疗受试者的神经病的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

57.根据权利要求56所述的用途，其中所述神经病源自糖尿病、化学损伤、化疗和/或创伤。

58.包含有效量的化合物的组合物在制备用于治疗受试者的皮肤病的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

59.根据权利要求58所述的用途，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、急性瘙痒、牛皮癣、荨麻疹、湿疹、汗疱疹、口腔溃疡和尿布疹。

60.包含有效量的化合物的组合物在制备用于治疗受试者的肺部疾病的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

61.根据权利要求60所述的用途，其中所述肺部疾病为为阻塞性疾病。

62.根据权利要求60所述的用途，其中所述肺部疾病为慢性阻塞性肺疾病或哮喘。

63.包含有效量的化合物的组合物在制备用于治疗受试者的咳嗽的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐:

其中：

R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R²为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被一个或多个R⁵基团取代；

R³为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；

R⁴为卤素、羟基、烷基氧基、硫醇基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、亚硫酰基、磺酰基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们任选在一个或多个位置取代有1-4个R⁶基团；

R⁵独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、酰胺基、膦酸酯基、羧基、烷基硫基、卤代烷基和氰基；且

R⁶独立地为H、卤素、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羧基、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、醛、杂环基、芳基或杂芳基、卤代烷基和氰基，

其中烷基具有1-6个碳原子；烯基具有2-6个碳原子；炔基具有2-6个碳原子；芳基具有6-12个碳原子；环烷基具有3-10个环原子；杂芳基是指5-至14-元芳香基团；杂环基是3-至18-元杂环基团。

64.根据权利要求63所述的用途，其中所述咳嗽为过敏-诱导的咳嗽。