本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种帕比司他的合成方法。
背景技术：
帕比司他，化学名称为N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化学结构为
帕比司他是一种异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，用于多发性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治疗，2015年2月在美国批准上市。
诺华公司在专利国际申请WO02/22577A2中公开了帕比司他化合物及其制备方法，该制备方法采用2-甲基-3-吲哚-草酰胺为原料，经LiAlH4还原得到2-甲基色胺，经与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他。该制备方法条件苛刻、杂质多不适于工业化生产。
刘倩等(《中国医药工业杂志》，2011，42(10)，p725-727)公开了一种帕比司他的合成方法，采用苯肼与5-氯-2-戊酮、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺，然后与由溴化的(E)-4-甲基肉桂酸甲酯反应，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐，再与羟胺反应得到帕比司他，反应路线如下：
该反应采用了毒性大的原料，从而影响最终产物的安全性。
诺华公司在专利国际申请WO2007/146718A2中公开了一种帕比司他的合成方法，该方法采用苯肼为原料，经与5-氯-2-戊酮反应得到2-甲基色胺，与4-甲酰-肉桂酸甲酯反应、再水合肼解得到帕比司他。该合成方法同样也存在原料毒性等问题。
技术实现要素：
本发明人研发了一种帕比司他的合成方法，克服了现有技术中存在的上述不足。
本发明的目的是提供一种帕比司他的合成方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种帕比司他的合成方法，包括下列步骤：
(1)以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚与(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；
(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸 甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种帕比司他的合成方法，包括下列步骤：
(1)以2-甲基吲哚为原料，与溴乙酰溴反应，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚与(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；
(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。
在本发明的实施方案中，本发明的进一步地包括(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺)与DL-乳酸反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸盐即帕比司他DL-乳酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(1)以2-甲基吲哚为原料，极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为乙腈)为溶剂，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控温25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反应完成后，滴加水并充分搅拌，过滤得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(2)为2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲 哚-3-基)乙酮与三乙基硅烷、乙腈混合搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，经反应得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(3)为：3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚在极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六环，优选地为二甲基甲酰胺)中，在有机碱(优选N，N-二异丙基乙胺)存在下与(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应；经与氯化氢溶液(优选氯化氢乙醚溶液)反应，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(4)为(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在滴加氢氧化钠甲醇溶液后，与羟胺反应，得到(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。
在本发明的实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(3)的(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯以如下方式制备：
a.以对氯苄胺为原料，采用(BOC)2O保护其氨基，得到4-氯苄基氨基甲酸叔丁酯；
b.4-氯苄基氨基甲酸叔丁酯与丙烯酸甲酯反应，再使用酸脱除氨基保护基，得到(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的帕比司他合成方法，其中，步骤(3)的(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯以如下方式制备：
a.以对溴苄胺为原料，采用(BOC)2O保护其氨基，得到4-氯苄基氨基甲酸叔丁酯；
b.4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯与丙烯酸甲酯反应，再使用酸脱除氨基保护基，得到(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯。
与现有技术相比，本发明的帕比司他合成方法，避免了毒性原料对帕比司他产品安全性的影响，同时，提供了适于工业化生产的合成方法。
本发明的反应路线，避免了现有技术中合成2-甲基色胺方法中苯肼毒副原料的使用，采用廉价的原料2-甲基吲哚合成，所用其他辅料也是较广泛使用的试剂，并且现有技术中使用(E)-3-(4-甲酰基-苯基)丙烯酸甲酯价格昂贵，提高了合成成本；采用对溴苄胺(或对氯苄胺)作为起始原料，合成中间体侧链，再制备(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐重要中间体，不仅反应简单安全，很好规避了硼氢化钠反应氢气的危险和投料操作的复杂性，收率提高，减少杂质的产生途径，提纯操作简单。
具体实施方式
下面通过具体的实例来进一步叙述本发明的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术可对下列实例进行修改，但仍然属于本发明请求保护的范围。
实施例1
2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮制备
在500ml四口瓶中加入2-甲基吲哚25g(0.19mol)，乙腈250ml，2，6-二甲基吡啶40.9g(0.381mol)，20-30℃搅拌溶清，控温25-35℃，滴加氯乙酰氯32.3g(0.286mol)，滴加完毕，继续搅拌1小时，点板检测原料基本反应完全，滴加水250ml，充分搅拌后，抽滤，用乙腈/水＝150ml/150ml淋洗滤饼，50℃烘干至恒重，得到浅灰白色固体31.56g，收率79.7％。Mass：m/z 208.03[M+H]+，mp：217.3℃。
实施例2
3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚制备
在500ml，四口瓶中加入2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固体30g (0.144mol)，三乙基硅烷50.4g(0.433mol)，乙腈120ml，搅拌，控温在20-30℃滴加三氟化硼乙醚28.89g(0.217mol)，滴加完毕，搅拌1小时，开始TLC检测，原料基本反应完全，滴加水60ml，充分搅拌后，静置分液，下层分出，用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并上层有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制沙，柱层析，用乙酸乙酯石油醚体系1∶20走样，得到产品油状物，加入正己烷90ml，控温0-5℃搅拌析晶1小时，抽滤，20-25℃真空干燥，得到浅青色固体24.26g，收率87％。Mass：m/z 194.09[M+H]+，mp：45.5℃-50.6℃。
实施例3
4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯
在100ml四口瓶中加入对溴苄胺13.2g(0.071mol)，，三乙胺7.9g(0.078mol)，二氯甲烷50ml，控温0-5℃，滴加BOC2O 17.02g(0.078mol)的二氯甲烷液10ml，滴加完搅拌30min，自然升温至常温，TLC检测反应完全，加入水60ml，萃洗后，分液，水相用二氯甲烷30ml萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到固体15.4g，收率90％。Mass：m/z 287.22[M+H]+，mp：72.7℃-75.2℃。
实施例4
(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯
在100ml四口瓶中加入醋酸钯0.01g，三苯基膦0.48g(1.8mmol)，DMF50ml，4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯固体11.7g(0.041mol)，丙烯酸甲酯4.5g(0.045mol)，碳酸钾5.67g(0.041mol)，升温100℃搅拌2小时，TLC检测，原料基本反应完全，降温至20-30℃，抽滤，滤液滴加水100ml，析出固体，50度烘干，得到浅黄色固体9.25g，收率78％。将固体加入到50ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸22ml，在25-30℃搅拌1小时，直接浓缩反应液，浓缩物中加乙酸乙酯100ml萃取，饱和碳酸氢钠溶液50ml萃洗，分液，有机相用饱和食盐水50ml萃洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色油状物5.87g，收率96％。Mass：m/z 192.15[M+H]+
实施例5
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐
在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯(10g，0.052mol)和无水DMF(70ml)，搅拌溶清，加入N，N-二异丙基乙胺20.16g(DIPEA，0.156mol)，20-30℃搅拌15min，滴加3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚(11.14g，0.057mol)的DMF溶解液30ml，滴加完毕，继续搅拌4小时，将反应液倒入200ml水中，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相，分别用水100ml，饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加1.0mol/L氯化氢乙醚溶液(约50ml)，析晶1小时，过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯40ml淋洗，干燥，得到黄色固体15.67g，收率78.3％。Mass：m/z349.23[M+H]+，mp：245.9℃。
实施例6
(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺
在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(15g，0.039mol)，甲醇(75ml)，降温-10℃～-15℃搅拌，快速滴加氢氧化钠(4.68g，0.117mol)的甲醇溶液，滴毕，搅拌10min，滴加羟胺溶液(32.52g的50％水溶液对应盐酸羟胺16.26g，0.234mol)，滴加完毕在-10℃～-15℃温度保温搅拌2小时。将反应混合物温热到0℃，保温0-5℃搅拌30min，再温热到20℃，保温20-25℃搅拌1小时，滴加入水38ml，搅拌10min，抽滤，用水38ml淋洗，所得滤液用氢氯酸水溶液(约18.5g的2mol/L的水溶液)，调节溶液的PH值到10。在20-25℃下搅拌析晶，再用氢氯酸水溶液(约15.5g的2mol/L的水溶液)，继续调节溶液的PH值到8-9，在20-25℃温度下搅拌1小时，过滤固体，用50ml的甲醇水混合液(v/v＝1∶1)淋洗滤饼，在50度热风烘箱烘干至恒重，得到固体12.89g，收率94.6％。Mass：m/z 350.26[M+H]+，mp：109.4℃-115.3℃。
实施例7
(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸盐
将DL-乳酸(4.0g，85％的水溶液，相应于3.4g纯DL-乳酸，0.0378mol)用水27.2g稀释，并且将溶液加热到90℃4个小时以上，降温冷却至室温，备用。
在250ml四口瓶中加入(E)-N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺(10.0g，0.0286mol)，加入水110ml，升温到60-70℃搅拌悬浮液，在该温度下滴加上述DL-乳酸溶液，悬浮液溶解成溶液，在60-70℃下保温30min，降温到40-50℃，析晶1小时，再降温到30-35℃保温搅拌1小时，将悬浮液再次升温到60-70℃后，缓慢降温到30-35℃，保温1小时后，再缓慢降温到0-5℃，保温2小时。抽滤，用冷水30ml淋洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥至恒重，得到结晶产品，11.44g，收率91％。mp：180.2℃-182.7℃。