本发明涉及一种取代茚酮即5-羟基-1-茚酮的合成方法。
背景技术：
5-羟基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成汇总具有广泛的应用。目前该类化合物的合成主要有以下三种方法合成5-羟基-1-茚酮：
方法一是以间羟基苯丙酸为原料，在熔融的三氯化铝-氯化钠中分子内环化得到相应产物(j.med.chem.1994,1275-1281)，该方法的同时得到5-羟基-1-茚酮和7-羟基-1-茚酮，不易分离；反应需要高温加热，能耗高；更大的缺点是不易后处理，反应完成后往往不得不将反应瓶敲碎处理反应。该方法的合成路线如下：
方法二是以5-氨基-1-茚酮为原料，通过sandermyer反应将相应的氨基转化为羟基(j.org.chem.1962,70-76)，该方法存在原料不易得到,需要通过多步合成。该方法的合成路线如下：
方法三是以5-甲氧基-1-茚酮为原料，通过水解甲氧基成为羟基(j.org.chem.2002,6406-6414)，该方法原料5-甲氧基-1-茚酮也需要多步合成得到。该方法的合成路线如下：
综上所述，目前已知的5-羟基-1-茚酮的合成方法原料存在不易得到、选择性不高收率低，后处理困难等缺点。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种高选择性制备5-羟基-1-茚酮新的制备方法。主要解决现有合 成方法原料不易得到，后处理困难，选择性低收率低的技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以2,6-二氯苯酚(化合物i)与3-氯丙酰氯反应得到化合物ii，ii在路易斯酸存在下反应得到化合物iii，iii脱溴得到iv，反应式如下：
上述工艺中，第一步反应条件为2,6-二氯苯酚溶于乙腈，并加入1当量三乙胺做碱，3-氯丙酰氯的加入当量为1.1当量，0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时；第二步反应条件为ii溶于二氯甲烷，加入2当量钛酸四丁酯做路易斯酸；第三步反应条件为把iii加入到甲醇中，并加入钯催化剂，通入氢气反应。
本发明的有益效果：
本发明解决了目前已知的制备方法原料不易得到，反应选择性低收率低的缺点。以工业常用原料2,6-二氯苯酚与3-氯丙酰氯反应得到化合物ii，ii在路易斯酸存在下反应得到化合物iii，iii脱氯得到5-羟基-1-茚酮，即iv。该工艺第二步关环反应选择性高，收率高，易于放大，可以实现5-羟基-1-茚酮的高效快速制备。
具体实施方式
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。
实施例1
(1)化合物ii的制备：
将化合物i即2,6-二氯苯酚(22g,0.1mol)溶于250ml乙腈，加入三乙胺(0.1mol)，冷却至0℃，滴加3-氯丙酰氯(12.6g,0.1mol)，0℃搅拌1小时，室温搅拌2小时，tlc点板检测反应进行完毕，反应液先后经过水洗，1mnaoh洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物ii29.6g,收率87％。
(2)化合物iii的制备：
将化合物ii(27g,0.085mol)加入到400ml二氯甲烷中，再加入钛酸四丁酯(57.8g，0.17mol)，加热至40℃,搅拌反应14小时，tlc点板检测反应进行完毕，加入水，萃取，静置，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物iii的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体iii22.2g,收率86％。
(3)5-羟基-1-茚酮的制备
将化合物iii(21g,0.072mol)加入到420ml甲醇中，加入10％钯炭1.8g，氩气保护，加热至40℃搅拌反应6小时，tlc点板检测反应进行完毕，把反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，静置，分层，分出有机相，用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液分别洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂i，减压浓缩得到化合物iv即5-羟基-1-茚酮9.8g,收率92％。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δppm7.66(d,1h),6.98(s,1h),6.85(d,1h),6.40(s,1h),3.08(t,2h),2.57(m,2h)；m/z＝149(m+h)+。