发明领域本发明涉及活化胰高血糖素受体的毒蜥外泌肽-4的肽类似物，及其医药用途，例如在治疗严重低血糖中的用途。发明背景毒蜥外泌肽-4是一种39个氨基酸的肽，其由吉拉毒蜥(Gilamonster)(Helodermasuspectum)的唾液腺产生(Eng,J.等,J.Biol.Chem.,267:7402-05,1992)。毒蜥外泌肽-4是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活化剂，但它不显著活化胰高血糖素受体。毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列如SEQIDNO:1所示：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽，其在循环葡萄糖低时释放入血流中。胰高血糖素的氨基酸序列如SEQIDNO:2所示：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH在低血糖期间，当血糖水平掉落至正常水平之下时，胰高血糖素向肝脏发出分解糖原并释放葡萄糖的信号，引起血糖水平升高以达到正常水平。低血糖在由于血糖水平升高而使用胰岛素治疗的糖尿病患者中是常见的副作用。因此，胰高血糖素在葡萄糖调节中最主要的作用是抵销胰岛素作用和维持血糖水平。胰高血糖素具有约7的等电点，并因此在4-8的pH范围只有很差的溶解性(<0.2mg/ml)。其在3以下或9以上的pH值溶解性好(>10mg/ml)(Bromer,W.W.,HandbookofExperimentalPharmacology,Vol66/1,1983)。因此，由于在低pH溶液中胰高血糖素的化学和生物物理的不稳定性，目前可用的商业胰高血糖素溶液(HypoKit,胰高血糖素急救试剂盒)为酸性且需要在使用前新鲜制备(Joshi,A.B.等,Int.J.Ph.Sci.,203,115-125,2000)。与商业试剂盒溶液相比具有增强的稳定性的胰高血糖素制剂的制备描述于专利申请WO9947160、WO12059762、US2011/0097386、US2011/0237510、US2011/049713、WO12012460、WO12122535、US2012/0071817和WO13101749中，它们的内容通过提述并入本文。胰高血糖素的稳定化的类似物的制备描述于专利申请WO14016300、WO11049713、WO07056362、WO08086086和WO09155257中，它们的内容通过提述并入本文。在合成肽的位置1使用4-噻唑丙氨酸(4-Thiazolylalanine)已在WO07140284中描述用于GLP-1受体激动剂。相反，本发明中的4-噻唑丙氨酸提供了与在位置1携带天然组氨酸的肽(天然胰高血糖素)相比对GLP-1受体具有降低的活性的高活性胰高血糖素受体激动剂。发明概述本发明提供毒蜥外泌肽-4类似物(exendin-4analogues)，其强力且选择性地活化胰高血糖素受体，并显示与天然胰高血糖素相比在接近中性的pH较高的溶解度和在溶液中增强的化学稳定性。所有化合物在位置1携带人工氨基酸4-噻唑丙氨酸。这令人惊讶地导致当与仅在位置1彼此不同的相同化合物(在位置1为Tza而非His)进行比较时对胰高血糖素受体相较于GLP1受体更高的选择性。因此，本发明提供高选择性的胰高血糖素受体激动剂。本发明提供具有式(I)的肽化合物，或其盐或溶剂合物：Tza-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-X29-Gly-Pro-Glu-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R1(I)X10表示选自Tyr、Leu、Val、Ile、Phe、苯甘氨酸、1-萘丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、环己基甘氨酸和叔亮氨酸的氨基酸残基，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示选自Asp和Glu的氨基酸残基，X29表示选自Gly和Thr的氨基酸残基，R1表示OH或NH2。本发明的化合物是胰高血糖素受体激动剂，如通过如下观察所确定的，即其能够在结合于胰高血糖素的受体后刺激胞内cAMP形成。所述化合物对于胰高血糖素受体与天然胰高血糖素的情况相比，展现至少0.1％，优选0.5％，更优选1.0％，和甚至更优选10.0％的相对活性。本发明的化合物还活化GLP1受体，如通过如下观察所确定的，即其能够在结合于GLP1的受体后刺激胞内cAMP形成。本发明的给定化合物的活性(通过其对于GLP1受体的活性相对于GLP1的活性表示)与相同化合物对于胰高血糖素受体的活性(通过其对于胰高血糖素受体的活性相对于胰高血糖素的活性表示)相比为10％以下，更优选5％以下，和甚至更优选2％以下。令人惊讶的是，发现式I的在位置1具有4-噻唑丙氨酸的肽化合物与在该位置具有组氨酸的衍生物相比显示了增加的胰高血糖素受体活化和针对对于GLP-1受体的活性的增加的选择性。组氨酸是在胰高血糖素中位置1处天然存在的氨基酸，并且已经显示其对于胰高血糖素受体的活化机制是重要的(Unson,C.G.等,Arch.Biochem.Biophys.,300,747-750,1993)。此外，本发明的化合物优选在酸性和/或生理pH值，例如，在pH4.5和/或在pH7.4在25℃具有增强的溶解度，优选至少0.5mg/ml，更优选至少1.0mg/ml和甚至更优选至少10.0mg/ml。另外，本发明的化合物优选在pH7.3的溶液中在50℃储存14天时具有高稳定性(通过如实施例中所述的色谱分析所确定的)。优选地，新形成的降解产物为40％以下，更优选30％以下，甚至更优选20％以下。在一个实施方案中，所述C-末端基团R1为NH2。在进一步的实施方案中，所述C-末端基团R1为OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示Leu，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示选自Asp和Glu的氨基酸残基，X29表示选自Gly和Thr的氨基酸残基，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示Tyr，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示Glu，X29表示选自Gly和Thr的氨基酸残基，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示Val，X14表示Leu，X21表示Glu，X29表示选自Gly和Thr的氨基酸残基，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示Ile，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示Glu，X29表示Thr，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示1-萘丙氨酸，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示选自Asp和Glu的氨基酸残基，X29表示Thr，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示2-氟苯丙氨酸，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示Asp，X29表示Thr，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示环己基甘氨酸，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示选自Asp和Glu的氨基酸残基，X29表示Thr，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示选自Tyr、Leu、Val、Ile、苯甘氨酸、1-萘丙氨酸、2-氟苯丙氨酸和环己基甘氨酸的氨基酸残基，X14表示Leu，X21表示选自Asp和Glu的氨基酸残基，X29表示选自Gly和Thr的氨基酸残基，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示选自Tyr、Leu、Ile、Phe、1-萘丙氨酸、环己基甘氨酸和叔亮氨酸的氨基酸残基，X14表示Nle，X21表示选自Asp和Glu的氨基酸残基，X29表示Thr，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示选自Leu、Phe、1-萘丙氨酸、2-氟苯丙氨酸和环己基甘氨酸的氨基酸残基，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示Asp，X29表示Thr，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示选自Tyr、Leu、Val、Ile、苯甘氨酸、1-萘丙氨酸、环己基甘氨酸和叔亮氨酸的氨基酸残基，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示Glu，X29表示选自Gly和Thr的氨基酸残基，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示选自Tyr、Leu、Val、Ile、Phe、苯甘氨酸、1-萘丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、环己基甘氨酸和叔亮氨酸的氨基酸残基，X14表示选自Leu和Nle的氨基酸残基，X21表示选自Asp和Glu的氨基酸残基，X29表示Thr，R1表示OH。进一步的实施方案涉及一组化合物，或其盐或溶剂合物，其中X10表示选自Tyr，Leu和Val的氨基酸残基，X14表示Leu，X21表示Glu，X29表示Gly，R1表示OH。式(I)的肽化合物的具体实例是SEQIDNO:3-25的化合物及其盐或溶剂合物。式(I)的肽化合物的具体实例是SEQIDNO:3、5、6、9、15、20、23、24和25的化合物及其盐或溶剂合物。在某些实施方案中，即当式(I)的化合物包含遗传编码的氨基酸残基时，本发明进一步提供编码所述化合物的核酸(其可为DNA或RNA)、包含这样的核酸的表达载体和含有这样的核酸或表达载体的宿主细胞。在进一步的方面中，本发明提供包含本发明的化合物与载剂混合的组合物。在优选的实施方案中，所述组合物是药物可接受的组合物并且所述载剂是药物可接受的载剂。本发明的化合物可以是盐例如药物可接受的盐或溶剂合物例如水合物的形式。在更进一步的方面，本发明提供在医药治疗方法中特别是人类医药中使用的组合物。在某些实施方案中，所述核酸或所述表达载体可用作治疗剂，例如，用于基因疗法中。式(I)的化合物适用于治疗应用而无需额外的治疗上有效的作用剂。然而，在其他实施方案中，将所述化合物与至少一种额外的治疗活性剂一起使用，如在“组合疗法”中所描述的。本发明的化合物及其制剂可主要用于治疗低血糖，提高血糖水平，作为胰岛素的辅助疗法，也可用于降低和维持体重，作为β-阻断剂和钙通道阻断剂中毒的解毒剂和用于诱导胃肠系统的临时松弛用于放射性用途。发明详述定义本发明的氨基酸序列含有用于天然存在的氨基酸的常规单字母和三字母代码，以及普遍接受的用于其他氨基酸的三字母代码，如Nle(正亮氨酸)。另外，将以下代码用于表1中所示的氨基酸：术语“天然毒蜥外泌肽-4”指具有序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQIDNO:1)的天然毒蜥外泌肽-4。本发明提供如上定义的肽化合物。本发明的肽化合物包含通过肽(即羧酰胺键(carboxamidebond))连接的氨基羧酸的线性骨架。优选地，所述氨基羧酸是α-氨基羧酸并且更优选L-α-氨基羧酸，除非另外指明。所述肽化合物包含39个氨基羧酸的骨架序列。为避免疑惑，在本文提供的定义中，通常意欲的是肽部分的序列在声明允许变异的那些位置的至少之一不同于天然毒蜥外泌肽-4。可认为肽部分内的氨基酸以常规的N-末端至C-末端方向连续编号为1至39。提及肽部分内的“位置”时应该如此理解，提及天然毒蜥外泌肽-4和其他分子内的位置时也应如此，例如，在毒蜥外泌肽-4中，His在位置1，Gly在位置2，......，Met在位置14，......且Ser在位置39。在另一个方面中，本发明提供包含如本文所述的本发明化合物或其盐或溶剂合物与载剂混合的组合物。本发明还提供本发明的化合物用作药物的用途，特别是用于治疗如本文所述的病况的用途。本发明还提供组合物，其中所述组合物是药物可接受的组合物，并且所述载剂是药物可接受的载剂。肽合成本领域技术人员知晓多种不同的方法来制备本发明中描述的肽。这些方法包括但不限于合成方法和重组基因表达。因此，制备这些肽的一种方式是在溶液中或在固体支持物上合成以及随后的分离和纯化。制备所述肽的另一种方式是在宿主细胞中基因表达，在所述宿主细胞中已经引入了编码所述肽的DNA序列。可替换地，所述基因表达可以在不利用细胞系统的情况下实现。上述方法也可以任何方式组合。制备本发明的肽的优选方法是在合适的树脂上进行固相合成。固相肽合成是一种确立的方法(参见例如：Stewart和Young,SolidPhasePeptideSynthesis,PierceChemicalCo.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,SolidPhasePeptideSynthesis.APracticalApproach,Oxford-IRLPress,NewYork,1989)。固相合成通过将N-末端受保护的氨基酸以其羧基末端附接到携带可裂解接头的惰性固体支持物来起始。该固体支持物可以是任何允许起始氨基酸偶联的聚合物，例如，三苯甲基树脂、氯代三苯甲基树脂、Wang树脂或Rink树脂，其中羧基(或对于Rink树脂而言为甲酰胺)与树脂的连接对酸敏感(当使用Fmoc策略时)。所述聚合物支持物在肽合成过程中在用于脱保护α-氨基的条件下必须是稳定的。在已经将第一个氨基酸偶联至固体支持物之后，去除此氨基酸的α-氨基保护基团。然后使用适当的酰胺偶联试剂将剩余的受保护的氨基酸按照肽序列所示的顺序相继地偶联，所述酰胺偶联试剂例如BOP、HBTU、HATU或DIC(N,N’-二异丙基碳二亚胺(N,N'-diisopropylcarbodiimide))/HOBt(1-羟基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazol))，其中BOP、HBTU和HATU与叔胺碱一起使用。可替换地，释放的N-末端可以用除氨基酸之外的基团，例如羧酸等进行官能化。最后将肽从树脂上裂解下来并脱保护。这可以通过使用King氏混合物来实现(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。然后可通过色谱，例如制备型RP-HPLC纯化原料，如果需要的话。效力如本文所用，术语“效力”或“体外效力”是在基于细胞的测定法中化合物活化GLP-1或胰高血糖素的受体的能力的量度。在数值上，其表示为“EC50值”，其为在剂量-响应实验中诱导响应(例如形成细胞内cAMP)的最大增加的一半的化合物的有效浓度。治疗用途本发明的化合物是胰高血糖素受体的激动剂。这种激动剂首先可提供治疗益处以解决靶向低血糖的临床需求。由抗高血糖药物例如胰岛素治疗诱发的低血糖是T1DM和T2DM治疗中维持血糖控制的重要风险。实现严格的葡萄糖控制的尝试可增加门诊病人中和重症监护环境中低血糖的风险。在健康的状态中，空腹血浆葡萄糖浓度通常在70mg/dL以上。如果血糖水平下降到该阈值以下，首先会发生轻度(mild)低血糖，具有仍然可以自行处理的症状。这些症状可包括虚弱、嗜睡、眩晕、视力模糊或悲伤和不快的感觉。低血糖的症状还取决于患者的年龄，且在老年人中主要是神经性的，而在儿童中频繁观察到行为的改变。夜间的低血糖事件可导致早晨头痛、睡眠质量差、多梦、噩梦、在床上大量出汗和不安的行为。也已经报道了在夜间低血糖过程中的梦游。如果血糖水平更进一步下降，后果可能是严重低血糖的事件。严重低血糖与低于40-50mg/dL血清葡萄糖值相关联，该事件可导致神经低血糖症的症状，如癫痫发作(seizure)或昏迷，这需要他人的帮助。低血糖可影响脑部，导致混淆(异常行为或两者，如无法完成日常的任务)、视力障碍、癫痫发作和有时出现的意识丧失。低血糖的频繁发生可导致意识降低因而显著增加了严重低血糖的风险。强烈且长期的严重低血糖可导致死亡，而负责低血糖诱发的死亡的潜在机制包括脑死亡和心律失常。平均而言，T1DM患者每周经历2回有症状的低血糖，每年1回严重低血糖。在用胰岛素治疗的T2DM患者中低血糖的发病率为T1DM中所见的约三分之一。这个数目随着胰岛素治疗的更长时间、同病(comorbidity)的发生和患者的年龄可在患者中增加。低血糖的治疗取决于低血糖事件的持续时间和强度。轻度和中度低血糖容易通过饮用或食用含糖的饮料或食物来自我治疗。另一方面严重低血糖需要他人的帮助。尽管糖的静脉内应用限制于健康护理专业人员，但是施用胰高血糖素作为急救药物可以由任何受过训练的人或者通过皮下或者通过肌内注射来实施。胰高血糖素是在循环葡萄糖低时由胰腺α细胞产生并释放到血流中的肽激素。作为具有与胰岛素相反的效果的胰岛激素，胰高血糖素通过刺激糖异生和糖原分解(而同时抑制糖酵解和糖原合成)提高血糖水平以避免低血糖状态。两种商业胰高血糖素应急试剂盒被批准作为用于严重低血糖的抢救药物，即GlucagonEmergencyKit(胰高血糖素应急试剂盒)(EliLillyandCo.,Indianapolis,IN)和(NovoNordiskA/S,Denmark)。该试剂盒含有胰高血糖素粉末的小瓶和充满溶剂的注射器。该胰高血糖素试剂盒需要在使用前进行重构。将溶剂从注射器转移到小瓶并振荡小瓶直到所有固体溶解。然后将溶液抽回注射器且在去除注射器中的气泡后，试剂盒已准备好可供施用至腿部或腹部。对于成人和重量超过25公斤的儿童且对于年龄在6至8岁或以上的儿童，推荐剂量为1mL无菌水中1mg的胰高血糖素。对于25公斤以下或小于6至8岁的儿童建议剂量减半(0.5mL)。两种市售胰高血糖素产品的FDA批准的说明书只允许将冻干的粉末在水溶液中重构后立即使用。由于包括小心溶解冻干的粉末和完成注射的不同步骤的复杂过程，在发生紧急情况时这些产品需要由护理人员或患者亲属向患者施用。基于这些要求，胰高血糖素仍是一种未被充分利用的治疗方法，尽管它具有记录在案的(documented)立即改善低血糖的益处。如本发明所描述，在溶液中具有改进的稳定性的胰高血糖素受体激动剂产品能够使适用于患者自我注射的即用笔装置成为可能。除了其作为急救药物的益处，这样的产品可提供成为作为胰岛素对应物(insulincounterpart)用于葡萄糖优化的治疗组件的机会。一个独特的应用可为在自动闭环人工胰脏控制系统中的用途，所述系统具有胰岛素和如本发明中所描述的胰高血糖素受体激动剂的双泵递送。这样的可植入系统皮下测量血糖，并将胰岛素提供给患者以将血糖水平回复到正常水平。与此相对，稳定化的胰高血糖素受体激动剂由人工胰脏系统施用，以防止葡萄糖水平过低。因此，本发明的化合物可用于治疗轻度至中度的低血糖或用于严重低血糖事件中。此外，低血糖的下列形式可用本发明的化合物治疗，其为：由抗糖尿病治疗例如胰岛素疗法诱导的，反应性或餐后低血糖，空腹低血糖，醇诱导的低血糖，胃旁路术后低血糖，非糖尿病性低血糖和妊娠相关低血糖。如上概述，胰高血糖素是具有与胰岛素的效果相反的急性效果的激素，通过刺激糖异生和糖原分解来提高血糖水平以避免低血糖状态。然而，在啮齿动物和人中最近的数据揭示，胰高血糖素可对能量平衡、体脂量(bodyfatmass)和营养摄入也有有益作用。因此，可将本发明的化合物用于低血糖治疗之外的多种病况或病症。本发明的化合物可与其它治疗活性药物组合使用。相关的治疗用途包括治疗或预防低血糖(急性和慢性两者)、2型糖尿病、延迟前期糖尿病向2型糖尿病的进展，例如处于糖耐量受损和/或空腹血糖受损的状态、妊娠糖尿病、1型糖尿病、肥胖、与超重至肥胖相关的疾病、代谢综合征/糖胖病(diabesity)、心血管疾病、在饮食失调例如贪食症的治疗中调节食欲和饱腹感，以及在减肥成功后维持降低的体重。对于β阻断剂中毒的情况，其中存在有症状性心动过缓和低血压，高剂量的胰高血糖素被认为是一线解毒剂。因此，注射本发明的化合物可用作β阻断剂和钙通道阻断剂过量时的防范。胰高血糖素的一种肝外效果是胃肠道包括胃、十二指肠、小肠和结肠中平滑肌细胞的松弛。本发明的化合物及其药物制剂可用作平滑肌细胞松弛剂与用于胃肠道的诊断成像技术组合，例如放射照相术(radiography)、CT扫描、超声成像术(sonography)、MRI成像和核医学成像。因此，本发明的化合物及其制剂可用于治疗低血糖，升高血糖水平，作为胰岛素的辅助治疗，用于减少和维持体重，作为β阻断剂和钙通道阻断剂中毒的解毒剂，和用于诱导胃肠系统的暂时松弛用于放射性用途。药物组合物术语“药物组合物”指示含有在混合时能够相容的成分并且可以被施用的混合物。药物组合物可包括一种或多种医用的药物。此外，药物组合物可包括载剂、溶剂、佐剂、润滑剂(emollient)、膨胀剂、稳定剂和其它组分，无论这些被认为是活性或非活性成分。供技术人员在药物组合物的制备中使用的指南可以在，例如，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.编，2000年，LippencottWilliams&Wilkins中找到。本发明的毒蜥外泌肽-4肽衍生物或其盐作为药物组合物的一部分与药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂联合施用。“药物可接受的载剂”是生理上可接受的、同时保持与它一起施用的物质的治疗性质的载剂。标准的药物可接受的载剂和它们的制剂是本领域技术人员已知的并且记载于，例如，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，(第20版)A.R.GennaroA.R.编，2000年，LippencottWilliams&Wilkins中。一个示例性的药物可接受的载剂是生理盐水溶液。药物可接受的载剂或稀释剂包括适合口服、直肠、经鼻或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和透皮)施用的制剂中使用的那些。本发明的化合物通常胃肠外施用。术语“盐”或“药物可接受的盐”指安全且有效地用于哺乳动物的本发明的化合物的盐。药物可接受的盐可包括但不限于酸加成盐和碱性盐。酸加成盐的实例包括氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸(氢)盐、乙酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。碱性盐的实例包括与无机阳离子的盐，例如碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，以及与有机阳离子的盐，如胺盐。药物可接受的盐进一步的实例在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，(第20版)A.R.GennaroA.R.编,2000年,LippencottWilliams&Wilkins或HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,P.H.Stahl,C.G.Wermuth编,2002年,由VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,Switzerland和Wiley-VCH,Weinheim,Germany联合出版中描述。术语“溶剂合物”指本发明的化合物或其盐与溶剂分子例如有机溶剂分子和/或水的复合物(complex)。化合物的术语“治疗有效量”指无毒、但足以提供合意效果的化合物的量。式(I)化合物达到合意的生物效果所需的量取决于许多因素，例如所选的特定化合物、预期的用途、施用模式和患者的临床病况。适当的“有效”量在任何个别情况中可使用常规的实验由本领域的普通技术人员来确定。本发明的药物组合物是那些适合于胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、口服、直肠、局部和经口(例如舌下)施用的那些，尽管最合适的施用模式在每种个别情况中取决于待治疗的病况的性质和严重程度，以及在每种情况中使用的式(I)化合物的性质。合适的药物组合物可以是分开的单位的形式，例如胶囊、片剂和小瓶或安瓿中的粉末，其中每个都包含限定量的化合物；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳剂。它可以单剂可注射的形式，例如以笔的形式提供。如已经提到的，所述组合物可以通过任何合适药学方法制备，所述方法包括其中将活性成分与载剂(其可由一种或多种另外的成分组成)相接触的步骤。组合疗法除了其作为药物用于低血糖事件的用途，本发明的化合物胰高血糖素受体激动剂能与其它药理学活性的化合物，如RoteListe2014中提到的所有药物广泛地组合，例如与RoteListe2014第12章中提到的所有抗糖尿病药，与RoteListe2014第1章中提到的所有减肥药或食欲抑制剂，RoteListe2014第58章中提到的所有降脂剂，RoteListe2014中提到的所有抗高压药和护肾药(nephroprotectives)，或RoteListe2014第36章中提到的所有利尿剂组合。活性成分组合可以特别用于作用上协同的改善。它们可以通过将活性成分单独施用给患者或以其中多个活性成分存在于一个药物制备物中的组合产品形式来施用。当活性成分是通过单独施用活性成分来施用时，这可同时或相继进行。下文提及的大多数活性成分在USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2011中公开。适用于这种组合的其它活性物质特别包括例如对于提及的适应症之一将治疗效果添加至一种或多种活性物质的那些，和/或允许一种或多种活性物质的剂量得以减少的那些。适用于组合的治疗剂包括，例如，抗糖尿病剂，如：胰岛素和胰岛素衍生物，例如：甘精胰岛素(Glargine)/(参见www.lantus.com)、赖谷胰岛素(Glulisin)/地特胰岛素(Detemir)/赖脯胰岛素(Lispro)/德谷胰岛素(Degludec)/德谷胰岛素Plus(DegludecPlus)、门冬胰岛素(Aspart)、基础胰岛素和类似物(例如LY2963016)、聚乙二醇化的赖脯胰岛素(LY2605541)、Linjeta、NN1045、胰岛素加Symlin(InsulinplusSymlin)、速效和短效胰岛素(例如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-002)水凝胶、口服、吸入、经皮和舌下胰岛素(例如Afrezza、Tregopil、TPM02、Capsulin、口服胰岛素、ORMD-0801、NN1953、VIAtab)。其他还包括与白蛋白或另一蛋白质通过双功能接头键合的那些胰岛素衍生物如HM12460A(LAPS胰岛素)。GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如：利西拉来(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾塞那肽(Exenatide)/毒蜥外泌肽-4/Byetta/Bydureon/ITCA650、利拉鲁肽(Liraglutide)/Victoza、索马鲁肽(Semaglutide)、他司鲁肽(Taspoglutide)、阿必鲁肽(Albiglutide)、度拉糖肽(Dulaglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9924、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-Xten、MAR709、HM1525A、GLP1R/胰高血糖素R双激动剂、GLP1R/GIPR双激动剂、GLP1R/胰高血糖素R/GIPR三激动剂、GLP1R激动剂与胰岛素衍生物如IDegLira、Lixilan等的组合。DPP4抑制剂，例如：阿格列汀(Alogliptin)/Nesina、利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/Ondero/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、沙格列汀(Saxagliptin)/Onglyza、西他列汀(Sitagliptin)/捷诺维(Januvia)/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、维格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、美格列汀(Melogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223。SGLT2抑制剂，例如：卡格列净(Canaglifozin)、达格列净(Dapagliflozin)、瑞格列净(Remoglifozin)、舍格列净(Sergliflozin)、依帕列净(Empagliflozin)、伊格列净(Ipragliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、LX-4211、PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、DSP-3235。双胍类(例如美福明(Metformin)、丁福明(Buformin)、苯乙福明(Phenformin))、噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone))、双重PPAR激动剂(例如阿格列扎(Aleglitazar)、莫格列扎(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar))、磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列苯脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)/亚莫利(Amaryl)、格列吡嗪(Glipizide))、美格列奈类(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose))，胰淀素(Amylin)及胰淀素类似物(例如普兰林肽(Pramlintide)、Symlin)。GPR119激动剂(例如GSK-263A、PSN-821、MBX-2982、APD-597)、GPR40激动剂(例如TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。其它合适的组合伴侣是：塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD的抑制剂(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡糖激酶的活化剂(例如TTP-399、AMG-151、TAK-329)、DGAT的抑制剂(例如LCQ-908)、蛋白质酪氨酸磷酸酶1的抑制剂(例如曲度奎明(Trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂、糖原磷酸化酶的抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制剂、糖原合酶激酶的抑制剂、丙酮酸脱氢激酶(pyruvatedehydrokinase)的抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂。一种或多种降脂剂也适合作为组合伴侣，例如：HMG-辅酶A还原酶抑制剂(例如辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin))，贝特类(fibrates)(例如苯扎贝特(Bezafibrate)，非诺贝特(Fenofibrate))，烟酸及其衍生物(例如烟酸(Niacin))，PPAR-(α，γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如阿格列扎(Aleglitazar))，PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布(Avasimibe))、胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布(Ezetimibe))、胆汁酸结合物(例如考来烯胺(Cholestyramine))、回肠胆汁酸转运抑制剂(ilealbileacidtransportinhibitors)、MTP抑制剂或PCSK9的调节剂。HDL-升高化合物，如：CETP抑制剂(例如托彻普(Torcetrapib)、安塞曲匹(Anacetrapid)、达塞曲匹(Dalcetrapid)、依塞曲匹(Evacetrapid)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1调节剂。其他适合的组合伴侣是用于治疗肥胖的一种或多种活性物质，如例如：西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奥利司他(Orlistat)、大麻素-1受体的拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(Velneperit))、β-3-激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体的激动剂(例如氯卡色林(Lorcaserin))，或布普品(bupropione)/那曲酮(naltrexone)、布普品/唑尼沙胺(zonisamide)、布普品/芬特明(phentermine)或普兰林肽(pramlintide)/美曲普汀(metreleptin)的组合。其他合适的组合伴侣是：其他胃肠肽如肽YY3-36(PYY3-36)或其类似物、胰多肽(PP)或其类似物、GIP受体激动剂或拮抗剂、生长素释放肽拮抗剂(ghrelinantagonists)或反向激动剂，Xenin及其类似物。此外，与用于影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物组合是合适的，如例如：血管紧张素II受体拮抗剂(AngiotensinIIreceptorantagonists)(例如替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齐沙坦(azilsartan))、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、钙拮抗剂、中枢作用的高压药(centrallyactinghypertensives)、α-2-肾上腺素能受体的拮抗剂、中性内肽酶的抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂(thrombocyteaggregationinhibitors)等或其组合。在另一个方面，本发明涉及本发明化合物或其生理上可接受的盐与作为组合伴侣的至少一种上述活性物质组合用于制备药物的用途，所述药物适用于治疗或预防能够受结合至胰高血糖素受体影响的疾病或病况。优选其为代谢综合征语境下的疾病，特别是上文列出的疾病或病况之一，最特别是糖尿病或肥胖症或其并发症。根据本发明的化合物或其生理上可接受的盐与一种或多种活性物质组合的使用可以同时、分开或顺序发生。根据本发明的化合物或其生理上可接受的盐与另一种活性物质组合的使用可以同时或在交错的时间发生，但特别是在短时间间隔内发生。如果它们同时施用，则将两种活性物质一起给予患者；如果它们在交错的时间使用，则将两种活性物质在小于或等于12小时，但特别是小于或等于6小时的时间段内给予患者。因此，在另一个方面，本发明涉及药物，所述药物包含根据本发明的化合物或这种化合物的生理学上可接受的盐和作为组合伴侣的至少一种上述活性物质，任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。根据本发明的化合物或其生理上可接受的盐或溶剂合物，和与其组合的另一活性物质均可一起存在于一个制剂中，例如片剂或胶囊、在适当的注射器或装置中的即用型制剂、可在注射之前重构的冻干剂，或分别在两个相同或不同的制剂中，例如作为所谓的试剂盒的组件(kit-of-parts)。附图说明图1为在末梢麻醉的大鼠中皮下施用GCG或SEQ.ID5之后的血糖偏移。数值是均值±SEM，n＝6-8只大鼠。图2为在末梢麻醉的大鼠中皮下施用GCG或SEQ.ID6之后的血糖偏移。数值是均值±SEM，n＝6-8只大鼠。图3为在犬中皮下SEQ.ID5和人胰高血糖素对血糖的作用。图4为在犬中皮下和肌内SEQ.ID5对血糖的作用。图5为在犬中皮下SEQ.ID5相较于SEQ.ID6对血糖的作用。方法采用的略缩语如下：2F-Phe2-氟苯丙氨酸AA氨基酸cAMP环单磷酸腺苷Boc叔丁氧羰基BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻BSA牛血清白蛋白tBu叔丁基Chg环己基甘氨酸CTC2-氯三苯甲基氯DICN,N'-二异丙基碳二亚胺DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMEM杜贝可氏修饰伊格氏培养基(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)DMF二甲基甲酰胺EDT乙二硫醇(ethanedithiol)FBS胎牛血清Fmoc芴基甲基氧基羰基(fluorenylmethyloxycarbonyl)GCG胰高血糖素GLP-1胰高血糖素相关肽1HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HBSSHanks’平衡盐溶液HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐HEPES2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸HOBt1-羟基苯并三唑HOSuN-羟基琥珀酰亚胺HPLC高效液相色谱HTRF均相时间分辨荧光IBMX3-异丁基-1-甲基黄嘌呤Nal1-萘丙氨酸PBS磷酸盐缓冲盐水PEG聚乙二醇Phg苯甘氨酸RP-HPLC反相高效液相色谱s.c.皮下TFA三氟乙酸Tle叔亮氨酸TRIS三(羟甲基)氨基甲烷Trt三苯甲基Tza4-噻唑丙氨酸UV紫外肽化合物的通用合成材料：对于固相肽合成，使用预装载的Fmoc-Ser(TBU)-Wang树脂。Fmoc-Ser(TBU)-Wang树脂购自Novabiochem，具有0.3mmol/g的载量(loading)。Fmoc保护的天然氨基酸购自ProteinTechnologiesInc.、SennChemicals、MerckBiosciences、Novabiochem、IrisBiotech或Bachem。在整个合成中使用以下标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。此外，以下特殊氨基酸购自与上文相同的供应商：Fmoc-L-Tza-OH、Fmoc-L-Phg-OH、Fmoc-L-NaI-OH、Fmoc-L-2F-Phe-OH、Fmoc-L-Chg-OH、Fmoc-L-Tle-OH。固相肽合成使用标准Fmoc化学和HBTU/DIPEA活化在Prelude肽合成仪(PreludePeptideSynthesizer)(ProteinTechnologiesInc)上进行。将DMF用作溶剂。脱保护：20％哌啶/DMF，进行2×2.5分钟。洗涤：7×DMF。偶联2:5:10的200mMAA/500mMHBTU/2MDIPEA在DMF中2×进行20分钟。洗涤：5×DMF。将所有已合成的肽用King氏裂解混合物(由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％茴香硫醚(thioanisole)、2.5％EDT组成)从树脂上切割下来。然后将粗肽在二乙醚或二异丙醚中沉淀，离心，并冻干。肽通过分析型HPLC分析并用ESI质谱检查。粗肽通过常规制备型RP-HPLC纯化步骤纯化。通用制备型HPLC纯化步骤将粗肽在纯化系统(PurifierSystem)上或在Jasco半制备型HPLC系统(JascosemiprepHPLCSystem)上纯化。根据待纯化的粗肽的量使用不同尺寸并具有不同流速的制备型RP-C18HPLC柱。采用乙腈+0.1％TFA(B)和水+0.1％TFA(A)作为洗脱剂。收集含产物的级分并冻干以获得纯化的产物，通常为TFA盐。毒蜥外泌肽-4衍生物的溶解性和稳定性测试在对肽批次进行溶解性和稳定性测试之前，确定其含量。因此，对两个参数进行了调查，其纯度(HPLC-UV)和该批次的盐载量(离子色谱法)。对于溶解性测试，目标浓度为10mg/mL的纯化合物。因此，将来自固体样品的溶液基于先前确定的含量以10mg/mL化合物的浓度制备在不同的缓冲液体系中。通过20分钟在4000rpm下的离心获得了上清液，在2小时的温和搅拌后从所述上清液进行了HPLC-UV。然后通过比较使用在纯水或不同量的乙腈(所有化合物均溶解的光学对照)中浓度为2mg/mL的肽的储液获得的UV峰面积来确定溶解性。对于溶解性测试，分析型色谱用WatersUPLC系统在WatersACQUITYCSHTMC181.7μm(150x2.1mm)上在50℃用梯度洗脱以0.5mL/分钟的流速进行并在210-225nm监测。将梯度设置为20％B(0-3分钟)至75％B(3-23分钟)，接着是98％B(23.5-30.5)的洗涤步骤和平衡期(31-37分钟，20％B)。缓冲液A＝0.5％三氟乙酸的水溶液，且B＝0.35％三氟乙酸的乙腈溶液。任选地，将LC与使用正离子模式的WatersLCTPremierESI-TOF质谱仪偶联。对于稳定性测试，目标浓度为10mg/mL的纯化合物，在含有间甲酚(30mM)、氯化钠(85mM)和聚山梨酯20(polysorbate20)(8μM)的pH7.3TRIS缓冲液(50mM)中。将所述溶液在50℃储存14天。此后，通过UPLC分析所述溶液。对于稳定性测试，UPLC在具有WatersAcquityUPLCBEH130C181.7μm柱(2.1x100mm)的WatersAcquityUPLCH-Class系统上在40℃以0.5mL/分钟的流速的梯度洗脱进行并在215和280nm监测。将梯度设置为在19.2分钟的时间中10％B至90％B，然后90％B进行0.8分钟。缓冲液A＝0.1％甲酸(formicacid)水溶液，且B＝0.1％甲酸的乙腈溶液。对于剩余肽量的确定，比较了t0和t14处的目标化合物的峰面积，根据下式得到“％剩余肽”：％剩余肽＝[(峰面积肽t14)x100]/峰面积肽t0。“％标准化纯度”定义为根据下式的第14天时的％相对纯度相对于t0处的％相对纯度：％标准化纯度＝[(％相对纯度t14)x100)]/％相对纯度t0t0处的％相对纯度根据下式通过用t0处肽的峰面积除以t0处全部峰面积之和来计算：％相对纯度t0＝[(峰面积t0)x100]/t0处全部峰面积之和同样，％相对纯度t14根据下式通过用t14处肽的峰面积除以t14处全部峰面积之和来计算：％相对纯度t14＝[(峰面积t14)x100]/t14处全部峰面积之和“％标准化纯度”和“％剩余肽”之间的潜在区别反映了在应激条件下没有保持可溶的肽量。这种沉淀包括不溶性降解产物、聚合物和/或原纤维(fibril)，它们在分析之前已经通过离心去除。阴离子色谱：仪器：DionexICS-2000，预/柱：IonPacAG-182x50mm(Dionex)/AS182×250mm(Dionex)，洗脱剂：氢氧化钠水溶液，流速：0.38mL/分钟，梯度：0-6分钟：22mMKOH，6-12分钟：22-28mMKOH，12-15分钟：28-50mMKOH，15-20分钟：22mMKOH，抑制剂：ASRS3002mm，检测：电导率。对胰高血糖素受体效力的体外细胞测定法：化合物对于相应受体的的激动作用通过功能性测定来确定，所述功能性测定测量稳定表达人GLP-1或胰高血糖素受体的HEK-293细胞系的cAMP响应。使用来自Cisbio公司的试剂盒(目录号62AM4PEC)基于HTRF(均相时间分辨荧光)测定细胞的cAMP含量。为了制备，将细胞分入T175培养瓶中，并在培养基(DMEM/10％FBS)中过夜培养至接近汇合。然后去除培养基并用不含钙和镁的PBS洗涤细胞，随后使用Accutase(Sigma-Aldrich目录号A6964)的蛋白酶处理。洗涤脱离的细胞并重悬于测定缓冲液(1×HBSS；20mMHEPES，0.1％BSA，2mMIBMX)中并测定细胞密度。然后，将它们稀释至400000个细胞/ml并将25μl的等分试样分配到96孔板的孔中。为了测量，将25μl在测定缓冲液中的测试化合物溶液添加至孔，然后在室温温育30分钟。加入稀释在裂解缓冲液(试剂盒组分)中的HTRF试剂后，将平板温育1小时，接着在665/620nm测量荧光比。激动剂的体外效力通过确定引起最大响应的50％活化的浓度(EC50)来定量。麻醉大鼠中的血糖概貌(bloodglucoseprofile)：本方法的目的在于研究在肝脏糖原分解的过程中的测试化合物。大鼠可以自由获得食物，直到实验开始。可以说，血糖在施用胰高血糖素(GCG)或GCG-模拟物之后的上升并且所述上升持续约60到90分钟是由GCG-或GCG-模拟物诱导的肝脏糖原分解的结果。将GCG模拟物对肝糖原分解和随后的血液中的高血糖峰的效果与以30μg/kg的剂量皮下推注(subcutaneousbolusinjection)GCG获得的效果进行了比较。如前文所述(Herling等，AmJPhysiol.1998年；274:G1087-93)，在麻醉的雄性Wistar大鼠中测定了血糖水平。将大鼠用腹膜内注射戊巴比妥钠(pentobarbitalsodium)(60毫克/千克)和氯胺酮(ketamine)(10毫克/千克)麻醉并切开气管。通过皮下输注戊巴比妥钠(根据个体动物麻醉深度调整；约24mg/kg/h)将麻醉维持多至5小时。用直肠探头温度计监测体温，并借助加热的外科手术台(heatedsurgicaltable)将体温保持在37℃。从尾部尖端每15分钟获得用于葡萄糖分析的血液样本(10μl)。手术后允许大鼠稳定其血糖水平多至2小时。然后，皮下施用作为参考化合物的GCG，或测试化合物。对于GCG使用30μg/kg的剂量以诱发肝糖原分解。测试化合物SEQ.ID5以10、20和30μg/kg的剂量施用，测试化合物SEQ.ID6以10和30μg/kg的剂量施用。在血糖正常的比格犬(Beagledog)中的血糖概貌：使雄性血糖正常的比格犬在实验前和整个实验过程中禁食过夜。将动物随机分配至每组n＝6的组。在时间点0分钟处，将动物用单剂量的测试化合物或作为参考化合物的天然人胰高血糖素处理。注射溶液在实验前新鲜制备。将测试化合物以1-100μg/kg的剂量通过三种不同的途径(皮下、肌内和静脉内)作为单次注射施用。采血通过穿刺颈静脉(jugularvein)(颈部的静脉(venajugularis))在药物施用前(＝0分钟)和其后多至240分钟连续进行。血糖通过酶法(己糖激酶法)从全血测定，胰岛素用犬特异性ELISA测定法从K-EDTA血浆分析。实施例通过以下实施例进一步阐释本发明。实施例1：SEQIDNO:25的合成固相合成在预装载的Fmoc-Ser(tBu)-Wang树脂上进行。将Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA活化一起应用。在固相合成方案中，在位置1使用Fmoc-Tza-OH并在位置10使用Fmoc-Tle-OH。用King氏混合物(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)将肽从树脂上裂解下来。将粗产物使用乙腈/水梯度(两个缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire,制备型C18)上通过制备型HPLC纯化。最后，通过LC-MS确认经纯化的肽的分子量。实施例2：SEQIDNO:24的合成固相合成在预装载的Fmoc-Ser(tBu)-Wang树脂上进行。将Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA活化一起应用。在固相合成方案中，在位置1使用Fmoc-Tza-OH并在位置10使用Fmoc-Chg-OH。用King氏混合物(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)将肽从树脂上裂解下来。将粗产物使用乙腈/水梯度(两个缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire,制备型C18)上通过制备型HPLC纯化。最后，通过LC-MS确认经纯化的肽的分子量。实施例3：SEQIDNO:5的合成固相合成在预装载的Fmoc-Ser(tBu)-Wang树脂上进行。将Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA活化一起应用。在固相合成方案中，在位置1使用Fmoc-Tza-OH。用King氏混合物(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)将肽从树脂上裂解下来。将粗产物使用乙腈/水梯度(两个缓冲液均含有0.1％TFA)在Waters柱(Sunfire，制备型C18)上通过制备型HPLC纯化。最后，通过LC-MS确认经纯化的肽的分子量。以类似的方式合成了SEQIDNO:3-36的肽，参见表2。表2：合成的肽的列表及计算分子量对实测分子量的比较实施例4：化学稳定性和溶解性如方法中所述评价了肽化合物的溶解性和化学稳定性。结果在表3中给出。表3:化学稳定性和溶解性实施例5：关于GLP-1和胰高血糖素受体的体外数据通过将表达人胰高血糖素受体(hGLUCR)和人GLP-1受体(hGLP-1R)的细胞暴露于增加浓度的所列化合物并如方法中所述测量形成的cAMP而测定了肽化合物对于GLP-1和胰高血糖素受体的效力。关于对人GLP-1受体(hGLP-1R)和人胰高血糖素受体(hGLUCR)有活性的毒蜥外泌肽-4衍生物的结果显示于表4中。表4：毒蜥外泌肽-4类似物对于GLP-1受体和胰高血糖素受体的EC50值(以pM表示)实施例6：比较测试已经测试了选出的在位置1包含人工氨基酸4-噻唑丙氨酸的毒蜥外泌肽-4衍生物并与在位置1具有组氨酸的相应化合物进行了比较。位置1的组氨酸不仅在胰高血糖素中对于活化受体是关键的，而且在许多相关的肽包括GLP-1和毒蜥外泌肽-4中(亦如此)。因此，令人惊讶的是人工氨基酸4-噻唑丙氨酸产生了与在位置1具有组氨酸的相同化合物相比甚至更高的受体活化。另外，反调节胰高血糖素效果的GLP-1受体的活化通过引入人工氨基酸4-噻唑丙氨酸而令人惊讶地降低。这导致更具选择性的、具有更高GCG/GLP-1活性比的胰高血糖素受体激动剂。参照对化合物和对于GLP-1和胰高血糖素受体的相应的EC50值(以pM指示)在表5中给出。表5：在位置1包含人工氨基酸4-噻唑丙氨酸的毒蜥外泌肽-4衍生物与在位置1包含天然氨基酸组氨酸的毒蜥外泌肽-4的比较。对于GLP-1和胰高血糖素受体的EC50值以pM指示。实施例7：皮下注射后在麻醉大鼠中SEQ.ID5和SEQ.ID6对葡萄糖释放的作用在2小时的预处理期间，血糖稳定在约6mmol/l的水平，表示了大鼠的正常喂养值(normalfedvalue)。30μg/kg剂量的GCG引起了血糖的迅速上升，其在30分钟之后达到约10至11mmol/l的血糖水平的峰值。以10、20和30μg/kg的剂量皮下施用的测试化合物SEQ.ID5引起了血糖的剂量依赖性升高，其分别在注射后30、45、90分钟达到峰值。20μg/kg的SEQ.ID5的剂量显示与30μg/kgGCG相比近乎相当形状的血糖偏移(bloodglucoseexcursion)(图1)。10和30μg/kg的剂量的测试化合物SEQ.ID6引起了血糖的剂量依赖性升高，其分别在注射后30和60分钟达到峰值。10μg/kg剂量的SEQ.ID6显示与30μg/kgGCG相比更有力的血糖偏移(图2)。实施例8：皮下注射后在血糖正常的比格犬中SEQ.ID5和SEQ.ID6对葡萄糖释放的作用在动物和人中注射胰高血糖素导致肝脏糖原的迅速招募，糖原立即分解为葡萄糖。这导致急性但短效的血糖升高。在血糖正常的比格犬中，皮下(s.c.)注射1μg/kg人胰高血糖素导致血糖在15分钟内迅速升高2-3mmol/L。皮下注射SEQ.ID5和SEQ.ID6模拟了人胰高血糖素对血糖的作用。在犬中，皮下注射1μg/kgSEQ.ID5后的净总葡萄糖响应(血糖AUC(0-240分钟)相对于基线的变化)与1μg/kg皮下人胰高血糖素的情况类似。血糖对SEQ.ID5的响应依赖于剂量而增加，直至以10μg/kg皮下达到了～3.5-4mmol/L的峰值增加(图3)。在此之上更高剂量的皮下SEQ.ID5不再导致更高的葡萄糖偏移。在犬中葡萄糖响应皮下SEQ.ID5的发生与人胰高血糖素的情况类似，尽管葡萄糖响应的持续时间稍长。SEQ.ID5经由所有胃肠外途径如皮下、肌内和静脉内注射均有活性，导致了快速且瞬时的血糖升高。在犬中，皮下和肌内注射SEQ.ID5在活性和血糖时间-作用曲线方面没有区别(图4)。关于对血糖响应的诱导，SEQ.ID5和SEQ.ID6在血糖正常的犬中有类似的活性(图5)。表10：序列序列表<110>赛诺菲(SANOFI)<120>作为选择性胰高血糖素受体激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物<130>DE2014/055<160>36<170>PatentInversion3.5<210>1<211>39<212>PRT<213>吉拉毒蜥(Helodermasuspectum)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C末端<400>1HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>2<211>29<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>2HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSer151015ArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThr2025<210>3<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>3XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>4<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>4XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaGlyGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>5<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>5XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaGlyGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>6<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>6XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>7<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>7XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspValSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>8<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>8XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspIleSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>9<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>9XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspValSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaGlyGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>10<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-苯基甘氨酸(Phg)<400>10XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>11<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-1-萘丙氨酸(1NaI)<400>11XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>12<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>12XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>13<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>13XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspPheSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>14<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>14XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspIleSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>15<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<400>15XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>16<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>16XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>17<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>17XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>18<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-2-氟苯甘氨酸(2FPhg)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>18XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>19<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-1-萘丙氨酸(1Nal)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>19XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>20<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-环己基甘氨酸(Chg)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>20XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>21<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-2-氟苯甘氨酸(2FPhg)<400>21XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>22<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-1-萘丙氨酸(1Nal)<400>22XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>23<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-环己基甘氨酸(Chg)<400>23XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>24<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-环己基甘氨酸(Chg)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>24XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>25<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Xaa是L-4-噻唑丙氨酸(Tza)<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-叔亮氨酸(Tle)<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>25XaaSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>26<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>26HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>27<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<400>27HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaGlyGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>28<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<400>28HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaGlyGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>29<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<400>29HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>30<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<400>30HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspValSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>31<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<400>31HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspIleSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>32<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-苯基甘氨酸(Phg)<400>32HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>33<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>Xaa是L-1-萘丙氨酸(1Nal)<400>33HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>34<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<400>34HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>35<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<400>35HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluSer151015ArgArgAlaGlnAspPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35<210>36<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Xaa是L-正亮氨酸(Nle)<400>36HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnXaaGluSer151015ArgArgAlaGlnGluPheIleGluTrpLeuLeuAlaThrGlyProGlu202530SerGlyAlaProProProSer35当前第1页1 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