例如在WO 2013/069731中描述了使用手性催化剂来制备旋光异噁唑啉化合物的方法。具有环丝氨酸取代基的旋光异噁唑啉化合物显示出了两种立构中心，立构中心构型对于化合物的生物活性十分重要。根据WO 2013/069731的单体的催化剂是基于金鸡纳生物碱并且针对异噁唑啉的形成显示出了高度的对映体选择性。然而，可以观察到环丝氨酸立构中心的显著的外消旋作用，该外消旋作用减少了反应的选择性并且因此减少了所希望的旋光产物的产量。尤其针对大规模生产这是一个显著的缺点。
因此，本发明的目的是提供一种用于制备具有环丝氨酸取代基的旋光异噁唑啉化合物的方法，该方法通过使用新型催化剂来改善所希望产物的对映体选择性。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
其中
A1和A2是C-H，或A1和A2中之一是C-H并且另一个是N；
R1是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C6环烷基；
每个R2独立地是溴、氯、氟或三氟甲基；
R3是氢；
R4是氢、卤素、甲基、卤甲基或氰基；
或R3和R4一起形成一个桥接1,3-丁二烯基团；
R5是氯二氟甲基或三氟甲基；
n是2或3；
通过以下来制备：使一种具有式II的化合物
其中
A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n是如在上述式I之下所定义的，
与羟胺、一种碱和一种手性催化剂反应，其特征在于该手性催化剂是一种具有式III的二聚手性催化剂
其中
每个R6是乙基或乙烯基；
R7、R8、R9和R10是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤烷硫基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤烷基磺酰基；
并且X是一种卤素阴离子、BF4-、PF6-、HSO4-或一种C1-C3烷基磺酸盐、苯磺酸盐或甲基-苯磺酸盐。
取代基的定义中出现的烷基基团可以是直连或支链并且例如是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基磺酰基和卤烷基磺酰基基团是衍生自所提及的烷基基团。
卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选是氟、溴或氯。相应地，这也应用于与其他含义相结合的卤素，例如卤烷基或卤烷氧基。
卤烷基基团优选地具有一个从1至4个碳原子的链长。卤烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟乙基和2,2,2-三氯乙基；优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、以及二氯氟甲基。
烷氧基是，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；优选是甲氧基和乙氧基。卤烷氧基是，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氯乙氧基，优选是二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。烷硫基是，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，优选是甲硫基和乙硫基。
在本发明的方法中，具有式III的化合物是优选的，其中X是卤代氨基、BF4-或HSO4-。
优选的C1-C3烷基磺酸盐和甲基-苯磺酸盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐和4-甲基-苯磺酸盐。
如果n是2，具有式I的化合物优选是由具有式Ia的化合物表示的
根据本发明的方法尤其适用于制备具有式I的化合物，其中
A1和A2是C-H；
R1是C1-C4烷基；
每个R2独立地是氯、氟或少三氟甲基；优选是氯或氟；
R3是氢；
R4是氢、卤素、甲基、卤甲基或氰基；优选是甲基；
R5是三氟甲基；并且
n是2或3。
具有式III的二聚手性催化剂
其中
每个R6是乙基或乙烯基；
R7、R8、R9和R10是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤烷硫基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤烷基磺酰基；
并且
X是卤代氨基、BF4-或PF6-；是新颖的并且是尤其被开发用于根据本发明的方法。因此，具有式III的二聚手性催化剂代表了本发明的另外的目的。
优选的具有式III的催化剂是以下那些，其中
每个R6是乙烯基；
取代基R7、R8、R9和R10中的每一个具有相同的含义并且代表卤素，并且X是氯化物、溴化物或BF4-，特别是氯化物或溴化物。
尤其优选的具有式III的催化剂是以下那些，其中
每个R6是乙烯基；
取代基R7、R8、R9和R10中的每一个具有相同的含义并且代表氟或氯，尤其是氟；并且X是氯化物或溴化物。
具有式III的催化剂可以通过以下来制备
使一种具有式IV的化合物
其中
R6是乙基或乙烯基；
与一种具有式V的化合物发生反应
其中R6、R7、R8、R9、R10和X是如针对以上具有式III的化合物所定义的。该方法优选在有机溶剂中进行，例如甲苯或乙腈或甲醇。例如在WO2013/069731中，描述了单体手性催化剂的制备方法。根据本发明，所述的方法可类似地用来制备具有式III的催化剂。具有式IV的化合物是已知的，并且是可商购的或可以根据已知的方法来制备。
例如，具有式V的化合物可以通过使具有式(VI)的化合物
与一种适合的卤化试剂(例如SOCl2、POCl3、SOBr2、POBr3、PBr3、PCl3、HBr或HCl)发生反应来制备。
另外，具有式V的化合物可以例如通过使具有式(VII)的化合物
(其中R7、R8、R9和R10是如在上述式V之下所定义的)与一种适合的卤化试剂(例如Cl2、Br2、NCS或NBS)发生反应来制备。
另外，具有式V的化合物可以例如通过使具有式(VIII)的化合物
(其中R7、R8、R9和R10是如在上述式V之下所定义的)与一种适合的卤甲基化试剂(例如CH2O/HCl、CH2O/HCl/ZnCl2、CH2O/HBr)发生反应来制备。
例如可以根据WO 2011/067272，具体是在18、19页上方案3中显示的来制备具有式II的化合物。
根据本发明的方法优选是在适合的有机溶剂(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、氯仿、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙腈、2-甲基丙腈、丁腈，优选是1,2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷)中，在-78℃至60℃之间的温度(优选在-20℃和+20℃之间)下，并且以例如0.1M至1M之间的稀释度进行的。该反应时间通常是在30分钟和48小时之间，优选在1小时和4小时之间。催化剂的量通常是从0.01至0.4摩尔当量，优选是从0.02至0.2摩尔当量。羟胺的量是从1至10当量，优选是从1.0至1.2当量。此类反应通常是在一种碱的存在下进行。适合的碱包括碱性氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠，以在0.05和2当量之间的常用量。优选地，使用的碱的量是从0.05至1.0当量。该反应可以在水的存在下进行。
制备实例：
以下缩写用于本节：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰；tt＝三三重峰；q＝四重峰；sept＝七重峰；m＝多重峰；Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；M.p.＝熔点；RT＝保留时间；M＝分子质量。
以下的LC-MS方法用来表征这些化合物：
方法A
光谱记录在来自沃特斯公司的质谱仪(SQD或ZQ单四极杆质谱仪)上，其装备有一种电喷射源(极性：正离子或负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30-60V，萃取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：0L/Hr，去溶剂化气体流量：650L/Hr，质量范围：100至900Da)和一种来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵，加热柱室以及二极管阵列检测器。溶剂脱气装置，二元泵，加热柱室以及二极管阵列检测器。柱：沃特斯UPLC HSS T3，1.8μm，30x2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH：梯度：梯度：0min 0％B，100％A；1.2-1.5min 100％B；流量(ml/min)0.85。
方法B
光谱记录在来自沃特斯公司的质谱仪(SQD或ZQ单四极杆质谱仪)上，其装备有一种电喷射源(极性：正离子或负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30-60V，萃取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：0L/Hr，去溶剂化气体流量：650L/Hr，质量范围：100至900Da)和一种来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵，加热柱室以及二极管阵列检测器。溶剂脱气装置，二元泵，加热柱室以及二极管阵列检测器。柱：沃特斯UPLC HSS T3，1.8μm，30x2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH：梯度：梯度：0min 0％B，100％A；2.7-3.0min 100％B；流量(ml/min)0.85。
手性HPLC是在沃特斯UPLC–Hclass，DAD检测器沃特斯UPLC上进行，采用柱DaicelID，5μl，0.46cm x 25cm，流动相：Hept/EtOAc 70/30，流速：1.0mL/min，检测：265nm，样品浓度：1mg/mL在DCM/iPrOH 50/50中，注入：2μl。自由基代表甲基基团。
根据WO 2013/069731来制备(XI)。
将[2,3,5,6-四氟-4-(羟甲基)苯基]甲醇XV(5.0g)与在乙酸中的HBr(5.7mol/L，41ml)混合。将该合成的深橙色溶液在环境温度下搅拌16小时。添加10mL的乙酸并且搅拌再继续20小时。处理(work up)：将橙色悬浮液用乙酸乙酯进行稀释-->橙色溶液。将该溶液转移至另外的漏斗中并且将其滴加至冷的饱和Na2CO3溶液中(气体释放)。在添加结束时，将该反应化合物再搅拌20分钟。然后将水层(悬浮液)用乙酸乙酯萃取两次。将该有机层用饱和的Na2CO3溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。然后将其经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发以给出呈淡黄色固体的7.5g的产物XVI。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.52(s,4H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝142.36。
将无水乙腈(200ml)添加至奎宁(6.5g，西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich))和1,4-双(溴甲基)-2,3,5,6-四氟-苯(12.5g)的混合物中并且将其在40℃下，在氩气下搅拌过夜。将固体过滤，并且用乙腈洗涤两次并用二乙醚洗涤一次。将其在减压下干燥以给出呈米色固体的18.0g的产物XVII。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.83(d,2H,J＝4.4),8.02(d,2H,J＝8.3),7.80-7.79(m,2H),7.51(d,2H,J＝4.9),7.44(br.s,2H),6.81(br.s,2H),6.58(br.s,2H),5.82-5.76(m,2H),5.62(d,2H,J＝12.8),5.13-5.03(m,4H),4.83(d,2H,J＝12.8),4.20(br.s,6H),4.03(s,6H),3.86(br.s,2H),3.68(br.s,2H),2.87(br.s,2H),2.24(br.s,2H),2.17(br.s,2H),2.05(d,2H),1.89(br.s,2H),1.44(t,2H)。
LC-MS(ES+):m/z＝413(M-569)RT＝0.76(方法A)
将1,2,4,5-四氯-3,6-双(氯甲基)苯(482mg)和奎宁(1.0g，西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich))与无水乙腈(15ml)进行混合。将该反应混合物在室温下搅拌一晚并且在65℃下搅拌5天。然后将其进行过滤并且将固体用冷的乙腈洗涤两次以给出呈米色固体的959mg的产物XIX。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.83(d,2H,J＝4.4),8.02(d,2H,J＝9.2),7.80(d,2H,J＝4.4),7.50(d,2H),7.40(m,2H),6.99(d,2H),6.60(br.s,2H),5.89-5.74(m,4H),5.08-5.00(m,6H),4.51-4.45(m,3H),4.26-4.24(m,2H),4.07-4.00(m,7H),3.77(br.s,2H),2.78(d,2H),2.17(br.s,2H),2.07(m,4H),1.98(br.s,2H),1.84(br.s,2H),1.41-1.38(m,2H)。LC-MS(ES-):m/z＝445(M-513)RT＝0.83(方法A)
将1,4-双(氯甲基)-2,3,5,6-四甲基-苯(428mg)和奎宁(1.2g，西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich))与无水乙腈(18.5mL)在氩气下进行混合。将其在室温下搅拌过夜并且在55℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温并且缓慢倒入二乙醚中。将悬浮液过滤以给出呈浅棕色固体的1.07g的XXI。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.85-8.83(m,2H),8.02(d,3H,J＝9.2),7.82(t,2H,J＝2x5.4),7.52-7.49(m,4H),7.04(d,1H,J＝3.7),6.98(d,1H,J＝3.7),6.78(d,2H,J＝12.1),5.81-5.72(m,4H),5.09-5.00(m,5H),4.86(d,2H,J＝14.3),4.23(br.s,4H),4.04(d,6H,J＝12.1),3.55(d,4H,J＝9.9),3.37-1.37(m,24H)。LC-MS(ES-):m/z＝484(M-394)RT＝0.72(方法A)
向在乙腈(4ml)中的XVII的悬浮液(500mg，0.508mmol)中添加KBF4(0.320g，2.54mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2.5天。将乙醚添加至反应混合物中。将生成的沉淀物滤出并且用水洗涤。将该沉淀物溶解于甲醇和二氯甲烷的混合物中，并且在减压下蒸发以提供呈米色固体的XXXII(474mg)。
IR(薄膜)1621、1496、1292、1241、1025cm-1
向在乙腈(4ml)中的催化剂XVII的悬浮液(500mg，0.508mmol)中添加KPF6(0.467g，2.54mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2.5天。将乙醚添加至反应混合物中。将生成的沉淀物滤出并且用水洗涤。将该沉淀物溶解于甲醇和二氯甲烷的混合物中，并且在减压下蒸发以提供呈棕色固体的XXXIII(433mg)。
IR(薄膜)1621、1497、1293、1241、1026、928、826cm-1
将根据本发明的催化剂的选择性与根据现有技术的结构上接近的催化剂进行比较。结果在下表1中给出(自由基代表甲基基团)：
通用程序(基于WO 2013/069731)：
将0.32mmol的XXIV(E/Z>99:1，R/S＝99:1)溶解于4mL的二氯甲烷中。添加0.06mmol或0.03mmol的催化剂(如下所示)。将反应混合物冷却至-20℃，顺序地添加0.7mmol的10M氢氧化钠溶液、0.054ml的水和0.64mmol的50％的水性羟胺。将反应混合物在-20℃下大力搅拌20h并且通过手性HPLC(非对映异构体的比例)和1H NMR(转化)进行分析。
表1：与现有技术中已知的催化剂的对比数据：
(*)起始材料的86％的转化。对于所有其他运行，观察到了起始材料的高于>95％的转化。
根据WO 2011/104089和WO 2011/067272的化合物XXX
根据WO 2002/05953的化合物XXXI
表2：在不同的反应条件下根据本发明的催化剂的实例
通用程序：
将0.32mmol的XXIV(E/Z>99:1，R/S＝99:1)溶解于4mL的二氯甲烷中。添加催化剂0.06mmol。将反应混合物冷却至-20℃，顺序地添加0.7mmol的10M氢氧化钠溶液、0.054ml的水和0.64mmol的50％的水性羟胺。将反应混合物在-20℃下大力搅拌20h并且通过手性HPLC(非对映异构体的比例)和1H NMR(转化)进行分析。
对于所有运行，观察到了起始材料的高于>95％的转化。
表3：在不同的反应条件下根据本发明的催化剂的选择性：
通用程序：
将XXVI(E/Z>99:1，R/S>99:1)和催化剂XVII在给定溶剂中在反应温度下进行搅拌。顺序地添加碱的水性5-10M溶液和50％的水性羟胺。将该反应混合物在给定温度下大力搅拌。对其通过手性HPLC(非对映异构体的比例)和1H NMR使用1,3,5-三甲氧基苯作为标准品(产量确定)进行分析。