取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途与流程

本发明属于药物
技术领域：
，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的取代哌嗪化合物。
背景技术：
：5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。中枢神经的5-羟色胺神经元位于脑干的中缝核，而5-HT1A受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5-羟色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在这些皮质边缘区域，5-HT1A位于突触后膜。与此同时，5-HT1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5-羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，继而降低投射区中5-羟色胺的活性。激活突触前膜的5-HT1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5-羟色胺的输运(JonathanSavitz,IrwinLucki,WayneC.Drevets.5-HT1Areceptorfunctioninmajordepressivedisorder.ProgNeurobiol.2009,88(1):17-31)。在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(BrometE,AndradeLH,HwangI,etal.,Cross-nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)。历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)。传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT1A自身受体，导致5-羟色胺的释放量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT1A自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(CeladaP,PuigM,Amargos-BoschM,etal.,Thetherapeuticroleof5-HT1Aand5-HT2Areceptorsindepression.JPsychiatryNeurosci,2004,29(4):252-65)。因此，克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。与SSRIs相比，5-HT1A受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT1A部分激动剂(Feiger,A.Psychopharmacol.Bull.1996,32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou,E.J.Clin.Psychopharmacol.,1998,18:465-9)。技术实现要素：本发明提供了一类具有选择性5-羟色胺再摄取抑制活性和/或5-HT1A受体激动活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特性。本发明涉及一类新颖的取代的哌嗪化合物，其与5-HT转运体(SERT)具有较强的结合亲和力，能选择性抑制5-HT再摄取，另外其与5-HT1A受体也具有较强的结合亲和力，能有效激动5-HT1A受体，从而可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍的药物，并且本发明化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本发明提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用和/或对5-HT1A受体有激动作用，可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。一方面，本发明提供一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：环W为5-6个环原子组成的杂芳基基团，所述5-6个环原子组成的杂芳基基团任选地被1、2、3或4个Rx基团所取代；各Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C6烷氨基、(C1-C6烷氨基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C6烷硫基或(C1-C6烷硫基)-(C1-C4亚烷基)-；各R2独立地为H、D、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRaRb、-ORc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb或(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-，或者相邻环碳原子上的两个R2和与它们相连的环碳原子一起形成C3-C6碳环、苯环、3-7个环原子组成的杂环或5-6个环原子组成的杂芳环，或者同一个环碳原子的两个R2和与它们共同相连的环碳原子一起形成C3-C6碳环或3-7个环原子组成的杂环；各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者相邻环碳原子上的两个R3一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、亚甲二氧基和亚乙二氧基独立任选地被一个或多个R4基团所取代；各R4独立地为F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-N3、-NH2、-OH、-SH、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、NH2-(C1-C4亚烷基)-、HO-(C1-C4亚烷基)-、HS-(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷氨基)-(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷硫基)-(C1-C4亚烷基)-、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-7个环原子组成的杂环基、(3-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-；各Ra和Rb独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-7个环原子组成的杂环基、(3-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，或者Ra和Rb与和它们共同相连的氮原子一起形成3-7个环原子组成的杂环；各Rc和Rd独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-7个环原子组成的杂环基、(3-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-；m和n各自独立地为0、1、2、3或4；k为0、1、2、3、4、5或6；和p为0、1、2、3、4或5。在一实施方案中，环W为式(W-1)至(W-14)所示的杂芳基基团之一：其中，式(W-1)至(W-14)所示的杂芳基基团独立任选地被1、2、3或4个Rx基团所取代；和各Rx具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，X为CH或N；r为0、1、2或3；和各R1、Rx、R3、m、n和p具有如本发明所述的含义。在另一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，Y为O、S或NH；和各R1、Rx、R3、m、n和p具有如本发明所述的含义。在另一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(V)或式(VI)所示的化合物、或式(V)或式(VI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，或其中，X为CH或N；Y为O、S或NH；r为0、1、2或3；和各R1、Rx、R3、n和p具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)中各Rx独立地为H、D、F、Cl、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、-NMe2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2或氧代(＝O)。在一实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)中各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NH2、-NMe2、-OH、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)或-CF3。在一实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)中各R2独立地为H、D、F、Cl、-NH2、-OH、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-OMe、-O(i-Pr)或-O(t-Bu)。在一实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)中各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、3-10个环原子组成的杂环基、(3-10个环原子组成的杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、5-10个环原子组成的杂芳基或(5-10个环原子组成的杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，或者相邻环碳原子上的两个R3一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、3-10个环原子组成的杂环基、(3-10个环原子组成的杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、5-10个环原子组成的杂芳基、(5-10个环原子组成的杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-、亚甲二氧基和亚乙二氧基独立任选地被一个或多个R4基团所取代；和各Ra、Rb、Rc、Rd和R4具有如本发明所述的含义。在另一实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)中各R3独立地为H、F、Cl、-CN、-NO2、-NH2、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-OH、-OMe、-OEt、-O(n-Pr)、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-CH2CH2Cl、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCF2CH2CF3、-OCF2CH2CHF2、-OCH2CHFCH3、-OCH2CF2CH3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OMe、-NHC(＝O)CH2OMe或苯基。在一实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)中各Ra和Rb独立地为H、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C5-C6环烷基、(C5-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、5-7个环原子组成的杂环基、(5-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，或者Ra和Rb与和它们共同相连的氮原子一起形成5-7个环原子组成的杂环；和各Rc和Rd独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C5-C6环烷基、(C5-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、5-7个环原子组成的杂环基、(5-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-。在另一实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)中各Ra和Rb独立地为H、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-CH2CH2Cl、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，或者Ra和Rb与和它们共同相连的氮原子一起形成5-6个环原子组成的杂环；和各Rc和Rd独立地为H、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。在另一实施方案中，本发明治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithiumcarbonate)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦(vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。例如，在一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物中枢神经系统功能障碍，在另一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻人的中枢神经系统功能障碍。在一实施方案中，所述的中枢神经系统功能障碍是指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制5-羟色胺再摄取。另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于部分激动5-HT1A受体。另一方面，本发明涉及式(I)、(II)或(III)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。生物试验结果表明，本发明化合物对人源5-HT转运体(SERT)具有强的亲和力；对5-HT1A受体具有强的结合亲和力；同时本发明化合物在大鼠、犬或猴子体内具有好的药代动力学性质和本发明化合物在大鼠血浆、脑组织和脑脊液中具有一定的分布，因此本发明提供的化合物可作为较好的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂。本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本发明的详细说明书定义和一般术语本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类和本发明所包含的一类化合物。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。术语“取代”或“取代的”表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。术语“未取代的”表示指定基团不带有取代基。术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、N3、-CN、-OH、-SH、-NH2、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，等等。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。在本说明书的各部分，本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。术语“烷基”或“烷基基团”是指含有1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价烃基。除非另外详细说明，否则烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团的一些非限制性实例包括，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“亚烷基”是指从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，否则亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)，等等。所述亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“烯基”是指具有至少一个不饱和碳-碳SP2双键位点的，含2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，并且其包含“顺式”和“反式”取向，或“E”和“Z”取向。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括但不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。所述烯基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“炔基”是指具有至少一个不饱和碳-碳SP叁键位点的，含2-12个碳原子的直链或支链一价烃基。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)，等等。所述炔基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，否则烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团一些非限制性的实例包括，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基,-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基,-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基,-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，氯甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲氧基，等等。所述卤代烷基或卤代烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。在一实施方案中，烷基氨基是一个或两个C1-C6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。在另一实施方案中，烷基氨基是C1-C4的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“烷硫基”是指C1-C10直链或支链的烷基连接到二价硫原子上的基团，在一实施方案中，烷硫基是较低级的C1-C4烷硫基，这样的实施例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。所述烷硫基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“碳环”、“碳环基”或“环状脂肪族”表示有一个或多个连接点连接到分子其余部分的，含有3-12个碳原子的单环、双环或者三环体系，其中环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，等等。所述碳环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“环烷基”表示含3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系。双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；还在一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“环烷基亚烷基”表示环烷基基团通过亚烷基与分子其余部分相连，其中亚烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，环烷基亚烷基基团是指“较低级的环烷基亚烷基”基团，即环烷基基团连接到C1-C6亚烷基基团上。在另一实施方案中，环烷基基团连接到C1-C4亚烷基基团上。还在一实施方案中，环烷基基团连接到C1-C3亚烷基基团上。所述环烷基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，是指包含3-14个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8元环的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。杂环基可以是碳基或杂原子基。其中环的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环基亚烷基”表示杂环基基团通过亚烷基与分子其余部分相连，其中亚烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C1-C6亚烷基基团上。在另一实施方案中，杂环基基团连接到C1-C4亚烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，吡咯烷-2-基亚甲基-，2-(吡咯烷-2-基)亚乙基-，等等。并且所述杂环基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-10个环原子，或6个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环的碳环体系，其中至少一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、蒽，等等。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“芳基亚烷基”表示芳基基团通过亚烷基与分子其余部分相连，其中亚烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，在一实施方案中，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-C6亚烷基基团上。在另一实施方案中，芳基亚烷基基团是指含C1-C4亚烷基的“苯烷撑”。具体实例包括苄基、2-苯基亚乙基-，等等。并且所述芳基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个环原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子；在另一实施方案中，5-6个环原子组成的杂芳基为单环体系且包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，等等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。术语“杂芳基亚烷基”表示杂芳基基团通过亚烷基与分子其余部分相连，其中亚烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，在一实施方案中，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-C6亚烷基基团上。在另一实施方案中，杂芳基基团连接到C1-C4亚烷基基团上。具体实例包括吡啶-2-基亚甲基-、2-(呋喃-3-基)亚乙基-，等等。所述杂芳基亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“羰基”，表示-C(＝O)-，可以是单独使用或和其他术语连用；术语“酰基”表示-C(＝O)-R；术语“酰胺基”表示-NH-C(＝O)-R；术语“氨甲酰基”表示-C(＝O)NH2。如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，且与两个连接点相连的分子其余部分可以互换。如式a所示，环通过E端和E’端与分子的其余部分相连，且E端和E’端的连接基团可以互换，如式a-1和式a-2所示。如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式b所示)代表取代基R可以在环上(如式b中的B环)任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式b代表B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式c、式d和式e所示。如本发明所描述的，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分相连，同时相连的两端可以互换。例如，式f代表吡咯环上任何可连接的位置均可作为与分子其余部分相连的连接点，如式g、式h、式i、式j、式k和式m所示，并且相连的两端E和E’可以互换。本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物，包括人类。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等等。在一实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另一实施方案中，所述受试对象是人。本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对应异构体物种的等摩尔混合物。术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc,NewYork,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)至式(VI)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchietal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987；Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991andKocienskietal.,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。术语“防止”或“预防”是指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。疾病状态的“治疗”包括：(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者的疾病状态的临床症状不再发展；(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。本发明化合物的描述本发明涉及的哌嗪化合物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可以用作选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂，对中枢神经系统功能障碍，比如抑郁症，焦虑症、双相障碍的治疗有潜在的用途。一方面，本发明提供一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，各R1、R2、R3、环W、m、n、k和p具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，环W为5-6个环原子组成的杂芳基基团，所述5-6个环原子组成的杂芳基基团任选地被1、2、3或4个Rx基团所取代；和各Rx具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，各Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和各Ra、Rb、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-SH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C6烷氨基、(C1-C6烷氨基)-(C1-C4亚烷基)-、C1-C6烷硫基或(C1-C6烷硫基)-(C1-C4亚烷基)-。在一实施方案中，各R2独立地为H、D、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NRaRb、-ORc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb或(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-，或者相邻环碳原子上的两个R2和与它们相连的环碳原子一起形成C3-C6碳环、苯环、3-7个环原子组成的杂环或5-6个环原子组成的杂芳环，或者同一个环碳原子的两个R2和与它们共同相连的环碳原子一起形成C3-C6碳环或3-7个环原子组成的杂环；和各Ra、Rb、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者相邻环碳原子上的两个R3一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、亚甲二氧基和亚乙二氧基独立任选地被一个或多个R4基团所取代；和各Ra、Rb、Rc、Rd和R4具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，各R4独立地为F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-N3、-NH2、-OH、-SH、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、NH2-(C1-C4亚烷基)-、HO-(C1-C4亚烷基)-、HS-(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷氨基)-(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷硫基)-(C1-C4亚烷基)-、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-7个环原子组成的杂环基、(3-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-。在一实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-7个环原子组成的杂环基、(3-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，或者Ra和Rb与和它们共同相连的氮原子一起形成3-7个环原子组成的杂环；和各Rc和Rd独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-7个环原子组成的杂环基、(3-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-。在一实施方案中，各m独立地为0、1、2、3或4。在一实施方案中，各n独立地为0、1、2、3或4。在一实施方案中，各k独立地为0、1、2、3、4、5或6。在一实施方案中，各p独立地为0、1、2、3、4或5。在一实施方案中，环W为式(W-1)至(W-14)所示的杂芳基基团之一：其中，式(W-1)至(W-14)所示的杂芳基基团独立任选地被1、2、3或4个Rx基团所取代；和各Rx具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，X为CH或N；r为0、1、2或3；和各R1、Rx、R3、m、n和p具有如本发明所述的含义。在另一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，Y为O、S或NH；和各R1、Rx、R3、m、n和p具有如本发明所述的含义。在又一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，各R1、R2、R3、环W、n、k和p具有如本发明所述的含义。在又一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(V)所示的化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，X为CH或N；r为0、1、2或3；和各R1、Rx、R3、n和p具有如本发明所述的含义。在又一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(VI)所示的化合物或式(VI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，Y为O、S或NH；和各R1、Rx、R3、n和p具有如本发明所述的含义。在另一实施方案中，各Rx独立地为H、D、F、Cl、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、-NMe2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NMe2或氧代(＝O)。在另一实施方案中，各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、-NO2、-NH2、-NMe2、-OH、-OMe、-OEt、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)或-CF3。在另一实施方案中，各R2独立地为H、D、F、Cl、-NH2、-OH、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-OMe、-O(i-Pr)或-O(t-Bu)。在另一实施方案中，各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、3-10个环原子组成的杂环基、(3-10个环原子组成的杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、5-10个环原子组成的杂芳基或(5-10个环原子组成的杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-，或者相邻环碳原子上的两个R3一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述-NRaRb、-ORc、-SRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2ORc、-S(＝O)2NRaRb、-N(Ra)S(＝O)2Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-(C1-C6亚烷基)-、3-10个环原子组成的杂环基、(3-10个环原子组成的杂环基)-(C1-C6亚烷基)-、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)-(C1-C6亚烷基)-、5-10个环原子组成的杂芳基、(5-10个环原子组成的杂芳基)-(C1-C6亚烷基)-、亚甲二氧基和亚乙二氧基独立任选地被一个或多个R4基团所取代；和各Ra、Rb、Rc、Rd和R4具有如本发明所述的含义。在又一实施方案中，各R3独立地为H、D、F、Cl、-CN、-NO2、-NH2、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-OH、-OMe、-OEt、-O(n-Pr)、-O(i-Pr)、-O(t-Bu)、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-CH2CH2Cl、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCF2CH2CF3、-OCF2CH2CHF2、-OCH2CHFCH3、-OCH2CF2CH3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)OMe、-NHC(＝O)CH2OMe或苯基。在另一实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C5-C6环烷基、(C5-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、5-7个环原子组成的杂环基、(5-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-，或者Ra和Rb与和它们共同相连的氮原子一起形成5-7个环原子组成的杂环；和各Rc和Rd独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C5-C6环烷基、(C5-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、5-7个环原子组成的杂环基、(5-7个环原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或(5-6个环原子组成的杂芳基)-(C1-C4亚烷基)-。在又一实施方案中，各Ra和Rb独立地为H、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CF3、-CH2CH2Cl、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，或者Ra和Rb与和它们共同相连的氮原子一起形成5-6个环原子组成的杂环；和各Rc和Rd独立地为H、-Me、-Et、-(n-Pr)、-(i-Pr)、-(t-Bu)、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CF3、-CF2CH2CHF2、-CH2CHFCH3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CH2Cl、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)至式(VI)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。式(I)至式(VI)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体都包括在本发明范围内。本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。式(I)至式(VI)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)至式(VI)所示化合物和/或用于分离本式(I)至式(VI)所示化合物的对映体的中间体。可药用的酸加成盐可由本发明化合物与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可由本发明化合物与无机碱和有机碱形成。可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”,StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。另外，本发明化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明化合物旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)至式(VI)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)至式(VI)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。另一方面，本发明涉及制备式(I)至式(VI)所示化合物的中间体。另一方面，本发明涉及式(I)至式(VI)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、溶媒或它们的任意组合。在另一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。本发明化合物的药物组合物、制剂和给药本发明提供一种药物组合物，包括式(I)至式(VI)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。本发明药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本发明化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明化合物。本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。本发明化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。在一实施方案中，本发明化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明化合物可以配制成局部给药剂型。本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯退税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓。气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。治疗眼睛，或其它器官如嘴巴和皮肤时，可施用作为局部油膏剂或乳膏剂的组合物。当配制为油膏剂时，本发明所公开的化合物可与石蜡或水溶的油膏剂基质一起使用。或者，本发明所公开的化合物可以与水包油乳膏剂基质或水包油基质一起配制成乳膏剂。在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明化合物或包含本发明化合物可以是经鼻内给药。在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。对于约50-70kg的个体，本发明药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。在一实施方案中，本发明化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。此外，本发明化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。本发明化合物及药物组合物的用途本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT1A受体的药品。具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制5-羟色胺的再摄取并对5-HT1A受体有激动作用，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5-羟色胺受体调控的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。本发明化合物的一般合成方法为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)至式(VI)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。1HNMR谱使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1HNMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。纯的化合物使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm下，用UV检测。下面简写词的使用贯穿本发明：CH2Cl2，DCM二氯甲烷CDC13氘代氯仿DIEA，DIPEA二异丙基乙基胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲氨基吡啶DMSO二甲基亚砜EtOAc，EA乙酸乙酯Et3N，TEA三乙胺EDTA乙二胺四乙酸g克h小时K2CO3碳酸钾KI碘化钾KCl氯化钾MeOH，CH3OH甲醇MgSO4硫酸镁mL，ml毫升min分钟N2氮气RT，rt，r.t.室温NaBH4硼氢化钠NaHCO3碳酸氢钠NaH2PO4磷酸二氢钠NaCl氯化钠Na2SO4硫酸钠PE石油醚(60-90℃)THF四氢呋喃Pd(dppf)Cl2[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯BSA牛血清蛋白Tris-HCl三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸下列合成方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另外说明，W、X、R1、R2、R3、Rx、m、n、k、r、和p具有如本发明所述的定义。合成方案1：化合物(6)可以通过合成方案1中描述的一般合成方法制备得到，并在实施例中详细描述：首先，将化合物(1)和化合物(2)在碱的作用下，于合适的溶剂(如乙腈或1,4-二氧六环)中发生取代反应得到化合物(3)；然后化合物(3)与取代的苯硼酸(4)发生suzuki偶联反应得到化合物(5)；最后化合物(5)在氯化氢的乙酸乙酯溶液中成盐得到化合物(6)。合成方案2：本发明化合物可以通过合成方案2中描述的一般合成方法制备得到，并在实施例中详细描述。首先，将化合物(7)与氯丁酰氯进行傅克酰基化反应，生成化合物(8)；化合物(8)在合适的溶剂(如叔丁醇或异丙醇)中，与硼氢化钠或四氢铝锂等还原剂反应，得到化合物(9)；然后，将化合物(9)中的羟基转化为对甲苯磺酸基，再与化合物(6)在无机碱(如碳酸钾或碳酸钠)，或有机碱(如三乙胺)的作用下，于合适的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、乙醇或DMF)中发生亲核取代反应，得到目标化合物(11)。合成方案3：本发明化合物还可以通过合成方案3中描述的一般合成方法制备得到，并在实施例中详细描述。首先，在合适的温度，如40～120℃下，将四氢吡喃(12)与苯肼类化合物(13)进行费歇尔吲哚关环反应，生成化合物(14)；然后，将化合物(14)中的羟基转化为对甲苯磺酸基，再与化合物(6)在无机碱(如碳酸钾或碳酸钠)，或有机碱(如三乙胺)的作用下，于合适的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、乙醇或DMF)中发生亲核取代反应，得到目标化合物(16)。合成方案4：化合物(17)可以通过合成方案4中描述的一般合成方法制备得到，并在实施例中详细描述。首先，将化合物(17a)和化合物(2)在碱的作用下，于合适的溶剂(如乙腈或1,4-二氧六环)中发生取代反应得到化合物(17b)；然后化合物(17b)与取代的苯硼酸(4)发生suzuki偶联反应得到化合物(17c)；最后化合物(17c)在氯化氢的乙酸乙酯溶液中成盐得到化合物(17)。合成方案5：化合物(19)可以通过合成方案5中描述的一般合成方法制备得到，并在实施例中详细描述。化合物(18)与化合物(17)在无机碱(如碳酸钾或碳酸钠)，或有机碱(如三乙胺)的作用下，于合适的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、乙醇或DMF)中发生亲核取代反应，得到目标化合物(19)。以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例实施例13-(2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺步骤1)3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成0℃下，将4-氯丁酰氯(9.60g,68.00mmol)滴加到含有氯化铝(9.00g,68.00mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中，混合液搅拌30分钟后，继续向其中滴加5-氰基吲哚(8.10g,57.00mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液。反应液恢复至室温，搅拌2小时后，将反应液缓慢倒入冰(50g)和浓盐酸(50mL)的混合物中，然后在室温下继续搅拌20小时。将所得混合物抽滤，并依次用水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，滤饼干燥后得到标题化合物为黄色固体(8.90g,63.1％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:247.1[M+H]+；步骤2)3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.49g,2.00mmol)溶于异丙醇(20mL)中，降温至0℃，向其中分批加入硼氢化钠(0.23g,6.00mmol)。反应液加热至80℃，搅拌6小时后，冷却至0℃，然后加入饱和碳酸钠溶液(1mL)淬灭反应。将混合物抽滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化得到标题化合物为白色固体(343mg,80.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:215.2[M+H]+；步骤3)4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯的合成将3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.41g,1.90mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次向其中加入三乙胺(0.3mL,2.28mmol)和对甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)。反应液于室温下搅拌4小时后，加水(100mL)淬灭。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化得到标题化合物为白色固体(0.56g,80.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:369.2[M+H]+.步骤4)4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.89g,15.51mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(2.00g,10.34mmol)和碳酸钾(2.86g，20.68mmol)依次加入到1,4-二氧六环(30mL)中。反应液升温至110℃，搅拌反应12小时后，冷却至室温。将混合物过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)纯化得到标题化合物为浅黄色固体(3.15g,88.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:343.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.29(s,2H),3.83-3.66(m,4H),3.56-3.41(m,4H),1.48(s,9H).步骤5)4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg,2.45mmol)、(3-氨基甲酰基苯基)硼酸(403mg,2.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.24mmol)和碳酸铯(2.39g,7.34mmol)依次加入到1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应液升温至110℃，搅拌反应24小时后，冷却至室温，然后减压浓缩除去1,4-二氧六环。向残留物中加入水(10mL)，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(340mg,36.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.79(s,2H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(s,1H),3.84-3.77(m,4H),3.49-3.39(m,4H),1.44(s,9H).步骤6)3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成将氯化氢的乙酸乙酯溶液(15mL,4N)加入到4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg,1.70mmol)中，反应液于室温下反应3小时后，减压浓缩得到标题化合物为浅黄色固体(520mg,95.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:320.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.91(s,2H),8.04(s,2H),7.36(s,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.82-6.66(m,1H),3.30-3.20(m,4H),2.40-2.30(m,4H),1.49(s,1H).步骤7)3-(2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺的合成将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(346mg,0.94mmol)、3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(250mg,0.78mmol)、碳酸钠(249mg,2.35mmol)和碘化钾(13mg,0.08mmol)加入到乙腈(15mL)中，在氮气保护下，反应液逐渐升温至100℃，搅拌反应24小时后，冷却至室温。向所得混合物中加入水(20mL),并用二氯甲烷(20mLx3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(235mg,62.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.46(s,1H),8.86(s,2H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.15(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),3.90(brs,4H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.65-2.58(m,2H),2.56(brs,4H),1.83-1.76(m,2H),1.69-1.64(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.2,161.1,156.3,138.5,135.5,135.4,129.5,128.5,127.6,126.7,125.3,124.8,124.6,124.0,121.9,121.4,116.5,113.0,100.6,58.0,55.3,53.0,43.9,28.1,24.5.实施例23-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺步骤1)3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成将4-氰基苯肼盐酸盐(3.53g,20.8mmol)溶解在稀硫酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶剂中，向其中滴加3,4-二氢-2H-吡喃(1.9mL,20.8mmol)。反应液加热至100℃，搅拌20小时后，冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并的有机相用水(50mLx3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为白色固体(1.46g,35.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:201.1[M+H]+；步骤2)3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯的合成将3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(1.00g,5.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次向其中加入三乙胺(0.8mL,6.00mmol)和对甲苯磺酰氯(1.14g,6.00mmol)。反应液于室温下搅拌4小时后，加水(100mL)淬灭。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到标题化合物为白色固体(1.33g,75.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M+H]+；步骤3)3-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(532mg,1.50mmol)、3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(400mg,1.25mmol)、碳酸钠(398mg,3.75mmol)和碘化钾(21mg,0.13mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(384mg,66.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.37(s,1H),8.75(s,2H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.43(s,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),3.80(brs,4H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(t,J＝4.8Hz,4H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),1.86-1.81(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.2,161.1,156.3,138.4,135.5,135.4,129.5,128.5,127.7,126.7,125.4,124.8,124.7,124.0,121.9,121.4,116.3,113.0,100.7,57.8,53.1,44.0,27.6,22.4.实施例32-(2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺步骤1)4-(5-(2-氨基甲酰基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.77g,11.00mmol)、(2-氨基甲酰基苯基)硼酸(1.81g,11.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg,0.98mmol)和碳酸铯(10.75g,33.00mmol)在1,4-二氧六环(45mL)和水(3mL)的混合溶剂中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(2.15g,50.9％)MS(ESI,pos.ion)m/z:384.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.40(s,2H),7.73(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.36(s,1H),3.78-3.75(m,4H),3.44-3.41(m,4H),1.43(s,9H).步骤2)2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(2-氨基甲酰基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.15g,5.61mmol)反应制备得到标题化合物为淡黄色固体(1.70g,95.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:284.0[M+H-HCl]+.步骤3)2-(2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(558mg,1.51mmol)、2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(440mg,1.38mmol)、碳酸钠(437mg,4.13mmol)和碘化钾(23mg,0.13mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(335mg,50.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:479.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.37(s,1H),8.37(s,2H),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.49-7.46(m,3H),7.41-7.39(m,4H),7.34(s,1H),3.75(brs,4H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.41(brs,4H),2.35(t,J＝6.6Hz,2H),1.68-1.66(m,2H),1.53-1.51(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)171.0,160.2,156.7,138.0,136.8,133.2,129.6,129.4,127.8,127.2,127.1,124.9,124.3,123.6,122.2,121.0,116.1,112.6,100.1,57.6,52.7,43.4,27.7,26.1,24.1.实施例42-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(665mg,1.88mmol)、2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(500mg,1.56mmol)、碳酸钠(497mg,4.69mmol)和碘化钾(26mg,0.16mmol)在乙腈(20mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(458mg,63.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.39(s,1H),8.38(s,2H),8.11(s,1H),7.75(s,1H),7.51-7.46(m,3H),7.41-7.38(m,4H),7.36(s,1H),3.78(brs,4H),2.76(t,J＝6.6Hz,2H),2.44(brs,4H),2.36(t,J＝6.6Hz,2H),1.85-1.83(m,2H).实施例54-(2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺步骤1)4-(5-(4-氨基甲酰基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.33mmol)、(4-氨基甲酰基苯基)硼酸(384mg,2.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(172mg,0.23mmol)和碳酸铯(2.28g,6.99mmol)在1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为淡黄色固体(615mg,68.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.81(s,2H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(s,2H),3.84-3.75(m,4H),3.47-3.40(m,4H),1.44(s,9H).步骤2)4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(4-氨基甲酰基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(610mg,1.59mmol)反应制备得到标题化合物为淡黄色固体(500mg,98.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:284.2[M+H-HCl]+；1HNMR(400MHz,D2O):δ(ppm)δ8.77(s,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),4.14-4.03(m,4H),3.43-3.36(m,4H).步骤3)4-(2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(317mg,0.86mmol)、4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(250mg,0.78mmol)、碳酸钠(249mg,2.35mmol)和碘化钾(13mg,0.08mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(170mg,45.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:479.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.38(s,1H),8.78(s,2H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),3.78(brs,4H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(brs,4H),2.37(s,2H),1.68(dt,J＝15.0,7.6Hz,2H),1.54(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H).实施例64-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(330mg,0.93mmol)、4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(248mg,0.78mmol)、碳酸钠(247mg,2.33mmol)和碘化钾(13mg,0.08mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(176mg,48.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.38(s,1H),8.77(s,2H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.36(s,2H),3.81(brs,4H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(brs,4H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.78(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.9,161.1,156.4,138.4,138.2,133.1,128.7,127.7,125.5,125.4,124.7,124.0,121.4,116.3,113.0,110.0,100.7,57.8,53.1,44.1,27.6,22.4.实施例73-(4-(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步骤1)4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg,2.45mmol)、(4-氟苯基)硼酸(342mg,2.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.24mmol)和碳酸铯(2.39g,7.34mmol)在1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(336mg,38.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:359.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.50(s,2H),7.43-7.39(m,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),3.92(t,J＝4.8Hz,4H),3.50(t,J＝4.8Hz,4H),1.49(s,9H).步骤2)5-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg,0.92mmol)反应制备得到标题化合物为浅黄色固体(269mg,99.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:295.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.49(s,2H),7.44-7.38(m,2H),7.16-7.02(m,2H),3.84(t,J＝4.8Hz,4H),2.95(t,J＝4.8Hz,4H).步骤3)3-(4-(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(390mg,1.06mmol)、5-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(260mg,0.88mmol)、碳酸钠(280mg,2.65mmol)和碘化钾(15mg,0.09mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(281mg,70.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.69(s,1H),8.48(s,2H),7.95(s,1H),7.41-7.40(m,2H),7.39(s,2H),7.14-7.08(m,3H),3.95-3.83(m,4H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.56-2.48(m,4H),2.48-2.36(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.68-1.54(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)162.4(d,J＝245.1Hz),161.0,155.8,138.1,131.8(d,J＝3.3Hz),127.5(d,J＝8.1Hz),127.4,124.8,124.7,123.4,122.1,121.0,117.6,116.1,112.0,102.1,58.5,53.2,43.9,27.9,26.7,24.8.实施例83-(3-(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(375mg,1.06mmol)、5-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(260mg,0.88mmol)、碳酸钠(280mg,2.65mmol)和碘化钾(15mg,0.09mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(281mg,70.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:441.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.52(s,2H),8.48(s,1H),8.01(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.16-7.13(m,3H),4.00-3.82(m,4H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.62-2.53(m,4H),2.53-2.45(m,2H),2.03-1.89(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)162.4(d,J＝245.1Hz),161.0,155.8,138.0,131.8(d,J＝3.3Hz),127.5(d,J＝8.1Hz),127.4,124.9,124.8,123.3,122.2,120.8,117.5,116.1,111.9,102.4,58.1,53.2,43.9,27.2,22.6.实施例93-(4-(4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步骤1)4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg,2.62mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(398mg,2.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(197mg,0.26mmol)和碳酸铯(2.56g,7.87mmol)在1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(293mg,30.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:371.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.80(s,2H),8.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),3.84(s,3H),3.84-3.76(m,4H),3.50-3.39(m,4H),1.44(s,9H).步骤2)5-(2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(290mg,0.78mmol)反应制备得到标题化合物为浅黄色固体(228mg,94.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:306.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.79(s,2H),8.13(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.88-6.75(m,2H),3.83(s,3H),3.80(t,J＝4.8Hz,4H),3.45((t,J＝4.8Hz,4H),1.45(s,9H).步骤3)3-(4-(4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(317mg,0.86mmol)、5-(2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(220mg,0.72mmol)、碳酸钠(228mg,2.15mmol)和碘化钾(12mg,0.07mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(193mg,57.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:467.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.82(s,1H),8.54(s,2H),7.97(s,1H),7.41(s,2H),7.33(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),3.95-3.86(m,4H),3.83(s,3H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.59-2.50(m,4H),2.50-2.41(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.68-1.63(m,2H).实施例103-(3-(4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(347mg,0.98mmol)、5-(2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(250mg,0.81mmol)、碳酸钠(259mg,2.44mmol)和碘化钾(14mg,0.08mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(217mg,60.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.78(s,1H),8.54(s,2H),7.99(s,1H),7.41(s,2H),7.32(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.27(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(td,J＝7.4,0.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.98-3.87(m,4H),3.82(s,3H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.58-2.50(m,4H),2.50-2.43(m,2H),1.99-1.94(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)160.5,157.8,156.6,138.0,129.5,128.9,127.5,124.9,124.8,124.7,123.4,121.2,120.9,120.4,117.3,112.0,111.3,102.1,58.2,55.5,53.2,43.9,27.2,22.6.实施例113-(4-(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步骤1)4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg,2.45mmol)、(4-氯苯基)硼酸(383mg,2.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.24mmol)和碳酸铯(2.39g,7.34mmol)在1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(333mg,36.3％)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.51(s,2H),7.55(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),3.93(t,J＝4.8Hz,4H),3.51(t,J＝4.8Hz,4H),1.49(s,9H).步骤2)5-(4-氯苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg,0.77mmol)反应制备得到标题化合物为浅黄色固体(229mg,96.5％)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.50(s,2H),7.42-7.39(m,4H),3.53(t,J＝4.8Hz,4H),2.95(t,J＝4.8Hz,4H).步骤3)3-(4-(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(313mg,0.85mmol)、5-(4-氯苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(220mg,0.71mmol)、碳酸钠(225mg,2.12mmol)和碘化钾(12mg,0.07mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(204mg,61.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:472.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.53(s,1H),8.50(s,2H),7.95(s,1H),7.41-7.36(m,6H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),3.91-3.84(m,4H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.54-2.48(m,4H),2.46-2.39(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.67-1.58(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)161.0,155.8,138.0,134.2,133.3,129.3,127.5,127.0,124.8,124.7,123.3,121.8,120.9,117.6,111.9,102.2,58.5,53.2,43.9,27.9,26.7,24.8.实施例123-(3-(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈NC本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(328mg,0.93mmol)、5-(4-氯苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(240mg,0.77mmol)、碳酸钠(245mg,2.31mmol)和碘化钾(13mg,0.08mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(200mg,56.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:457.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.65(s,1H),8.50(s,2H),7.98(s,1H),7.39(m,6H),7.12(s,1H),3.90(brs,4H),2.81(t,J＝7.1Hz,2H),2.53(brs,4H),2.50-2.38(m,2H),2.04-1.80(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)161.0,155.7,138.0,134.2,133.3,129.3,127.5,127.0,124.8,124.7,123.3,121.8,120.9,117.4,111.9,102.3,58.1,53.1,43.9,27.2,22.5.实施例133-(4-(4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步骤1)4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg,2.45mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(386mg,2.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.24mmol)和碳酸铯(2.39g,7.34mmol)在1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(399mg,43.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:377.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.78(d,J＝1.2Hz,2H),7.42(td,J＝8.6Hz,6.2Hz,1H),7.05(td,J＝7.8Hz,1.6Hz,1H),7.03-6.99(m,1H),3.92(t,J＝4.8Hz,4H),3.49(t,J＝4.8Hz,4H),1.49(s,9H).步骤2)5-(2,4-二氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(390mg,1.04mmol)反应制备得到标题化合物为浅黄色固体(295mg,92.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.78(d,J＝1.2Hz,2H),7.43(td,J＝8.8Hz,6.0Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),7.03-7.00(m,1H),3.52(t,J＝4.8Hz,4H),2.91(t,J＝4.8Hz,4H),1.46(s,9H).步骤3)3-(4-(4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(410mg,1.11mmol)、5-(2,4-二氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(290mg,0.93mmol)、碳酸钠(294mg,2.78mmol)和碘化钾(15mg,0.09mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(313mg,71.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:473.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.73(s,1H),8.45(s,2H),7.95(s,1H),7.38(s,2H),7.30(dd,J＝15.0,8.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.94(t,J＝8.3Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),3.88(brs,4H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.56-2.46(m,4H),2.48-2.38(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.68-1.57(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3(dd,J＝248.1,11.7Hz),160.8,159.8(d,J＝248.4,11.7Hz),157.2,157.1,138.1,130.0(q,J＝4.8Hz),127.5,124.8,124.6,123.4,121.0,119.8(dd,J＝14.3,3.8Hz),117.6,117.1(d,J＝1.4Hz),112.0,111.9(dd,J＝21.2,3.3Hz),104.6(t,J＝25.7Hz),102.1,58.5,53.1,43.8,27.9,26.6,24.8.实施例143-(3-(4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(340mg,0.96mmol)、5-(2,4-二氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(250mg,0.80mmol)、碳酸钠(254mg,2.40mmol)和碘化钾(13mg,0.08mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(270mg,73.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.58(s,1H),8.45(s,2H),7.98(s,1H),7.40(s,2H),7.30(dd,J＝15.0,8.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(t,J＝7.8Hz,2H),3.90(brs,4H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H),2.58-2.49(m,4H),2.49-2.40(m,2H),2.00-1.90(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3(dd,J＝248.0,11.7Hz),160.8,159.8(dd,J＝248.3,11.9Hz),157.2,157.1,138.0,130.0(q,J＝5.0Hz),127.5,124.8,124.7,123.4,120.9,119.8(dd,J＝14.3,3.8Hz),117.4,117.1(d,J＝2.0Hz),112.0,111.9(dd,J＝21.2,3.8Hz),104.6(t,J＝25.7Hz),102.2,58.1,53.2,43.9,27.3,22.6.实施例153-(4-(4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步骤1)4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg,2.45mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(416mg,2.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.24mmol)和碳酸铯(2.39g,7.34mmol)在1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(368mg,38.7％)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.73(s,2H),7.26(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.83-6.72(m,2H),3.93(t,J＝4.8Hz,4H),3.83(s,3H),3.48(t,J＝4.8Hz,4H),1.49(s,9H).步骤2)5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg,0.93mmol)反应制备得到标题化合物为浅黄色固体(275mg,96.7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(s,2H),7.25(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),6.82-6.70(m,2H),3.83(s,3H),3.50(t,J＝4.8Hz,4H),2.87(t,J＝4.8Hz,4H).步骤3)3-(4-(4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(367mg,0.10mmol)、5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(270mg,0.83mmol)、碳酸钠(264mg,2.49mmol)和碘化钾(14mg,0.08mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(274mg,68.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:485.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.58(s,1H),8.45(s,2H),7.95(s,1H),7.44-7.36(m,2H),7.18(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.76-6.63(m,2H),3.91-3.83(m,4H),3.79(s,3H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.55-2.47(m,4H),2.47-2.39(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.66-1.60(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)163.2(d,J＝245.0Hz),160.5,157.7(d,J＝9.6Hz),157.6,138.0,130.2(d,J＝9.8Hz),127.5,124.8,124.7,123.3,120.9,120.8(d,J＝3.3Hz),119.6,117.6,111.9,107.4(d,J＝21.0Hz),102.2,99.6(d,J＝25.7Hz),58.6,55.7,53.2,43.9,27.9,26.7,24.8.实施例163-(3-(4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(354mg,1.00mmol)、5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(270mg,0.83mmol)、碳酸钠(264mg,2.49mmol)和碘化钾(14mg,0.08mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(263mg,67.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:471.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.73(s,1H),8.45(s,2H),7.97(s,1H),7.44-7.35(m,2H),7.17(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),6.76-6.61(m,2H),3.95-3.84(m,4H),3.79(s,3H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.58-2.50(m,4H),2.50-2.39(m,2H),1.99-1.83(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm)163.2(d,J＝245.1Hz),160.5,157.7,157.6(d,J＝9.6Hz),138.0,130.1(d,J＝9.8Hz),127.5,124.8,124.7,123.4,120.9,120.8(d,J＝3.2Hz),119.7,117.3,112.0,107.4(d,J＝21.0Hz),102.2,99.6(d,J＝25.7Hz),58.1,55.7,53.2,43.9,27.3,22.6.实施例173-(6-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺步骤1)4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g,7.79mmol)、5-溴-2-氯吡啶(1.00g,5.20mmol)和碳酸钾(1.44g,10.39mmol)在乙腈(30mL)中反应制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(1.45g,81.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:342.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),3.55-3.49(m,4H),3.49-3.45(m,4H),1.46(s,9H).步骤2)4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g,4.24mmol)、(3-氨基甲酰基苯基)硼酸(700mg,4.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(310mg,0.42mmol)和碳酸铯(4.14g,12.71mmol)在1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)的混合溶剂中反应制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(1.25mg,77.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.95(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(s,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),3.58-3.51(m,4H),3.46-3.40(m,4H),1.43(s,9H).步骤3)3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.25mg,3.27mmol)反应制备得到标题化合物为浅黄色固体(950mg,91.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:283.1[M+H-HCl]+；1HNMR(400MHz,D2O):δ(ppm)8.17(d,J＝9.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(s,2H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.5Hz,1H),4.06-3.89(m,4H),3.69-3.47(m,4H).步骤4)3-(6-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(209mg,1.38mmol)、3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(400mg,1.25mmol)、碳酸钠(399mg,3.76mmol)和碘化钾(21mg,0.13mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(379mg,63.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:479.4[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.38(s,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),8.08(s,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.44(s,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),3.56-3.46(m,4H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.46-2.38(m,4H),2.37-2.28(m,2H),1.66(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),1.51(dt,J＝14.3,7.3Hz,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.4,158.9,146.1,138.5,138.1,136.2,135.4,129.4,128.7,127.6,126.3,125.3,125.0,124.7,124.6,124.0,121.4,116.5,113.1,107.3,100.6,58.1,53.0,45.1,28.2,26.5,24.6.实施例183-(6-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(580mg,1.64mmol)、3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(435mg,1.36mmol)、碳酸钠(433mg,4.09mmol)和碘化钾(23mg,0.14mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(328mg,51.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.39(s,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(s,2H),8.07(s,1H),7.91(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.40(dd,J＝8.5,1.4Hz,2H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),3.60-3.50(m,4H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.50-2.43(m,4H),2.40-2.31(m,2H),1.89-1.78(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.3,158.9,146.2,138.4,138.1,136.3,135.4,129.4,128.7,127.6,126.3,125.5,125.0,124.8,124.6,124.0,121.4,116.3,113.0,107.4,100.6,57.9,53.1,45.2,27.6,22.4.实施例194-(6-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺步骤1)4-(5-(4-氨基甲酰基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.81g,2.37mmol)、(4-氨基甲酰基苯基)硼酸(390mg,2.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(173mg,0.24mmol)和碳酸铯(2.31g,7.10mmol)在1,4-二氧六环(15mL)和水(1mL)的混合溶剂中反应制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(707mg,78.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.01-7.93(m,3H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.70(s,1H),7.33(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.56(t,J＝4.8Hz,4H),3.42(t,J＝4.8Hz,4H),1.43(s,9H).步骤2)4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(5-(4-氨基甲酰基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(567mg,1.48mmol)反应制备得到标题化合物为淡黄色固体(470mg,99.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:283.2[M+H-HCl]+.步骤3)4-(6-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(299mg,0.81mmol)、4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(235mg,0.74mmol)、碳酸钠(234mg,2.21mmol)和碘化钾(12mg,0.07mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(150mg,42.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:479.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.38(s,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.95-7.92(m,3H),7.71(s,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(t,J＝4.8Hz,4H),2.42(s,2H),1.67(dt,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.55(s,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.0,158.9,146.3,140.7,138.5,136.3,132.6,128.7,128.5,127.5,126.0,125.6,125.4,124.8,124.2,124.0,121.4,116.5,113.1,107.4,100.6,65.5,57.9,52.9,44.9,28.1,24.5.实施例204-(6-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(304mg,0.86mmol)、4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(228mg,0.72mmol)、碳酸钠(227mg,2.15mmol)和碘化钾(12mg,0.07mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(165mg,49.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:465.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.39(s,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.95-7.92(m,3H),7.73-7.65(m,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.2Hz,1H),7.34(s,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(t,J＝4.8Hz,4H),2.39(s,2H),1.89-1.81(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.6,167.0,158.5,145.9,140.3,138.0,135.8,132.2,131.7,131.6,128.7,128.2,127.2,125.1,125.0124.3,123.6,121.0,112.6,106.9,100.2,65.0,30.0,21.9,18.4,13.6.实施例212-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟酰胺步骤1)4-(5-溴-3-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将5-溴-2-氯烟酰胺(1.50g,6.37mmol)、哌嗪1-甲酸叔丁酯(1.19g,6.37mmol)和碳酸钾(3.52g,25.48mmol)在乙腈(20mL)中反应制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(2.25g,91.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:385.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(s,1H),3.42(d,J＝4.8Hz,4H),3.27(d,J＝4.8Hz,4H),1.41(s,9H).步骤2)4-(3-氨基甲酰基-5-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到,即将4-(5-溴-3-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.25g,3.24mmol)、苯硼酸(396mg,3.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(237mg,0.32mmol)和碳酸铯(3.17g,9.73mmol)在1,4-二氧六环(30mL)和水(2mL)的混合溶剂中反应制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为淡黄色固体(946mg,76.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.46(t,J＝4.8Hz,4H),3.30(t,J＝4.8Hz,4H),1.42(s,9H).步骤3)5-苯基-2-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(3-氨基甲酰基-5-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(945mg,2.47mmol)反应制备得到得到标题化合物为黄色固体(780mg,99.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:283.3[M+H-HCl]+.步骤4)2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟酰胺的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(478mg,1.30mmol)、5-苯基-2-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐(346mg,1.09mmol)、碳酸钠(344mg,3.25mmol)和碘化钾(18mg,0.11mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(250mg,48.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:478.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.37(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.66(s,1H),7.65(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),3.29(t,J＝4.8Hz,4H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.46(t,J＝4.8Hz,4H),2.35(t,J＝6.6Hz,2H),1.67(dt,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.52(dt,J＝14.4,7.2Hz,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)169.2,157.0,146.1,138.0,136.8,136.2,129.1,127.3,127.1,126.8,126.0,124.9,124.2,123.5,121.0,120.2,116.0,112.6,100.1,57.7,52.6,48.6,27.7,26.1,24.1.实施例222-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟酰胺本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(467mg,1.32mmol)、5-苯基-2-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐(350mg,1.10mmol)、碳酸钠(349mg,3.29mmol)和碘化钾(18mg,0.11mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(291mg,57.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.9[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.38(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),3.36(t,J＝4.8Hz,4H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝4.8Hz,4H),2.37(s,2H),1.88-1.79(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)169.2,156.9,146.1,137.9,136.8,136.2,129.1,127.2,127.1,126.7,126.0,125.0,124.3,123.6,121.0,120.2,115.8,112.6,100.2,57.4,52.6,48.6,27.1,21.9.实施例232-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺步骤1)4-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到,即将4-(5-溴-3-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(966mg,2.51mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(426mg,2.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(183mg,0.25mmol)和碳酸铯(2.45g,7.52mmol)在1,4-二氧六环(30mL)和水(2mL)的混合溶剂中反应制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为淡黄色固体(900mg,83.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:431.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.03(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),6.86(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.46(t,J＝4.8Hz,4H),3.28(t,J＝4.8Hz,4H),1.42(s,9H).步骤2)5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即由氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)和4-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg,2.09mmol)反应制备得到标题化合物为淡黄色固体(660mg,99.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:331.1[M+H-HCl]+.步骤3)2-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺的合成本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(397mg,1.08mmol)、5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐(330mg,0.90mmol)、碳酸钠(286mg,2.69mmol)和碘化钾(15mg,0.09mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(270mg,57.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:526.8[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.80(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.05(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.22(t,J＝4.8Hz,4H),3.80(s,3H),3.58(d,J＝11.4Hz,2H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),3.17-3.06(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.66(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.7,162.7(d,J＝243.2Hz),157.6(d,J＝10.3Hz),155.4,148.4,139.1,138.1,131.1(d,J＝9.9Hz),126.8,125.7,125.4,124.3,123.8,122.0(d,J＝3.0Hz),120.9,120.2,115.2,112.7,107.2(d,J＝21.3Hz),100.4,100.1(d,J＝25.9Hz),56.1,55.6,50.8,45.8,26.8,23.7,23.0.实施例242-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺本步骤标题化合物参照实施例1步骤7所描述的方法制备得到，即将3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(383mg,1.08mmol)、5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)烟酰胺盐酸盐(330mg,0.90mmol)、碳酸钠(286mg,2.70mmol)和碘化钾(15mg,0.09mmol)在乙腈(15mL)中制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为浅黄色固体(290mg,62.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:513.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.88(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝11.4Hz,1H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.32(t,J＝4.8Hz,4H),3.80(s,3H),3.61(d,J＝10.2Hz,2H),3.22(t,J＝4.8Hz,4H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H),2.08(d,J＝7.2Hz,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.6,162.8(d,J＝243.2Hz),157.6(d,J＝10.3Hz),155.4,148.4,139.1,138.1,131.1(d,J＝9.9Hz),126.8,125.7,125.4,124.3,123.8,122.0(d,J＝3.0Hz),120.9,120.2,114.2,112.8,107.2(d,J＝21.3Hz),100.4,100.1(d,J＝25.9Hz),56.1,55.6,50.8,45.9,24.2,21.5.实施例25-40参照合成方案1-5和实施例1所描述的方法，选用合适的原料制备得到以下化合物：生物试验实施例A：评价化合物对CHO细胞转染的人源化5-HT转运体的亲和力实验方法在22℃条件下，向细胞膜匀浆蛋白(12μg)、2nM[3H]丙咪嗪以及缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKCl和0.1％BSA)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。并在上述条件的混合体系中，加入10μM丙咪嗪，用于测得非特异性结合值。孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过预浸过0.3％PEI的玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)快速过滤，并使用冰冷的50mMTris-HCl和150mMNaCl反复冲洗几次。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示。标准参照化合物为丙咪嗪，通过系列浓度的实验测试获得竞争性曲线，从而计算出IC50。结果参见表A，表A为本发明化合物对人源化5-HT转运体(SERT)的亲和力实验结果。表A本发明化合物对人源5-HT转运体(SERT)的亲和力测定结果实验结果显示，本发明化合物对人源5-HT转运体(SERT)具有较强的亲和力。实施例B：h5-HT1A结合亲和力试验实验方法在22℃条件下，向人HEK-293细胞膜匀浆(36μg蛋白)，0.3nM[3H]8-OH-DPAT(Perkin-Elmer)和缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.4),10mMMgSO4,0.5mMEDTA,2μg/mlaprotinine)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。标准参照化合物为8-OH-DPAT，在上述条件的混合体系中，加入10μM8-OH-DPAT，用于测得非特异性结合值。通过不同实验测试系列浓度的8-OH-DPAT的数据，获得竞争性曲线。孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空条件下通过预浸过0.3％PEI的玻璃纤维滤膜(GF/B,Packard)快速过滤，并使用冰冷的50mMTris-HCl反复冲洗几次。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount,Packard)中，用闪烁液(Microscint0,Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示。数据分析[3H]8-OH-DPAT(0.3nM)与人HEK-293细胞中5-HT1A受体的结合试验通过膜的闪烁接近检测法来完成。受试化合物需要在浓度超过6log情况下，至少测试三次，数据经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC50值，再经ChengPrusoff方程式计算，得Ki值。结果参见表B，表B为本发明化合物对5-HT1A受体的结合亲和力实验结果。表B本发明化合物对5-HT1A受体的结合亲和力实验结果实验结果显示，本发明化合物对5-HT1A受体具有较强的结合亲和力。实施例C：大鼠、犬和猴子静注或灌胃定量本发明化合物后的药代动力学评价本发明对本发明化合物在大鼠、犬和猴子体内的药代动力学进行了研究评估，动物信息详见表1。表1本发明受试动物信息表实验方法将本发明的化合物以5％DMSO+5％KolliphorHS15+2％(2％HCl)+88％Saline的盐水溶液或10％DMSO+10％KolliphorHS15+80％生理盐水溶液的形式，对受试动物进行给药。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg，然后在给药后的时间点为0、0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。对于灌胃给药组，给药剂量为2.5mg/kg，然后在给药后的时间点为0、0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。对上述各组收集获得的血浆溶液进行LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析方法分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent1200系列真空脱气机，二元泵，孔板自动采样器，恒温柱温箱，带电喷雾电离源(ESI)的AgilentG6430A三重四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，其中MRM转换的源参数如表2所示：表2离子源电压3500V干燥气温度350℃雾化气40psi干燥气流速9L/min使用watersXBridgeC18(2.1x50mm，3.5μM柱，注入5μL样品)进行分析。分析条件为：流动相为水+2mM甲酸铵+0.1％甲酸(流动相A)和甲醇+2mM甲酸铵+0.1％甲酸(流动相B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表3所示：表3时间流动相B的梯度0.9min5％1.6min85％2.7min95％2.8min5％4.0min终止结果参见表C，表C为本发明化合物在大鼠体内的药代动力学实验结果。表C本发明化合物在大鼠体内的药代动力学实验结果注：iv为静脉注射给药；po为口服给药；N/A表示“无”。实验结果表明，本发明化合物在大鼠体内具有较好的药代动力学性质。实施例D：本发明化合物在大鼠血浆、脑组织和脑脊液中的分布情况研究本发明对本发明化合物在大鼠(动物信息见表1)血浆、脑组织、脑脊液中的分布情况进行了研究。将本发明的化合物以5％DMSO+60％PEG400+35％生理盐水溶液或5％DMSAO+5％KolliphorHS15+88％生理盐水+2％(2％HCl)溶液的形式对受试动物进行静脉注射给药，给药剂量为1mg/kg。在给药后时间点为15min、45min和75min时静脉取血(0.3mL)并处死大鼠(每个时间点3只)，取脑脊液和脑组织。采集的血在10000rpm下离心2分钟，收集血浆溶液。将血浆、脑组织和脑脊液于-20℃或-70℃下保存直到进行上述LC/MS/MS分析。试验结果表明，本发明化合物在大鼠血浆、脑组织和脑脊液中具有一定的分布。实施例E：本发明化合物潜在的致QT间期延长作用的评估实验方法通过检测本发明化合物是否阻滞hERG通道来评估本发明化合物潜在的致QT间期延长作用，具体实验方法如下：将精确称取的本发明化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，配制成10.0mM的最高浓度的溶液，然后用hERGFPAssayBuffer(Invitrogen)稀释成初始浓度为120.0μM的溶液；将hERGTracerRed原液(Invitrogen)和阳性对照品E-4031原液(Invitrogen)分别用hERGFPAssayBuffer(Invitrogen)稀释成初始浓度为4.0nM和120.0μM的溶液。往384孔板中，加入2.5μL初始浓度的本发明化合物或2.5μL初始浓度的阳性对照品E-4031(阳性对照组)或2.5μLhERGFPAssayBuffer(阴性对照组)、5μLhERGMembrane和2.5μLhERGTracerRed，空白对照组加入5μLhERGFPAssayBuffer和5μLhERGMembrane，使得本发明化合物、E-4031和hERGTracerRed的测试终浓度分别为30.0μM、30.0μM和1.0nM，每一组测试做4个复孔。然后将384孔板放入25℃，250rpm的震荡仪(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小时，用多功能酶标仪(PHERAStarFS,BMGLABTECH)测量各孔的荧光偏振值，计算化合物对hERG通道的相对抑制率和50％抑制浓度(IC50)。在E-4031作为阳性对照的情况下，若30.0μM的本发明化合物对hERG的相对抑制率小于50％，则本发明化合物对hERG通道的IC50大于30.0μM。若30.0μM的本发明化合物对hERG的相对抑制率大于50％，则需对本发明化合物做剂量曲线滴定，具体方法如下：将上述初始浓度为120μM的本发明化合物溶液和E-4031溶液，分别用hERGFPAssayBuffer进行5倍梯度稀释，稀释成120.0μM、24.0μM、4.8μM、960.0nM、192.0nM、38.4nM、7.7nM和1.5nM共8个待测浓度，每个待测浓度做2个复孔。往384孔板中加入2.5μL待测浓度的本发明化合物或2.5μL待测浓度的阳性对照品E-4031(阳性对照组)或2.5μLhERGFPAssayBuffer(阴性对照组)、5μLhERGFPMembrane和2.5μLhERGTracerRed，空白对照组加入5μLhERGFPAssayBuffer和5μLhERGMembrane。然后将384孔板放入25℃，250rpm的震荡仪(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小时，用多功能酶标仪(PHERAStarFS,BMGLABTECH)测量各孔的荧光偏振值，以E-4031荧光偏振值的最大值和最小值进行校正，GraphPad软件计算本发明化合物的IC50。实验结果表明，本发明化合物对hERG通道基本没有抑制活性或具有极弱的抑制活性，提示该化合物引起QT间期延长的风险较小。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页1 2 3