本发明涉及一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术：
卢立康唑是日本农药株式会开发的咪唑类抗真菌药物，该药物已于2005年6月获得批准，用于癣病(脚癣、体癣、股癣)、念珠菌感染(指间糜烂症、擦烂、癜风)等。与以往的抗真菌外用药相比，其最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短，疗效好且不易复发，故具有较大的竞争力。卢立康唑的结构式如下所示：
卢立康唑的化学名为(E)-(4R)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈。
现有的文献中大多是关于卢立康唑的制备方法及该化合物晶型的研究。具体来说，对于同一药物的不同晶型常引起药物在外观、溶解度、熔点和密度等理化性质以及药物溶出度、生物有效性等显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度等疗效的发挥。而为了提高卢立康唑的稳定性和生物利用度，现有的文献中如中国专利申请(公开号：CN103012385A)公开了一种卢立康唑晶型I来实现具有好的溶解性、生物利用度和稳定性且易处理和安全性。
又如中国专利申请(公开号：CN1091596C)公开了抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法，该方法包括将式a表示的具有旋光活性的甘醇衍生物或其等同物与式b表示的化合物进行反应来实现的：
式a中X1和X2相同或不同，各自表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤原子；式b中M表示碱金属原子。该文献提及到了包括给需此预防或治疗的人或动物使用药学上有效量的卢立康唑或它的可药用盐以及可药用载体或稀释剂，还提及到该化合物的(R)-对映体对皮肤真菌尤其是对高敏感菌株的抗真菌活性比它们的外消旋混合物要高数倍。但是并没有公开其可药用盐具体是何种盐，甚至未公开其可药用盐的范围，而本领域技术中对于不同的药物其形成的盐的形式不同对于药物的理化性质影响较大，存在太多的不确定性，也尚未见有具体制备得到卢立康唑盐类化合物的其它报道。因此，本发明人希望通过研究开发出一种或一类实用的卢立康唑盐；另一方面，由于现有的方法得到的卢立康唑大多存在异构体杂质含量偏高、纯度较低和收率低的问题，本发明人也希望通过对药物及其盐制备过程的研究来得到相应的中间原料，以便实现更易于纯化和高收率的效果。
技术实现要素：
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用，解决的问题是实现一种新的用于制备卢立康唑药物的中间体，使实现具有较好的稳定性和高收率的效果。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种咪唑乙腈衍生物酸式盐，该咪唑乙腈衍生物酸式盐的结构式如下式Ⅰ所示：
所述X为酸根离子。
由于现有的卢立康唑的制备过程中产率相对较低，主要一方面原因是由于卢立康唑在制备过程中易于出现Z-E构型的相互转化，且不易于控制，从而导致最终产物卢立康唑的收率较低，一般收率仅能达到40％～50％左右，杂质增多而使纯度也相应的偏低。而本发明通过研究筛选出该新的咪唑乙腈衍生物酸式盐结构作为相应的中间原料能够很好地解决在制备卢立康唑的过程中Z-E构形相互转化的问题，能够较稳定的使Z构型转化成E构型，从而实现得到高纯度的卢立康唑，且收率相对较高的效果；另一方面，本发明的酸式盐对咪唑乙腈衍生物原料的构型要求更低，更有利于原料的选择，采用常规的咪唑乙腈衍生物原料即可，如可以是Z构型、E构型或(Z,E)构型的外消旋化合物原料，通过反应后，均能形成E构型相应的酸式盐，并均能很容易的分离和纯化，在适当解离后即能够很好的制备成卢立康唑的结构构型。同时，本发明的咪唑乙腈衍生物酸式盐由于形成相应的盐后，使其具有更好的水溶性，有利于药物的溶出和药物稳定性的提高。
在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐中，其中的HX并不是仅指一元酸，之所以采用HX表述仅是为了更好的描述，并不是为了起到限定，实际上HX可以是一元酸、二元酸或三元酸，当然也可以采用无机酸或有机酸等相应的酸。作为优选，所述HX选自卤化氢、硫酸、磷酸、富马酸、R-SO3H或酒石酸中的一种；且R-SO3H中的R基团选自C1-C3烃基、苯基或取代苯基。如其中的烃基可以是甲基或乙基等，取代苯基可以是对甲苯基、间甲苯基、对乙苯基等基团。上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐具有更好的稳定性和生物利用度，且用于制备卢立康唑药物的中间原料，更有利于制备卢立康唑和保证产物的构型和收率，采用上述的酸式盐作为中间原料，能够使卢立康唑的摩尔收率达到85％以上。作为进一步的优选，所述HX选自HBr、HCl、富马酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或酒石酸。
在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐中，所述咪唑乙腈衍生物酸式盐可以选自(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐、(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐或(E)-(4S)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酸式盐。采用上述具体构型的咪唑乙腈衍生物酸式盐更有利于作为稳定且可分离纯化的中间体来应用，且采用这些原料制备卢立康唑的收率和纯度更好，构型能得到保持，纯度能够达到99％以上。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法，该方法包括：
将式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物溶解于非水溶性极性有机溶剂中，然后再加入相应的酸进行成盐反应，使逐渐析出相应的产物式Ⅰ化合物咪唑乙腈衍生物的酸式盐：
本发明的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法，通过在非水溶性极性有机溶剂中使咪唑乙腈衍生物与相应的酸进行反应,形成相应的酸式盐，式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物的构型可以根据实际需要进行选择和调整，这里并没有具体限定式Ⅱ化合物咪唑乙腈衍生物的具体构型，无论式Ⅱ化合物是Z型还是E型，均可以高效率地得到本发明E构型的酸式盐。本发明的方法不仅具有工艺操作简单，且形成的相应酸式盐基本上为E型异构体，手性构型能得到保持，不溶于非水溶性极性有机溶剂，更有利于分离，且还具有反应条件温和，以及原料易得的效果。
在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法中，作为优选，所述非水溶性极性有机溶剂选自C3-C6的酯、C3-C6的酮、C4-C6的醚、甲苯、二甲苯、四氢萘、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或几种。优选，所述非水溶性极性有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、甲苯和氯仿中的一种或几种。既能够达到有效的使原料溶解，提高反应效率，又能够有利于产物的分离的效果。溶剂的用量可以根据实际需要进行调整，对反应本身并没有实质性的影响。
在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法中，作为优选，所述酸选自卤化氢、硫酸、磷酸、富马酸、R-SO3H或酒石酸中的一种；且R-SO3H中的R基团选自C1-C3烃基、苯基或取代苯基。目的是形成较稳定的酸式盐，更主要的是为了更有效的制备卢立康唑，从而保证产物的构型、收率以及产品的纯度。
在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法中，作为优选，所述成盐反应温度控制在40℃以上或沸点小于40℃的低沸点溶剂的回流温度。反应条件温和，易于操作；同时，反应温度可以根据反应体系中的溶剂选择作适当的调整。作为更进一步的优选，所述成盐反盐的温度为50℃～70℃或沸点小于40℃的低沸点溶剂的回流温度。
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种咪唑乙腈衍生物酸式盐的应用，所述咪唑乙腈衍生物酸式盐用于制备卢立康唑。由于采用本发明的咪唑乙腈衍生物酸式盐中间体制备方法，可以稳定的得到以E型为主的咪唑乙腈酸式盐，且因为能以固体的形式析出，纯化容易；以此为原料，在解离过程中，可以确保反应体系存在一定的酸性条件，使在中和反应过程中能够很好的实现构型的保持。因此，不管采用何种构型的原料粗品，通过形成本发明的酸式盐，最终均能够很好的转换成卢立康唑的构型，且还具有较好的收率和稳定性。
在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的应用中，作为优选，所述用于制备卢立康唑的具体方法为：
将咪唑乙腈衍生物酸式盐加入水中溶解，然后再加入碱性试剂进行中和反应去除反应体系中的酸，得到卢立康唑。
上述的方法对于反应温度并没有具体的限定，只要能够实现酸碱中和反应即可，从而实现去除反应体系中的酸根，达到解离的效果，得到最终产物卢立康唑。作为优选，所述中和反应的温度在常温条件下进行即可，能够更好的保证产物的纯度。
在上述的咪唑乙腈衍生物酸式盐的应用中，作为优选，所述碱性试剂可以是有机或无机弱碱性试剂或强碱性试剂，所述碱性试剂可以直接将相应的试剂加入反应体系中或者先通过配制成相应的碱性水溶液来实现相应的作用。作为进一步的优选，所述碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。作为更优选，所述碱性试剂选自三乙胺、碳酸钠或碳酸钾等弱碱性试剂。采用弱碱性试剂相对来说更易于操作，能够减少其它杂质的产生，保证产物的质量指标如纯度要求。碱性试剂的用量只要相对于酸式盐不过量即可。
本发明的咪唑乙腈衍生物酸式盐还可以用于制备抗菌剂药物组合物；优选，所述抗菌剂药物组合物包括活性药物咪唑乙腈衍生物酸式盐和药学上可接受的载体、稀释剂或/和赋形剂组成。所述药学上可接受的载体表面活性剂等如吐温80、吐温60；所述赋形剂如山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯等。所述稀释剂采用本领域常规的稀释剂即可，并没有具体的限定，在实际制备过程中可以根据实际需要选择。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明的咪唑乙腈衍生物酸式盐，由于将咪唑乙腈衍生物设计成相应的酸式盐后，不仅使其本身具有较好的稳定性，同时，将其作为制备卢立康唑的中间体原料后，能够解决在制备卢立康唑的过程中Z-E构形相互转化的问题，能够较稳定的使Z构型转化成E构型，而若直接采用相应的E构型的咪唑乙腈衍生物作为原料，同样也能够稳定地形成E构型的卢立康唑产物，保证了构型转型的相对稳定性，从而实现使制备得到的卢立康唑具有较高的收率。同时，采用本发明的酸式盐作为中间体原料来制备卢立康唑，能使得中和时构型得到保持，并能够保证收率达到85％以上的效果；且本发明的咪唑乙腈衍生物酸式盐的制备方法具有工艺简单，易于操作纯化且原料易得的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一种咪唑乙腈衍生物氢溴酸盐，该咪唑乙腈衍生物氢溴酸盐的结构式如下式(Ⅰ-1)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物氢溴酸盐(式(Ⅰ-1))的具体制备方法如下所示：
称取式Ⅱ化合物(Z/E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈1mol，溶解于乙酸乙酯溶剂中，然后再加入相应的HBr1.3mol，然后，控制反应体系的温度在60℃的条件下进行反应2.5小时，反应结束后，继续搅拌降温至常温条件下使充分析出相应的固体产物，过滤，干燥，得到相应的固体中间产物式Ⅰ-1化合物(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈氢溴酸盐，摩尔收率为90％，纯度达到99.7％。
熔点Mp：240.5～242.1℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.15～4.27(m,2H),5.90(t,J＝4.0Hz,1H),7.53～7.55(m,1H),7.78～7.80(m,2H),7.90(s,1H),8.07(s,1H),9.53(s,1H)。
本实施例中的乙酸乙酯也可以采用丙酸乙酯或甲酸乙酯代替进行具体实施。
实施例2
一种咪唑乙腈衍生物盐酸盐，该咪唑乙腈衍生物盐酸盐的结构式如下式(Ⅰ-2)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物盐酸盐(式(Ⅰ-2))的具体制备方法如下所示：
称取式Ⅱ化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈1mol溶解于乙酸乙酯溶剂中，然后通入干燥HCl气体，固体析出较多时停止，过滤，干燥，得到相应的固体中间产物式Ⅰ-1化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈盐酸盐，摩尔收率为91％，纯度达到99.8％。
熔点Mp：214.5～217.1℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.13～4.25(m,2H),5.88(t,J＝4.0Hz,1H),7.52～7.55(m,1H),7.77～7.82(m,3H),8.00(s,1H),9.40(s,1H)。
实施例3
一种咪唑乙腈衍生物富马酸盐，该咪唑乙腈衍生物富马酸盐的结构式如下式(Ⅰ-3)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物富马酸盐(式(Ⅰ-3))的具体制备方法如下所示：
称取式Ⅱ化合物(E)-(4S)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈1mol溶解于甲苯溶剂中，然后再加入相应的富马酸0.8mol，然后，控制反应体系的温度在90℃的条件下进行反应1.5小时，反应结束后，继续搅拌降温至常温条件下使充分析出相应的固体产物，过滤，干燥，得到相应的固体中间产物式Ⅰ-3化合物(E)-(4S)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈富马酸盐，摩尔收率为88％，纯度达到99.6％。
熔点Mp：172.0～175.1℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.02～4.15(m,2H),5.80(t,J＝4.0Hz,1H),6.63(s,1H),7.10(t,J＝4.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.52～7.55(m,1H),7.76～7.78(m,2H),7.91(s,1H)。
本实施例中的甲苯也可以采用二甲苯代替进行具体实施。
实施例4
一种咪唑乙腈衍生物磷酸盐，该咪唑乙腈衍生物磷酸盐的结构式如下式(Ⅰ-4)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物磷酸盐(式(Ⅰ-4))的具体制备方法如下所示：
称取式Ⅱ化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈1mol溶解于四氢萘溶剂中，然后再加入相应的磷酸1.3mol，然后，控制反应体系的温度在50℃的条件下进行反应1小时，反应结束后，继续搅拌降温至常温条件下使充分析出相应的固体产物，过滤，干燥，得到相应的固体中间产物式Ⅰ-1化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈磷酸盐，摩尔收率为90％，纯度达到99.8％。
熔点Mp：137.6～140.9℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.02～4.16(m,2H),5.80(t,J＝4.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.42(s,1H),7.52～7.55(m,1H),7.75～7.80(m,2H),8.19(s,1H)。
实施例5
一种咪唑乙腈衍生物对甲苯磺酸盐，该咪唑乙腈衍生物对甲苯磺酸盐的结构式如下式(Ⅰ-5)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物对甲苯磺酸盐(式(Ⅰ-5))的具体制备方法如下所示：
称取式Ⅱ化合物(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈1mol溶解于二氯甲烷溶剂中，然后，再加入相应的对甲苯磺酸1.05mol，然后，控制反应体系在回流条件下进行反应2.5小时，反应结束后，继续搅拌降温至常温条件下使充分析出相应的固体产物，过滤，干燥，得到相应的固体中间产物式Ⅰ-5化合物(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈对甲苯磺酸盐，摩尔收率为89％，纯度达到99.7％。
熔点Mp：188.1～192.5℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：2.29(s,3H),4.12～4.24(m,2H),5.88(t,J＝4.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.47～7.49(m,2H),7.53～7.55(m,1H),7.75～7.77(m,2H),7.80(s,1H),7.97(s,1H),9.27(s,1H)。
本实施例中的二氯甲烷也可以采用氯仿代替进行具体实施。
实施例6
一种咪唑乙腈衍生物苯磺酸盐，该咪唑乙腈衍生物苯磺酸盐的结构式如下式(Ⅰ-6)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物苯磺酸盐(式(Ⅰ-6))的具体制备方法如下所示：
称取式Ⅱ化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈1mol溶解于乙醚溶剂中，然后再加入相应的苯磺酸1.3mol，然后，控制反应体系的在回流条件下进行反应1小时，反应结束后，继续搅拌降温至常温条件下使充分析出相应的固体产物，过滤，干燥，得到相应的固体中间产物式Ⅰ-1化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈苯磺酸盐，摩尔收率为91％，纯度达到99.8％以上。
熔点Mp：175.4～178.5℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.13～4.25(m,2H),5.88(t,J＝4.0Hz,1H),7.30～7.35(m,3H),7.52～7.55(m,1H),7.59～7.62(m,2H),7.75～7.80(m,2H),7.84(s,1H),8.03(s,1H),9.42(s,1H)。
实施例7
一种咪唑乙腈衍生物酒石酸盐，该咪唑乙腈衍生物酒石酸盐的结构式如下式(Ⅰ-7)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物酒石酸盐(式(Ⅰ-7))的具体制备方法如下所示：
称取式Ⅱ化合物(Z/E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈1mol溶解于丙酮溶剂中，然后，再加入相应的酒石酸0.65mol，然后，控制反应体系的温度在55℃以上的条件下进行反应2.5小时，反应结束后，继续搅拌降温至常温条件下使充分析出相应的固体产物，过滤，干燥，得到相应的固体中间产物式Ⅰ-7化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈酒石酸盐，摩尔收率为99.1％，纯度达到99.7％。
熔点Mp：106～110℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.02～4.15(m,2H),4.32(s,3H),5.80(t，J＝4.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.41(s,1H),7.47～7.54(m,1H),7.70～7.78(m,2H),7.91(s,1H)。
实施例8
一种咪唑乙腈衍生物硫酸盐，该咪唑乙腈衍生物硫酸盐的结构式如下式(Ⅰ-8)所示：
本实施例中的咪唑乙腈衍生物硫酸盐(式(Ⅰ-8))的具体制备方法同实施例1一致，这里不再赘述。最终得到固体中间产物式Ⅰ-8化合物(E)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈硫酸盐，摩尔收率为86.2％，纯度达到99.0％。
熔点Mp：154.4～157.9℃。
MS(m/z)：354[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.11～4.24(m,2H),5.87(t,J＝4.0Hz,1H),7.53～7.55(m,1H),7.68(s,1H),7.77～7.79(m,2H),7.89(s,1H),9.08(s,1H)。
实施例9
称取实施例1得到的(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈氢溴酸盐1mol加入水中，搅拌使充分溶解，然后，在室温条件下缓慢滴加饱和碳酸钠溶液进行中和反应，以除去体系中的酸，即调整体系的pH值至中性，搅拌20分钟后，使体系pH值保持在中性，然后，使充分析出固体，得到最终产物卢立康唑，产物的摩尔收率达到90％，纯度能够达到99.8％。
实施例10
称取实施例3得到的(E)-(4S)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈富马酸盐1mol加入水中，搅拌使充分溶解，然后，控制温度在40℃以下的条件下缓慢滴加三乙胺或二异丙基乙胺溶液进行中和反应，以除去体系中的酸，即调整体系的pH值至中性，搅拌20分钟后，使体系pH值保持在中性，然后，使充分析出固体，得到最终产物(E)-(4S)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈，产物的摩尔收率达到92％，纯度能够达到99.7％。
实施例11
称取实施例5得到的(E)-(4R)-4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈对甲苯磺酸盐1mol加入水中，搅拌使充分溶解，然后，控制温度在40℃以下的条件下缓慢滴加质量浓度为10％的氢氧化钠溶液进行中和反应，以除去体系中的酸，即调整体系的pH值至中性，搅拌20分钟后，使体系pH值保持在中性，然后，使充分析出固体，得到最终产物卢立康唑，产物的摩尔收率达到91％，纯度能够达到99.6％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。