本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体涉及一种2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法。
背景技术：
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：
由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。
2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：
欧洲专利EP2789610(A1)、世界专利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1)以及WO2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：
上述方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯生产成本高大幅升高。另外，更为重要的是该方法中还要用到格氏反应，该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产；此外，该反应过程还要用到强烈刺激性的化合物氯乙酰氯，污染较大，且严重影响实验人员的身体健康。
技术实现要素：
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、不使用强刺激性的化合物氯乙酰氯、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且不用强烈刺激性的化合物氯乙酰氯、后处理简单，操作简便的2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，步骤包括：
(1)将2-氯甲基环氧丙烷(环氧氯丙烷)与1，3-二氟苯混合，在催化剂的作用下进行反应，获得2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇；
(2)将步骤(1)获得2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾和氯苯混合反应，获得1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；
(3)将步骤(2)获得的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与丙二酸二乙酯进行反应，获得产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；
(4)将步骤(3)获得的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，然后与硼氢化物反应，获得产物2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇；
(5)将步骤(4)获得的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇与酯化酶(Novo435酶)、异丁酸酐混合反应，获得目标产物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯。
本发明上述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，具体的合成路径为：
本发明上述2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，步骤(1)具体为：将2-氯甲基环氧丙烷与1，3-二氟苯在4～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应5-12小时；然后反应体系升温到45-70℃继续反应2-4小时；反应完毕后，在4～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取2-4次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗涤；获得的有机层(二氯甲烷层)用无水Na2SO4干燥后过滤，除掉二氯甲烷后得油状产物2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇。
本发明步骤(1)中2-氯甲基环氧丙烷、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为：1～1.2:1:1～1.2；优选为1:1:1；催化剂可以是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等路易斯酸中的一种，也可以是浓硫酸。
本发明具体步骤(1)中所述的分批加入催化剂可以分为3-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。
本发明具体步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以2-氯甲基环氧丙烷计，2-氯甲基环氧丙烷在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml(即100ml盐酸溶液对应0.05-0.2mol的2-氯甲基环氧丙烷)，优选为0.1mol/100ml。
本发明具体步骤(1)中每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3，优选为2:3，比如，如果采用了300ml、2mol/l浓度的盐酸溶液，则后续二氯甲烷每次的萃取量为200ml。
本发明上述2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，步骤(2)具体为：将步骤(1)制备的2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流8-15小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液除掉(如减压蒸馏)氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯。
本发明具体步骤(2)中，2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.1。
本发明具体步骤(2)中，2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/300ml(即300ml氯苯对应加入0.15-0.30mol的2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇)；优选为0.2mol/300ml。
本发明上述2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，步骤(3)具体为：将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基亚砜)中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层(即萃取剂所在层)，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
本发明步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与DMSO用量比为30-75g：100ml；1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯：氢氧化物：丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0：1.5-3.0：1.0-4.0，优选的1.0：2-2.5：3-4.0。
本发明步骤(3)中在25-30℃下搅拌反应4-6小时；然后加入水，此时的水的添加量与DMSO体积比为2-6：1，优选为:3:1。
本发明步骤(3)中氢氧化物可以是氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等中的一种。
本发明步骤(3)中萃取剂可以是二氯甲烷、石油醚(60-90℃，其中60-90℃指的是石油醚的规格)、三氯甲烷、正己烷或环己烷等中的一种。
本发明步骤(3)首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMSO体积比为2:1:1。
本发明步骤(3)的氢氧化钠水溶液浓度为5％(重量/体积)；氢氧化钠水溶液和DMSO体积比为1-3:1。
本发明上述2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，步骤(4)具体为：将步骤(3)制备的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，冷却到-10～0℃后加入氯化锂、硼氢化物，反应混合物在室温下搅拌反应15-30小时；反应完毕后先调节反应溶液的pH＝1-3；再调节反应溶液的pH＝9-11；然后继续搅拌0.5-2小时后分出有机层，旋转蒸发除掉异丙醇；所得油状物加入甲苯和水，搅拌静置分出甲苯层，将甲苯层的甲苯去除即得目标产物。
本发明步骤(4)中2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯：氯化锂：硼氢化物的摩尔比为1:2-4:2-4；优选为1:2:2。
本发明步骤(4)中硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；异丙醇和水的体积比为8-12：1。
本发明上述2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，步骤(5)具体为：将步骤(4)制备的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇溶于甲苯，-15～-5℃下加入碳酸氢钠、NovoSP435酯化酶(Novo435酶)、异丁酸酐；然后保温搅拌反应20-40小时；反应完毕后滤掉固体，滤液依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后除掉甲苯得油状粗产物；该粗产物于50-60℃下溶于正庚烷，所得清液缓慢冷却到10℃，该温度下静置10-15小时，滤出晶体，晶体干燥后即得产物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯。
本发明步骤(5)中2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇：碳酸氢钠：异丁酸酐的摩尔比为1:2:1；NovoSP435酯化酶与2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的重量比为1:20-25；优选的，NovoSP435酯化酶与2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的重量比为1:20。
本发明的优点和有益效果：
1.本发明首次创造性的采用将2-氯甲基环氧丙烷与1，3-二氟苯作为原料，分两步制备出1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；然后通过简单的取代反应获得目标产物；该制备过程既不采用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，从而充分降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产；此外，该制备过程也不采用强烈刺激性的化合物氯乙酰氯，从而降低环境污染较、且将实验人员的身体健康影响有效降低。
2.本发明巧妙的采用了1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基亚砜)中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时进行反应，反应条件温和、毒性小，能耗低；然后采用常温常压下稳定、对空气中的水气和氧较稳定，操作处理容易的硼氢化物作为还原剂，获得2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇；然后溶于甲苯，-15～-5℃下加入碳酸氢钠、NovoSP435酯化酶(Novo435酶)、异丁酸酐反应，简单的洗涤、结晶、干燥处理获得目标产物；具有后处理简单，仅仅需要萃取、洗涤、减压蒸馏，即可获得最终产物，收率高；且使用的萃取剂和氢氧化物等物质易得、价格便宜，适用范围广。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
1、将2-氯甲基环氧丙烷(27.60g，0.30mol)与1，3-二氟苯(34.23g,0.30mol)在0℃下混合均匀后边搅拌边分5批共加入三氯化铝(40.00g，0.30mol)，加完后室温下反应7.5小时，然后升温到58℃继续反应3小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到300ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。洗涤后的二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇51.65g(0.25mol)，产率83％。
2、将2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇41.32g(0.20mol)，硫酸氢钾29.96g(0.22mol)加入到300ml氯苯中，加热回流14小时。反应完毕后氯苯层水洗至中性，无水Na2SO4干燥后过滤，减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯32.06g(0.17mol)，产率85％。
3、取1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯37.72g(0.20mol)溶于100ml二甲基亚砜，接着加入12.00g(0.30mol)氢氧化钠和90.5ml(0.60mol)丙二酸二乙酯，反应混合物在室温下(15-35摄氏度)搅拌8小时。反应完毕后加入300ml水，继续搅拌1小时。所得溶液分别用200ml和100ml环己烷萃取两次(第二次是萃取第一次萃取后获得的水层)，合并两次萃取获得的环己烷层(即萃取剂所在层)，用150ml5％(重量体积比)氢氧化钠溶液洗涤一次，再用150ml水洗涤一次，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉环己烷得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯56.21g(0.18mol)，产率90％。
4、将2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯12.48g(0.04mol)溶于100ml异丙醇和10ml水所形成的混合溶剂中，冷却到-5℃后加入氯化锂3.36g(0.08mol)，硼氢化钠3.04g(0.08mol)，反应混合物在室温下搅拌反应20小时。反应完毕后用4.0mol/l盐酸调节至溶液pH＝1。然后再用20％(重量体积比即100ml溶液中含有20g氢氧化钠，实施例2同)氢氧化钠溶液调节至pH＝10。继续搅拌1小时后分出有机层，旋转蒸发除掉异丙醇。所得油状物中加入100ml甲苯和100ml水，分出甲苯层，旋转蒸发除掉甲苯即得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇7.30g(0.032mol)，产率80％。
5、将2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇22.80g(0.10mol)溶于150ml甲苯，-15℃下加入碳酸氢钠16.8g(0.20mol)，NovoSP435酯化酶1.0g，异丁酸酐15.8ml(0.10mol),同样温度下混合物搅拌反应24小时。反应完毕后滤掉固体，滤液依次用5％(重量体积比)的碳酸氢钠溶液和水各100ml洗涤，旋转蒸发除掉甲苯后得油状粗产物。该粗产物于50-60℃下溶于80ml正庚烷，所得清液缓慢冷却到10℃，该温度下静置12小时，滤出晶体，40℃下干燥后即得产物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯22.37g(0.075mol),产率75％。
实施例2
1、将2-氯甲基环氧丙烷(22.08g,0.24mol)与1，3-二氟苯(22.82g,0.20mol)在0℃下混合均匀后边搅拌边分4批共加入三氯化铁(0.24mol)，加完后室温下反应8小时，然后升温到60℃继续反应3小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到200ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次130ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇33.06g,(0.16mol)，产率80％。
2、将2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇41.32g(0.20mol)，硫酸氢钾29.96g(0.22mol)，加入到200ml氯苯中，加热回流14小时。反应完毕后氯苯层水洗至中性，无水Na2SO4干燥后过滤，减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯32.06g(0.17mol)，产率85％。
3、将1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯37.72g(0.20mol)溶于100ml二甲基亚砜，接着加入0.30mol的氢氧化锂和90.5ml(0.60mol)丙二酸二乙酯，反应混合物在室温下搅拌8小时。反应完毕后加入300ml水，继续搅拌1小时。所得溶液分别用200ml和100ml石油醚(60-90℃)萃取两次，合并石油醚层，用150ml5％(重量体积比)氢氧化钠溶液洗涤一次，再用150ml水洗涤一次，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉石油醚得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯56.21g(0.18mol)，产率90％。
4、将2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯12.48g(0.04mol)溶于200ml异丙醇和20ml水所形成的混合溶剂中，冷却到-5℃后加入氯化锂5.04g(0.12mol)，硼氢化锂0.12mol，反应混合物在室温下搅拌反应25小时。反应完毕后用4.0mol/l盐酸调节至溶液pH＝1。然后再用20％(重量体积比)氢氧化钠溶液调节至pH＝10。继续搅拌1小时后分出有机层，旋转蒸发除掉异丙醇。所得油状物中加入150ml甲苯和150ml水，分出甲苯层，旋转蒸发除掉甲苯即得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇7.53g(0.033mol)，产率82％。
5、将2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇34.2g(0.15mol)溶于150ml甲苯，-15℃下加入碳酸氢钠25.2g(0.30mol)，NovoSP435酯化酶1.0g，异丁酸酐23.4ml(0.15mol),同样温度下混合物搅拌反应30小时。反应完毕后滤掉固体，滤液依次用5％(重量体积比)的碳酸氢钠溶液和水各150ml洗涤，旋转蒸发除掉甲苯后得油状粗产物。该粗产物于50-60℃下溶于120ml正庚烷，所得清液缓慢冷却到10℃，该温度下静置15小时，滤出晶体，40℃下干燥后即得产物2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯32.82g(0.11mol),产率74％。
从上述实施例可知，本发明的方法反应产物易于操作，后处理简单，易于工业化生产。