技术领域本发明涉及甾体化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备方法和用途。
背景技术：
化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯为制备醋酸乌利司他的关键中间体。醋酸乌利司他是一种抗孕激素和抗皮质激素活性的类固醇，用于治疗妇科疾病、避孕、治疗柯兴氏综合症和青光眼等。而文献公开的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备方法有：美国专利US5929262，以3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基--雌甾-5(10)，9(11)-二烯为原料经过3步反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯，总收率为55％。工艺路线如下：此路线所用起始原料3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯需要通过3，3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与氰化物反应制备而得，而氰化物对于生产人员职业健康和环境都有较大的危害，并且其反应温度为-70℃，不适合较大规模的生产制备，因此此路线起始物料不易得到。而且此路线第二步反应中用到了锂沙，易引起爆炸，危险性较高，同样不适合工业化生产。公开号为CN101466723A的中国专利申请公开了以3，3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮为原料经过5步反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯，工艺路线如下：上述路线未用到剧毒和贵重试剂，并且反应条件温和，比较适合工业生产，总收率约为46％。但其起始物料单一，成本较高，并且在第四步和第五步产生的杂质较多，影响最终产品的质量。
技术实现要素：
本发明的目的之一为提供一种成本低、收率较高、质量更好的制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的新方法。本发明的目的之二为提供新的甾体化合物，以及该化合物的制备方法。本发明的目的之三为提供新甾体化合物的用途。甾体化合物为：化合物2′其中，R′为：(a)(b)或(c)R1为C1～C3直链烷烃。化合物2′由化合物1通过乙炔化反应得到，具体炔化反应采用在0℃～50℃条件下加入乙炔钾反应，优选35℃～40℃。化合物2的结构式为：其中，R为(a)：(b)：(c)：R1为C1～C3直链烷烃或(d)0化合物2(17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5)，9(10)-二烯-3-酮或17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮酰)与苯基亚磺酰氯在-70℃～10℃经过酰化反应得到化合物3，其中17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5)，9(10)-二烯-3-酮可通过购买得到，优选-10℃～0℃。化合物3如下式所示：化合物3其中，R为(a)：(b)：(c)：R1为C1～C3直链烷烃或(d)0当R为a、b、c时，两个双键在5(10)，9(11)位；当R为d时，两个双键在4(5)，9(10)位或在5(10)，9(11)位。化合物3首先通过Michael加成生成20-甲氧基-21-(苯基亚磺酰基)衍生物，随后与亚磷酸三甲酯在30℃～70℃反应得到化合物4，优选60℃～70℃。化合物4如下式所示：化合物4其中，R为(a)：(b)：(c)：R1为C1～C3直链烷烃或(d)：0当R为a、b、c时，两个双键在5(10)，9(11)位；当R为d时，两个双键在4(5)，9(10)位或在5(10)，9(11)位。化合物4与盐酸或高氯酸和冰醋酸混合液在0℃～30℃水解得到化合物5，化合物5的结构如下式所示：化合物5本发明还提供一种3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯新的制备方法，该制备方法如下：以化合物1为原料先与乙炔钾反应形成17α-乙炔基-17β-羟基化物(化合物2′)；化合物2再同苯基亚磺酰氯酰化反应得到化合物3；化合物3与甲醇钠和亚磷酸三甲酯反应得到化合物4；化合物4用盐酸或高氯酸和冰醋酸混合液水解得到化合物5；最后用乙二醇对化合物5的3位和20位酮基进行保护得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯。化合物1可通过购买得到。具体反应路线如下式所示：其中，R′为：(a)(b)或(c)R1为C1～C3直链烷烃。R为：(a)(b)(c)R1为C1～C3直链烷烃或(d)0。本发明的有益效果为：1、本发明克服了CN101466723A中公开的制备方法起始物料单一的缺陷，对起始物料3位不同的保护基进行了详细的研究，发现多种保护基的化合物1经过上述路线都能制备得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯，使得起始物料来源更为广泛，且降低了整体成本。2、由化合物4制备化合物5的反应中，使用较强酸使化合物4的3位和20位同时进行水解得到化合物5，由于反应速度快，反应过程产生杂质较少，可以得到纯度较高的化合物5；使用化合物5可以较容易制备得到含量大于98％的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯。3、本发明路线反应条件温和，原料和试剂简单易得，比较适合工业化生产。具体实施方式实施例1：3，3-二甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯在氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入1.2L四氢呋喃和氢氧化钾400g，然后降温至5℃以下，通乙炔气。加入1L丙酮，升温至35℃～40℃，保持通乙炔气体，搅拌反应2小时。将100g3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮溶于1L四氢呋喃中，滴加入反应液中，滴加完毕后，控制在35℃～40℃反应1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液750mL并将反应混合物搅拌10min。分离有机层，水层用四氢呋喃300mL提取。合并有机层用饱和氯化铵750mL洗涤，减压浓缩至600mL，倾倒在冰水4L中水析，搅拌30min，过滤，水洗至中性，得到105g3，3-二甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯。MS(m/z)：342[M]+；1H-NMR(DMSO)：δ0.71(3H，18-CH3)，δ3.34(H，20-C≡CH)，δ3.09-3.10(6H，-O-CH3和-O-CH3)，δ5.52-5.53(1H，H-11)；13C-NMR：135.74(C-5)，128.97(C-9)，125.63(C-10)，117.62(C-11)，98.81(C-3)，88.72(C-19)，78.01(C-17)，75.09(C-20)，47.12(-O-CH3和-O-CH3)。实施例2：3，3-二甲氧基-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯在干燥的反应瓶中加入105g3，3-二甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯、1400mL二氯甲烷、130mL三乙胺和25mL冰醋酸，降温至0～-10℃，滴加包含苯基亚磺酰氯63g的二氯甲烷溶液120mL，保持滴加温度不超过0℃，滴加完成后，加入水210mL和甲醇105mL，搅拌30分钟。分离有机层，分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤，最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。向剩余物加入异丙醚，冷却至0℃搅拌30min，过滤得120g3，3-二甲氧基-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯。MS(m/z)：450[M]+；1H-NMR(CDCl3)：δ0.96(3H，18-CH3)，δ3.13-3.18(6H，-O-CH3和-O-CH3)，δ5.57(1H，11-H)，δ6.10-6.14(1H，20-＝CH-S-)，δ7.45-7.66(5H，PhH)；13C-NMR：196.44(＝C＝)，136.55(C-5)，130.17(C-9)，124.22(C-10)，117.52(C-11)，48.43(-O-CH3和-O-CH3)，19.91(C-18)。实施例3：3，3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯在干燥的反应瓶中加入120g3，3-二甲氧基-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯、甲醇钠7.2g和无水甲醇3600mL，升温至60℃～65℃搅拌反应3h，然后加入亚磷酸三甲酯36mL，继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中，析出淡黄色固体。搅拌30分钟后，过滤，得82g3，3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯。MS(m/z)：374[M]+；1H-NMR(CDCl3)：δ0.81(3H，18-CH3)，δ3.11-3.13(6H，-O-CH3和-O-CH3)，δ5.05-5.02(2H，20-＝CH2)，δ3.43(3H，-O-CH3)，δ5.30(1H，11-H)；13C-NMR：211.64(19-C)，136.02(C-5)，130.06(C-9)，126.06(C-10)，117.68(C-11)，98.79(C-3)，89.76(C-17)，48.28(-O-CH3和-O-CH3)，16.08(C-18)。实施例4：17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮在反应瓶中加入82g3，3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯、410mL冰醋酸和70％高氯酸33mL，于20～30℃反应10min。反应完成后，倒入2500mL饱和碳酸钠溶液中，析出淡黄色固体。过滤，水洗至中性，得59g17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮。MS(m/z)：314[M]+；1H-NMR(CDCl3)：δ0.72(3H，18-CH3)，δ2.01-1.98(3H，20-C＝OCH3)，δ2.92-2.886(2H，1-CH2)，δ2.92(H，17-OH)，δ5.62-5.63(H，H-11)；13C-NMR：211.51(C-19)，210.70(C-3)，135.57(C-5)，129.65(C-9)，127.52(C-10)，119.08(C-11)，89.64(C-17)，27.68(C-20，)，46.91(C-1)，16.51(C-18)。实施例5：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯向反应瓶中加入59g17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮、二氯甲烷472mL，再加入乙二醇100mL、原甲酸三甲酯106mL和对甲苯磺酸3.6g。反应液在20℃-25℃搅拌反应3h，然后加入饱和碳酸氢钠溶液350mL，继续搅拌30min。分离有机层，用400mL水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩到150mL的体积。加入甲醇200mL，继续减压浓缩至150mL的体积以便除去二氯甲烷。将反应冷却至0～2℃，过滤，得到62g3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯。实施例6：3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯在氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入1.2L四氢呋喃和氢氧化钾400g，然后降温至5℃以下，通乙炔气。加入1L丙酮，升温至35℃～40℃，保持通乙炔气体，搅拌反应2小时。将100g3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮溶于1L四氢呋喃中，滴加入反应液中，滴加完毕后，控制在35℃～40℃反应1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液750mL并将反应混合物搅拌10min。分离有机层，水层用四氢呋喃300mL提取。合并有机层用饱和氯化铵750mL洗涤，减压浓缩至600mL，倾倒在冰水4L中水析，搅拌30min，过滤，水洗至中性，得到100g3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯。实施例7：3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯在干燥的反应瓶中加入100g3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯、1400mL二氯甲烷、123mL三乙胺和20mL冰醋酸，降温至0～-10℃，滴加包含苯基亚磺酰氯60g的二氯甲烷溶液120mL，保持滴加温度不超过0℃，滴加完成后，加入水210mL和甲醇105mL，搅拌30分钟。分离有机层，分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤，最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。向剩余物加入正庚烷，冷却至0℃搅拌30min，过滤得110g3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯。实施例8：3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯在干燥的反应瓶中加入110g3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯、甲醇钠6.6g和甲醇3300mL，升温至60℃～65℃搅拌反应3h，然后加入亚磷酸三甲酯33mL，继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中，析出淡黄色固体。搅拌30分钟后，过滤，得73g3，3-(2，2-二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯。实施例9：17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮在反应瓶中加入73g3，3-(2，2-一二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯、365mL冰醋酸和70％高氯酸29mL，于20～30℃反应10min。反应完成后，倒入2500mL饱和碳酸钠溶液中，析出类白色固体。过滤，水洗至中性，得51g17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮。实施例10：3，3-(亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯在氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入1.2L四氢呋喃和氢氧化钾400g，然后降温至5℃以下，通乙炔气。加入1L丙酮，升温至35℃～40℃，保持通乙炔气体，搅拌反应2小时。将100g3，3-(亚丙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮溶于1L四氢呋喃中，滴加入反应液中，滴加完毕后，控制在35℃～40℃反应1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液750mL并将反应混合物搅拌10min。分离有机层，水层用四氢呋喃300mL提取。合并有机层用饱和氯化铵750mL洗涤，减压浓缩至600mL，倾倒在冰水4L中水析，搅拌30min，过滤，水洗至中性，得到105g3，3-(亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯。实施例11：3，3-(亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯在干燥的反应瓶中加入105g3，3-(亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯、1400mL二氯甲烷、123mL三乙胺和20mL冰醋酸，降温至0～-10℃，滴加包含苯基亚磺酰氯63g的二氯甲烷溶液120mL，保持滴加温度不超过0℃，滴加完成后，加入水210mL和甲醇105mL，搅拌30分钟。分离有机层，分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤，最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。向剩余物加入正庚烷，冷却至0℃搅拌30min，过滤得105g3，3-(亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯。实施例12：3，3-(亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯在干燥的反应瓶中加入105g3，3-(亚丙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯、甲醇钠6.3g和甲醇3150mL，升温至60℃～65℃搅拌反应3h，然后加入亚磷酸三甲酯33mL，继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中，析出淡黄色固体。搅拌30分钟后，过滤，得71g3，3-(亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯。实施例13：17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮在反应瓶中加入71g3，3-(亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基--19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯、710mL甲醇和24mL6N盐酸，于20～30℃反应10min。反应完成后，倒入2500mL饱和碳酸钠溶液中，析出类白色固体。过滤，水洗至中性，得52g17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮。实施例14：21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)，17(20)，20-四烯-3酮在干燥的反应瓶中加入100g17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4(5)，9(10)-二烯-3-酮、1400mL二氯甲烷、123mL三乙胺和20mL冰醋酸，降温至0～-10℃，滴加包含苯基亚磺酰氯60g的二氯甲烷溶液120mL，保持滴加温度不超过0℃，滴加完成后，加入水210mL和甲醇105mL，搅拌30分钟。分离有机层，分别用1N盐酸和饱和碳酸钠溶液洗涤，最后水洗至中性。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。向剩余物加入异丙醚，冷却至0℃搅拌30min，过滤得104g21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)，17(20)，20-四烯-3酮。实施例15：17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)，20-三烯-3-酮在干燥的反应瓶中加入104g21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)，17(20)，20-四烯-3-酮、甲醇钠6.4g和甲醇3200mL，升温至60℃～65℃搅拌反应2h，然后加入亚磷酸三甲酯32mL，继续保温搅拌反应1h。反应完成后将反应液倒入8L水中，析出淡黄色固体。搅拌30min后，过滤，得67g17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)，20-三烯-3-酮。实施例16：17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮在反应瓶中加入67g17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)，20-三烯-3-酮、670ml甲醇和15ml1N盐酸，于20～30℃反应1h。反应完成后，加入700mL水，析出类白色固体。过滤，水洗至中性，得46g17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5)，9(10)-二烯-3，20-二酮。