本发明涉及一种2-[1-环烷基乙烯基]苯酚衍生物的制备方法，即通式(I)所示的化合物及其异构体的制备方法及其中间体，该方法具有反应路线短、原料价廉易得、产率高等优点，可作为2-(1-环丙基乙基)苯酚衍生物合成的中间体。
背景技术：
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
WO2014180305描述了一类苯酚衍生物及其制备方法和在中枢神经领域的用途，并具有良好的GABAA受体激动活性，有些化合物具有比市售丙泊酚更强的GABAA激动活性，尤其是一些2-(1-环丙基乙基)苯酚衍生物(如2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚)及其异构体在动物实验上显示更大治疗指数、更高安全指数、更宽的治疗窗或对应制剂中水相的游离浓度低，可预测有避免注射痛的效果，具有良好的临床应用前景，其通式结构如下：
同时也公开了2-[1-环烷基乙基]苯酚衍生物的制备方法，具体如下：
该方法路线长，反应苛刻，不利于工业生产。
本发明的目的在于解决其不足之处，本发明提供了一种新的中间体，提供一种新的路线短的、反应更易的制备方法。
技术实现要素：
本发明涉及一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中是通过通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到，
通式(II-1)、(II-2)化合物分别为
R为H或羟基保护基；
M选自Na、K或Li；
R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；
R2、R3、R4各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4至15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中：
通式(II-1)化合物选自如下结构之一
通式(II-2)化合物选自
通式(II-1)化合物的二聚体选自
R为H或羟基保护基；优选H；
R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选Br或三氟甲磺酰氧基；
n选自1、2或3；优选1。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中：
反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；
反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；
反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中：
通式(II-1)化合物选自如下结构之一
通式(II-2)化合物选自
通式(II-1)化合物的二聚体选自
R为H或羟基保护基；优选H；
R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选Br或三氟甲磺酰氧基；
n选自1、2或3；优选1
反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；
反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；
反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
反应中所使用的催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
通式(II-1)化合物选自如下结构之一
通式(II-2)化合物选自
通式(II-1)化合物的二聚体选自
R为H或羟基保护基；优选H；
n选自1、2或3；优选1；
反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；
反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；
反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶；
反应中所使用的催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。
本发明涉及一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体的制备方法，其中是通过通式(IV)化合物与硼酸或硼酸酯反应制备得到，
所述的通式(IV)化合物选自
所述的硼酸或硼酸酯选自
X选自H、F、Cl、Br或I；R2、R3、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环任选进一步被0至4个选自H、(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6选自羟基保护基。
本发明优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法，其中：
R2和R3各自独立的选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成5至15元环，所述环选自
R6选自四氢吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；
R7选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
本发明优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法，其中：
所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或
本发明优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法，其中：
R2和R3各自独立的选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成5至15元环，所述环选自
R6选自四氢吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；
R7选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或
本发明优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法，其中：
反应中所使用溶剂选自水、乙二醇二甲醚、异丙醇、正丁醇、丙醇、甲醇、乙醇、二氧六环、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；
反应中所使用的碱选自丁基锂、醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明优选方案，一种通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物的制备方法，其中：
R2和R3各自独立的选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成5至15元环，所述环选自
R6选自四氢吡喃基、甲基、苄基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；
R7选自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或
反应中所使用溶剂选自水、乙二醇二甲醚、异丙醇、正丁醇、丙醇、甲醇、乙醇、二氧六环、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；
反应中所使用的碱选自丁基锂、醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明提供一种通式(III)所示化合物的制备方法，其特在于是通过通式(V)与酸反应得到，
所述的酸选自三氟甲磺酸或对甲苯磺酸；
R5选自三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
本发明优选方案，一种通式(III)所示化合物的制备方法，其中反应中所使用的温度选自-80℃至-40℃。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
a)通式(IV)化合物或其立体异构体与硼酸或硼酸酯反应制备得到通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯选自通式(II-1)、(II-2)化合物分别为
b)通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到通式(I)化合物；
R为H或羟基保护基；
M选自Na、K或Li；
R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；
R2、R3、R4、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
R6选自羟基保护基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
a)所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或
b)反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
a)通式(IV)化合物或其立体异构体与硼酸或硼酸酯反应制备得到通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分别为
b)通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到通式(I)化合物；反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni。
R为H或羟基保护基；
M选自Na、K或Li；
R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；
R2、R3、R4、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
R6选自羟基保护基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
a)反应中所使用溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自丁基锂、醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任一种或任几种任意比例的混合物。
b)反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
a)通式(IV)化合物及其立体异构体与硼酸或硼酸酯反应制备得到通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分别为反应中所使用溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自丁基锂、醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任一种或任几种任意比例的混合物；
b)通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到通式(I)化合物；反应中所使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述的金属选自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。
R为H或羟基保护基；
M选自Na、K或Li；
R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；
R2、R3、R4、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
R6选自羟基保护基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，b)反应中所使用的催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、或Pd2(dba)3/t-Bu3P。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物及其立体异构体的制备方法，其中
a)通式(IV)化合物及其立体异构体与硼酸或硼酸酯反应制备得到通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯选自三异丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、频那醇硼烷、联硼酸频那醇硼酯、异丙醇频那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分别为反应中所使用溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自丁基锂、醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任一种或任几种任意比例的混合物。
b)通式(II-1)化合物或其二聚体或三聚体、通式(II-2)化合物和它们的立体异构体中的一种或多种化合物的混合物，与通式(III)化合物通过偶联反应制备得到通式(I)化合物；反应中所使用的催化剂选自选自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P、或Pd2(dba)3/t-Bu3P；反应中所使用的溶剂选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；反应中所使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、叔丁基胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶。
R为H或羟基保护基；
M选自Na、K或Li；
R1选自甲基、乙基或环丙基；n选自1、2或3；
R2、R3、R4、R7各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R5选自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
R6选自羟基保护基。
本发明涉及一种通式(II-1)所示的化合物及其立体异构体，其中
R为H或羟基保护基；
R1选自甲基、乙基或环丙基；
R2或R3各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
条件为，当R为H，R1为甲基时，R2和R3不同时为氢。
本发明优选方案，一种通式(II-1)所示的化合物及其立体异构体，其中该化合物选自
R为H、甲基、苄基或甲氧基甲基；
R1选自甲基、乙基或环丙基。
本发明涉及一种通式(II-2)所示的化合物及其立体异构体，其中
R为H或羟基保护基；优选H、甲基、苄基或甲氧基甲基；
M选自Na、K或Li；优选K；
R1选自甲基、乙基或环丙基；
R2、R3、R4各自独立的选自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3可以与其相连的原子一起形成4-15元环，所述环除含有杂原子B外，还含有0至4个选自O、N或S的杂原子，所述的环可以任选被0至4个选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；优选R2、R3、R4各自独立的选自F。
本发明涉及一种通式(II-d)所示的化合物及其立体异构体，其中
R为H或羟基保护基；优选H、甲基、苄基或甲氧基甲基；
R1选自甲基、乙基或环丙基。
本发明涉及一种通式(I)所示化合物及其立体异构体的制备方法，其中是通过通式(VI)化合物与通式(VII)化合物及其立体异构体反应制得：
其中，R选自H或羟基保护基；X选自H、Cl、Br或I；
R1选自甲基、乙基或环丙基；
R8选自H、-SiR8aR8bR8c；优选H、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或三乙氧基硅基；
R8a、R8b和R8c各自独立的选自H、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；优选H、苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙养基或异氧丙基；
n选自1、2或3；优选1。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物及其立体异构体的制备方法，其中：
反应中使用的试剂选自金属镁、金属锂、苯基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；
反应中使用惰性气体保护；所述的惰性气体选自氮气或氩气。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物及其立体异构体的制备方法，其中：
反应中使用的试剂选自金属镁、金属锂、苯基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；
反应中使用惰性气体保护；所述的惰性气体选自氮气或氩气；
反应中使用的溶剂选自石油醚、含有1至12个碳原子的醚、5至6元环或C1-6烷烃中的任一种或任几种任意比例的混合物；所述的环含有0至4个选自N、O、S的杂原子，所述的醚、环或烷烃任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基的取代基所取代；反应中使用的溶剂优选石油醚、甲醚、乙醚、丁醚、戊醚、己烷、环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物及其立体异构体的制备方法，其中：
反应中进一步加入添加剂，所述的添加剂选自N,N,N,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、CeCl3或ZnCl2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物及其立体异构体的制备方法，其中：
反应中使用的试剂选自金属镁、金属锂、苯基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；
反应中使用惰性气体保护；所述的惰性气体选自氮气或氩气；
反应中使用的溶剂选自石油醚、含有1至12个碳原子的醚、5至6元环或C1-6烷烃中的任一种或任几种任意比例的混合物；所述的环含有0至4个选自N、O、S的杂原子，所述的醚、环或烷烃任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基的取代基所取代；反应中使用的溶剂优选石油醚、甲醚、乙醚、丁醚、戊醚、己烷、环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种；
反应中进一步加入添加剂，所述的添加剂选自N,N,N,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、CeCl3或ZnCl2。
本发明涉及一种通式(VIII)所述化合物的合成方法，其中是通过通式(X)化合物与通式(IX)化合物反应制得：
X选自Cl、Br或I；
R8a、R8b和R8c各自独立的选自H、苯基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；优选H、苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙养基或异氧丙基；
n选自1、2或3；优选1。
本发明优选方案，一种通式(VIII)所述化合物的合成方法，其中反应中进一步加入CuI。
卤代环丙基烯可以参考CN102381925A制备或购买。
化合物(II-2)可以参考Chemical Biology&Drug Design,79(1),9-21；2012制备或购买。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及的通式化合物存在手性中心时，除明确标示外，通式化合物可以是消旋体，也可以是旋光异构体。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
羟基保护基选自烷基醚类保护基、酯类保护基或硅醚类保护基，羟基保护基包括但不限于甲基、苄基、甲氧基甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、四氢呋喃基、叔丁基羰基、苯甲酰基、乙酰基、氯甲基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二叔丁基羟基硅基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；
烷基醚类保护基可以在碱性或酸性条件下脱除，所述碱或酸包括但不限于氢化钠、甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、三氟乙酸、盐酸、甲酸或乙酸；
酯类保护基可以在碱性条件下脱除，所述碱包括但不限于甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化铝锂、吡啶或氨；
硅醚类保护基可以在氟化氢、四丁基氟化氨等条件下脱除。
“配合物”也称络合物，是指含有配位单元的化合物。由中心原子或离子与几个配体分子或离子以配位键相结合而形成的复杂分子或离子，通常称为配位单元。
“金属配合物”是指配位单元是由金属和配体构成，当金属与多个配体结合时，配体可以相同，也可以不相同。所述金属选自过渡金属，非限制性实例包括Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；所述配体的非限制性实例包括Cl-、OAc-、CN-、COD、PPh3、P(i-Pr)3、P(环己基)3、P(o-MeOPh)3、P(p-MeOPh)3、Ph2P(CH2)3PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2、Ph2P(CH2)4PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、dppp、dppb、dppe、dba、BINAP、TDMPP、TMPP、TMSPP、P(O-邻甲氧基苯基)3、P(O-对甲氧基苯基)3、吡啶、Bu3P、n-Bu3P、(MeO)3P、AsPh3\P(OEt)3。除配位单元外金属配合物可以含有简单离子，也可以缺省，所述的简单离子选自Cl-、BF4-、PF6-、CF3SO3-、B(C6F5)4-、B(C6H5)4-、Al(OC(CF3)3)4-或[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-。金属配合物的非限制性实例包括Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(dba)2、(dppp)NiCl2、Ru(OAc)2BINAP、(Ph3P)3·RuClH、[(Ph)3P]3RuCl2、[(Ph)3P]3Ru(CO)H2、Ph3P)3·IrH、Ir(dppe)2、Ph3P)3·RhCl、[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl或由Pd(OAc)2、PdCl2与AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)组成的催化体系。
“负载型催化剂”是由催化活性组分担载在载体表面上组成的，常用的载体有氧化铝载体、硅胶载体、活性炭载体及某些天然产物如浮石、硅藻土等。
“负载型金属催化剂”是指催化活性成分为金属的负载型催化剂，所述金属选自过渡金属，非限制性实例包括但不限于Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；负载型金属催化剂非限制性实例包括但不限于钯碳、雷尼镍等。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
(Ph3P)3·RhCl：三(三苯基膦)氯化铑
(Ph3P)3·RuClH：三(三苯基膦)氯氢化钌
(Ph3P)3·IrH：三(三苯基膦)氢化合铱
(R)-Ru(OAc)2BINAP：二乙酸根[(R)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘基]钌
[(Ph)3P]3RuCl2：三(三苯基膦)二氯化钌
[(Ph)3P]3Ru(CO)H2：三(三苯基膦)羰基二氢钌
PdCl2：二氯化钯
Pd(OAc)2：二醋酸钯
PdCl2(PPh3)2：三(三苯基膦)二氯化钯
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
PdCl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(dba)2：三(二亚苄基丙酮)二钯
(dppp)NiCl2：1,3-双(二苯基膦)丙烷氯化镍
中间体1
1-环丙基-2-(三甲基硅甲基)酮(中间体1)
1-cyclopropyl-2-(trimethylsilyl)ethanone
将碘化亚铜(12.57g，66mmol)置于三口烧瓶中，N2置换3次，在N2保护下，加入四氢呋喃(30mL)，降至-10℃，缓慢滴加(三甲基硅基)甲基氯化镁(TMSCH2MgCl)溶液(66mL，66mmol)，加完继续搅拌10分钟，滴加环丙甲酰氯(6.27g，60mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，加完后反应30分钟，升至0℃反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(60mL)稀释反应液，经硅藻土过滤，滤去不溶物，收集滤液，分离有机相，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，残留物减压除去溶剂，得淡黄色透明液体1-环丙基-2-(三甲基硅甲基)酮(中间体1)(8.1g，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.33(s,2H),1.77(m,1H),0.97(m,2H),0.79(m,2H),0.11(s,9H).
实施例1
2-(1-环丙基乙烯基)-6-异丙基苯酚(化合物1)
2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol
第一步：2-羟基-3-异丙基苯硼酸(1B)
(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)boronic acid
在N2保护下，1-四氢吡喃基-2异丙基苯(1A)(11.08g,50.0mmol)溶于无水四氢呋喃(90mL)中，降至0℃，缓慢滴加丁基锂的正己烷溶液(26mL，65mmol)，加完反应15分钟，升至室温继续反应30分钟；降至0℃，加入硼酸三异丙酯(12.2g，65mmol)，加完反应15分钟，升至室温反应3小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)，pH约＝8，搅拌20分钟,过滤，滤去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体，加入3mL石油醚，过滤，并用(2mL×2)石油醚洗涤滤饼，抽干得淡黄色固体。将其溶于甲醇(25mL)中，加入盐酸甲醇溶液(2mL，1mol/L)，搅拌半小时，减压除去大部分甲醇，过滤，用石油醚(1mL×2)洗涤滤饼，抽干得白色固体的2-羟基-3-异丙基苯硼酸1B及其二聚体1B′的混合物(1B：1B`＝1:1，4.6g，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.81(d,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.18(t,1H),6.96(t,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H)，1.34(d,6H)，1.27(d,6H)。
第二步：1-环丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)
1-cyclopropylvinyl trifluoromethanesulfonate
N2保护下，将环丙乙炔(1C)(4.36g,66mmol)溶于氯仿(66mL)中,降至-78℃，缓慢滴加三氟甲磺酸(1b)(9.0g，60mmol)，10分钟后加完，继续反应5分钟，加入甲苯(10mL)，减压除去氯仿和过量的环丙乙炔得1-环丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)，冷冻保存备用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.03(d,1H),4.90(dd,1H),1.61(m,1H),0.89(m,2H),0.75(m,2H)。
第三步：2-(1-环丙基乙烯基)-6-异丙基苯酚(化合物1)
2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol
将2-羟基-3-异丙基苯硼酸1B及其二聚体1B`的混合物(5.4g,30mmol)溶于甲苯(240mL)中，加入4N的碳酸钾水溶液(50mL)，N2置换空气，边搅拌边置换空气约30分钟，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(1.22g,1.5mmol),继续N2置换空气3次后，加入现制的1-环丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)的甲苯(10mL)溶液，加完置于65℃油浴中反应3小时。将反应液自然冷至室温，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得深色粘稠液体，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～30:1)得到标题化合物2-(1-环丙基乙烯基)-6-异丙基苯酚(化合物1)，无色液体(2.95g，产率48.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,1H),6.95(dd,1H),6.84(t,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),5.04(s,1)，3.31(m，1H)，1.64(m，1H)，1.24(d，6H)，0.77(m，2H)，0.52(m，2H)。
实施例2：
化合物1B的制备方法二
第一步：2-羟基-3-异丙基苯硼酸频那醇酯(2B)
2-isopropyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol
将2-溴-3-异丙基苯酚2A(10.76g,50mmol)和(BPin)2(25.40g,100mmol)溶于170mL 1，4-二氧六环中，加入乙酸钾(14.72g，150mmol)，N2置换空气，边搅拌边置换空气约30min。加入催化剂PdCl2(dppf)(1.22g,1.5mmol),继续N2置换空气3次后，置于65℃油浴中反应5小时。将反应液自然冷至室温，加入40mL水淬灭反应，再加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得深色粘稠液体，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～40:1)得到标题化合物2-羟基-3-异丙基苯硼酸频那醇酯(2B)，无色液体(3.0g，产率22.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.45(dd,1H),7.31(dd,1H),6.86(d,1H),3.33(m,1H),3.40(m,1H)，1.36(s,12H)，1.24(d,6H)。
第二步：2-羟基-3-异丙基苯硼酸(1B)
(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)boronic acid
将上步所得的化合物2-羟基-3-异丙基苯硼酸频那醇酯(2B)(2.66g,10mmol)溶于丙酮/水(1:1)的15mL混合溶剂中，依次加入乙酸铵(2.31g，30mmol)、高碘酸钠(6.42g，30mmol)，加完室温搅拌反应12小时。滤去固体不溶物，滤液经减压除去丙酮，残余物加入40mL乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得深色粘稠液体，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到标题化合物2-羟基-3-异丙基苯硼酸1B及酸酐二聚体1B′(1:1，1.1g，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.81(d,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.18(t,1H),6.96(t,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H)，1.34(d,6H)，1.27(d,6H)。.
实施例3
2-(1-环丙基乙烯基)-6-异丙基苯酚(化合物1)
2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol
将溴代异丙基苯酚(2A)(1.076g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，降至0℃，N2置换空气3次，N2保护下，缓慢滴加丁基锂的正己烷溶液(4.3mL，10.75mmol)，加完反应15分钟后，升至18℃反应30分钟，缓慢滴加1-环丙基-2-(三甲基硅甲基)酮(中间体1)(0.39g，2.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，加完升至30℃反应2小时，再升至45℃反应2小时。向反应液中加入水(5mL)淬灭反应，加入盐酸(10mL,3mol/L)水溶液，调pH＝3，30℃搅拌反应30分钟，分离有机相，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，残留物减压除去溶剂，粗产物送HPLC分离得2-(1-环丙基乙烯基)-6-异丙基苯酚(化合物1)(0.4g，产率40.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,1H),6.95(dd,1H),6.84(t,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),5.04(s,1H),3.31(m,1H),1.64(m,1H),1.24(d,6H),0.77(m,2H),0.52(m,2H)。