采用脱羧反应的羰基化合物的制造方法与流程

文档序号：12452736阅读：3836来源：国知局

本发明涉及采用脱羧反应的羰基化合物的制造方法。

背景技术：

羰基化合物广泛用作医农药、含有液晶的电子材料、树脂等的原料、或其中间体。

乙酰乙酸酯合成法和丙二酸酯合成法(非专利文献1)作为由宽范围种类的官能团进行了修饰的羰基化合物的制造方法，很久以前就是已知的。进行了官能团修饰后，由乙酰乙酸酯、丙二酸酯等具有β-氧代羰氧基结构的化合物进行脱羧反应而制造羰基化合物时，多需要两个阶段的工序和苛刻的反应条件。即，通常已知如下的方法：首先使用强酸或者强碱性进行酯的水解，得到相应的羧酸后，以高温进行加热，从而发生脱羧反应。但是该方法存在需要经过两个阶段的工序、进而官能团耐受性低的问题。

作为其改良方法，已知由Krapcho等报道的脱羧反应(非专利文献2)。该反应中，在使盐对酯发挥作用的同时进行加热，从而能够以1个阶段获得相对应的脱羧体。由于替代强酸或者强碱而使用盐，因此能够在接近中性的较温和的反应条件下实现脱羧。

但是，当在基质的反应点以外的部位包含具有氧原子、氮原子、硫原子等杂原子的骨架、官能团时，杂原子与盐配位，阻碍目标反应的进行，其结果可能使反应速度降低。

此外，当长时间进行反应时，通过盐对于具有杂原子的骨架、官能团的作用以及加热，引起基质和目标物的分解，有可能使收率降低。

另一方面，已知对于含有吡喃作为具有杂原子的骨架的基质，使用氧化铜(I)催化剂等进行脱羧的方法，但该方法中使用的基质仅限于羧酸(专利文献1)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：H.O.Hauser,B.E.Hudson Jr.,Org.React.1942,1,266.

非专利文献2：Krapcho,A.P.；Weimaster,J.F.；Eldridge,J.M.；Jahngen,E.G.E.；Lovey,A.J.；Stephens,W.P.J.Org.Chem.1978,43,138.

专利文献

专利文献1：日本特开2011-46703号公报

技术实现要素：

发明要解决的问题

本发明要解决的问题在于，提供一种能够采用脱羧反应更高收率地制造包含非烃部位的羰基化合物的制造方法。

用于解决问题的手段

为了解决上述问题而进行了潜心研究，结果发现，在基质中使用具有β-氧代-羰氧基结构的化合物的脱羧反应中，通过使酯部位在空间上小从而能够提高脱羧反应的反应速度，此外能够抑制基质和目标物的分解，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种通过对通式(i)所表示的化合物进行脱羧反应来制造通式(ii)所表示的化合物的制造方法。

[化1]

(式中，Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³各自独立地表示氢原子或碳原子数1～20的烷基，Rⁱ¹和Rⁱ²不会同时表示氢原子，Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³中的一个或两个以上的-CH₂-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、或者选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团取代，

(a)1,4-亚环己基(存在于该基团中的一个-CH₂-或不邻接的两个以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NRⁱ⁵-取代)，

(b)1,4-亚苯基(存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代)，

(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基或十氢化萘-2,6-二基(存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代)，

通过将Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³中的一个以上的-CH₂-取代，从而通式(i)不表示式中具有两个以上的β-氧代-羰氧基结构，并且Rⁱ¹和/或Rⁱ²中的一个或两个以上的-CH₂-各自独立地被-O-、-S-或-NRⁱ⁴-取代，

Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³中的一个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，Rⁱ¹和Rⁱ²可相互键合而形成环，

Rⁱ⁴和Rⁱ⁵各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烷基。)

[化2]

(式中，Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³各自独立地表示与通式(i)中的Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³相同的含义。)

发明的效果

通过本发明的制造方法，能够提高使用具有β-氧代-羰氧基结构的化合物作为基质的脱羧反应的速度，此外能够抑制基质和目标物的分解，收率提高。具体实施方式

通过通式(i)所表示的化合物的脱羧反应来得到通式(ii)所表示的化合物的反应可以通过使盐发挥作用并加热来进行。作为盐，只要是能够使反应适宜进行的物质即可，具体而言，可列举金属盐，例如金属卤化物、金属氰化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属羧酸盐、氨基化金属等，其中优选碱金属盐，例如碱金属卤化物、碱金属氰化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐和氨基化碱金属，进一步优选碱金属卤化物、碱金属氰化物。作为碱金属卤化物，可优选列举氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾，作为碱金属氰化物，可优选列举氰化钠、氰化钾，作为碱金属磷酸盐，可优选列举磷酸三钾，作为碱金属碳酸盐，可优选列举碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸氢钾。此外，也可使硫醇与碱作用而反应。作为所使用的硫醇，只要是能使反应适宜进行的物质即可，优选使用例如E.Keinan,D.Eren,J.Org.Chem.1986,51,3165-3169.中记载的硫醇，优选为苯硫酚衍生物。作为所使用的碱，只要是使反应适宜进行的物质即可，优选为金属碳酸盐。

脱羧时的加热温度优选为80℃～180℃的温度，优选为90℃～150℃，更优选为100℃～130℃。

作为反应时所使用的溶剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，可优选使用醚系溶剂、氯系溶剂、烃系溶剂、芳香族系溶剂和极性溶剂等。作为醚系溶剂，作为优选例可列举1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚等，作为氯系溶剂，作为优选例可列举氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氯化碳等，作为烃系溶剂，作为优选例可列举戊烷、己烷、环己烷、庚烷和辛烷等，作为芳香族系溶剂，作为优选例可列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯和二氯苯等，作为极性溶剂，作为优选例可列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜等。其中更优选四氢呋喃、乙醚等醚系溶剂以及二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等极性溶剂。此外，上述的各溶剂可以单独使用，也可以将两种或更多种溶剂混合而使用。

脱羧反应时，可以在空气中进行，也可以为了防止空气中的氧导致的氧化的影响、防止水分进入到晶体中而在稀有气体或氮气氛下等非活性气氛下进行。但是，脱羧反应时会生成二氧化碳，因此当在密闭体系中进行脱羧反应时，优选设为能够耐受由生成的二氧化碳产生的压力变化的条件的密闭体系。

通式(i)中Rⁱ¹和Rⁱ²不会同时表示氢原子，并且Rⁱ¹和Rⁱ²中的至少一个以上的-CH₂-被-O-、-S-或-NRⁱ⁴-取代。由此，通式(i)所表示的化合物在脱羧反应的反应点以外具有非烃部位，因此脱羧的反应速度会降低，但本发明中着眼于在脱羧反应中盐中所含的阴离子对酯部位进行亲核攻击的反应机理，为了使酯部位的烃基在空间上小而限定为甲基，从而能够使反应速度快。此外，由于脱羧反应时的盐的存在和加热，能够抑制通式(i)和通式(ii)所表示的化合物的分解，提高收率。

Rⁱ¹和Rⁱ²的烷基中的-CH₂-优选被-O-或-S-取代，更优选被-O-取代。此外，Rⁱ¹和Rⁱ²的烷基的碳原子数优选为1～12，优选为1～8。

关于Rⁱ¹和Rⁱ²，烷基可相互键合而形成环，当形成环时，环的碳原子数可以形成为5或6。此外，形成的环中的-CH₂-可以被-O-、-S-或-NRⁱ⁴-取代。当Rⁱ¹和Rⁱ²相互键合而形成环时，例如可以如以下的通式(i-a)所示，Rⁱ¹和Rⁱ²各自的烷基的末端键合而形成环，也可以如以下的通式(i-b)所示，Rⁱ²的烷基键合于Rⁱ¹的烷基中的-CH₂-从而形成环。其中，在(i-a)和(i-b)中，举出了所形成的环为六元杂环式化合物的例子，但不限于此。

[化3]

式中，Rⁱ³表示与通式(i)中的Rⁱ³相同的含义，X^ia1和X^ia2各自独立地表示-O-、-NR^ia1-、-S-或-CH₂-，X^ia1和X^ia2中的至少一个表示-O-、-NR^ia1-、-S-中的任一者，R^ia1表示氢原子或碳原子数1～10的烷基。

[化4]

式中，Rⁱ³表示与通式(i)中的Rⁱ³相同的含义，X^ib1和X^ib2各自独立地表示-O-、-NR^ib2-、-S-或-CH₂-，X^ib1和X^ib2中的至少一个表示-O-、-NR^ib2-、-S-中的任一者，R^ib1表示碳原子数1～17的烷基，该烷基中的一个以上的-CH₂-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR^ib3-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、或者选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团取代，

(a)1,4-亚环己基(存在于该基团中的一个-CH₂-或不邻接的两个以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NR^ib4-取代)，

(b)1,4-亚苯基(存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代)，

R^ib1中的一个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，R^ib2、R^ib3和R^ib4各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烷基。

Rⁱ³优选为碳原子数1～12的烷基，优选为碳原子数1～8的烷基，更优选为1～5的烷基。此外，当Rⁱ³为碳原子数2～20的烷基时，优选烷基中的一个以上的-CH₂-各自独立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CO-、-COO-、-OCO-取代，更优选被-O-取代。

通式(i)所表示的化合物优选为以下的通式(i-1)所表示的化合物。

[化5]

式中，Rⁱ¹和Rⁱ²各自独立地表示与通式(i)中的Rⁱ¹和Rⁱ²相同的含义，Rⁱ¹³表示氢原子或碳原子数1～19的烷基，Rⁱ¹³中的一个以上的-CH₂-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ¹⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、或者选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团取代，

(a)1,4-亚环己基(存在于该基团中的一个-CH₂-或不邻接的两个以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NRⁱ¹⁵-取代)，

(b)1,4-亚苯基(存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代)，

通过将Rⁱ¹³中的一个以上的-CH₂-取代，从而通式(i-1)不表示式中具有两个以上的β-氧代-羰氧基结构，

Rⁱ¹³中的一个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，Rⁱ¹⁴和Rⁱ¹⁵表示氢原子或碳原子数1～10的烷基。

通式(i-1)中，Rⁱ¹³优选为碳原子数1～8的烷基或碳原子数2～8的烯基，优选为碳原子数1～5的烷基或碳原子数2～5的烯基。其中，更优选Rⁱ¹³表示碳原子数1，即通式(i-1)表示丙二酸二甲酯衍生物。

这里，通过将Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³中的一个以上的-CH₂-取代，从而通式(i)不表示式中具有两个以上的β-氧代-羰氧基结构。这是因为：通式(i)必须在式中具有一个β-氧代-羰氧基结构，但通过例如使Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱ³中的一个以上的-CH₂-被-CO-、-COO-或-OCO-取代，从而排除形成其他的β-氧代-羰氧基结构的情况，由此不对本发明中的脱羧反应带来影响。

其中，作为表示两个以上的β-氧代-羰氧基结构的化合物，可列举例如以下的通式所表示的化合物等。

[化6]

式中，Rⁱ²和Rⁱ³各自独立地表示与通式(i)中的Rⁱ²和Rⁱ³相同的含义，R表示碳原子数1～15的烷基。

通式(i-1)所表示的化合物优选为以下的通式(i-2)所表示的化合物。

[化7]

式中，Rⁱ¹³表示与通式(i-1)中的Rⁱ¹³相同的含义，

Rⁱ²¹表示氢原子或碳原子数1～17的烷基，Rⁱ²¹中的一个或两个以上的-CH₂-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ²⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-或-OCF₂-取代，Rⁱ²¹中的一个或两个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，

Xⁱ²¹和Xⁱ²²各自独立地表示-O-、-NRⁱ²⁵-、-S-或-CH₂-，Xⁱ²¹和Xⁱ²²中的至少一个表示-O-、-NRⁱ²⁵-、-S-中的任一者，

Zⁱ²¹表示单键、-CH₂CH₂-、-(CH₂)₄-、-OCH₂-、-CH₂O-、-OCF₂-、-CF₂O-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-C≡C-、-CO-、-COO-或-OCO-，

Aⁱ²¹表示选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团，

(a)1,4-亚环己基(存在于该基团中的一个-CH₂-或不邻接的两个以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NRⁱ²⁶-取代)，

(b)1,4-亚苯基(存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，存在于该基团中的氢原子可以被氟原子取代)，

(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基或十氢化萘-2,6-二基(存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的氢原子可以被氟原子取代)，

Rⁱ²⁴、Rⁱ²⁵和Rⁱ²⁶各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烷基，

mⁱ²¹表示0、1、2或3，当mⁱ²¹为2或3从而存在多个Zⁱ²¹时，它们可以相同也可以不同，当mⁱ²¹为2或3从而存在多个Aⁱ²¹时，它们可以相同也可以不同。

通式(i-2)中，优选Xⁱ²¹和Xⁱ²²中的至少一个以上表示-O-或-S-，更优选表示-O-。此外，优选Xⁱ²¹和Xⁱ²²这两者表示-O-、-NRⁱ²⁵-或-S-，优选这两者表示-O-或-S-，更优选这两者表示-O-。当Xⁱ²¹和Xⁱ²²中的至少一个被-O-、-NRⁱ²⁵-或-S-中的任一者取代的情况下，在使用盐进行脱羧时，通式(i-2)中捕捉阳离子成分的结构变得稳定，因此所得的化合物选择性地成为顺式异构体。

也就是说，可认为：当使用“MX(式中，M表示金属阳离子，X表示抗衡阴离子)”作为盐来进行通式(i-2)中Xⁱ²¹和Xⁱ²²中的至少任一个被-O-、-NRⁱ²⁵-或-S-中的任一者取代的化合物的脱羧反应时，利用如下所示的Xⁱ²¹和/或Xⁱ²²中的杂原子和羰基的氧原子将阳离子成分螯合而形成的结构有利于稳定化，因此选择性地以顺式进行反应。

[化8]

图中，Rⁱ²¹、Rⁱ¹³、Aⁱ²¹、Zⁱ²¹和mⁱ²¹表示与通式(i-2)中的Rⁱ²¹、Rⁱ¹³、Aⁱ²¹、Zⁱ²¹和mⁱ²¹相同的含义，M⁺表示金属阳离子。

图中的M⁺可列举锂阳离子、钾阳离子、钠阳离子等。

因而，根据本发明，对通式(i-2)所表示的化合物进行脱羧时，能够以高比例获得顺式(cis)异构体。具体而言，在对通式(i-2)所表示的化合物进行脱羧反应而得到的2,5-二取代六元杂环式化合物中，顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物的质量相对于反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的质量的比值、即(顺式异构体的质量)/(反式异构体的质量)的值优选为4以上，优选为4.5以上，更优选为5以上。(顺式异构体的质量)/(反式异构体的质量)通过气相色谱法、液相色谱法或NMR(核磁共振)测定。

其中，当通式(i-2)所表示的化合物具有多个二取代环式结构时，存在例如“反反异构体”、“反顺异构体”、“顺反异构体”、“顺顺异构体”等异构体，但在本发明中，“顺式异构体”设为通式(i-2)中的至少一个以上表示顺式异构体的异构体，“反式异构体”设为通式(i-2)中的全部表示反式异构体的异构体。

Zⁱ²¹优选为-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、-CF＝CF-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂CH₂-或单键，更优选为-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、-CH₂CH₂-或单键。

Aⁱ²¹优选为反式-1,4-亚环己基、无取代的萘-2,6-二基或无取代的1,4-亚苯基。此外，作为将Aⁱ²¹中的-CH₂-、-CH＝或氢原子取代的基团，优选以下的基团。

[化9]

Rⁱ²¹优选为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、氯原子、溴原子、碘原子、氟原子、氰基、-CF₃或-OCF₃，特别优选为氢原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数2～5的烯基、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。此外，优选为直链状。

以下示出优选化合物的具体例，但本发明不限于此。

[化10]

式中，Rⁱ¹³、Xⁱ²¹、Xⁱ²²、Zⁱ²¹和Aⁱ²¹各自独立地表示与通式(i-2)中的Rⁱ¹³、Xⁱ²¹、Xⁱ²²、Zⁱ²¹和Aⁱ²¹相同的含义，Y^i2a1、Y^i2a2、Y^i2b1、Y^i2b2、Y^i2c1、Y^i2c2、Y^i2c3、Y^i2d1、Y^i2d2和Y^i2d3各自独立地表示氢原子或氟原子，R^i2a1、R^i2b1、R^i2c1和R^i2d1各自独立地表示氢原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数2～5的烯基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、-CF₃或-OCF₃。

作为通式(i-2a)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2a-1)～通式(i-2a-6)。

[化11]

式中，Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2a1各自独立地表示与通式(i-2a)中的Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2a1相同的含义。

作为通式(i-2b)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2b-1)～通式(i-2b-22)。

[化12]

[化13]

式中，Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2b1各自独立地表示与通式(i-2b)中的Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2b1相同的含义。

作为通式(i-2c)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2c-1)～通式(i-2c-6)。

[化14]

式中，Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2c1各自独立地表示与通式(i-2c)中的Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2c1相同的含义。

作为通式(i-2d)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2d-1)～通式(i-2d-10)。

[化15]

式中，Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2d1各自独立地表示与通式(i-2d)中的Rⁱ¹³、Xⁱ²²和R^i2d1相同的含义。

关于通式(i)中具有1,3-二噁烷的以下通式(i-3)所表示的化合物，例如可按照以下的方式来制造。

使通式(iii)所表示的化合物与通式(iv)所表示的化合物进行脱水缩合而发生反应，从而能够得到通式(i-3)所表示的化合物作为通式(i)所表示的化合物。

[化16]

式中，Rⁱ³表示与通式(i)中的Rⁱ³相同的含义。

[化17]

式中，Rⁱ³¹表示氢原子或碳原子数1～17的烷基，Rⁱ³¹中的一个或两个以上的-CH₂-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ³⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、或者选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团取代，

(a)1,4-亚环己基，存在于该基团中的一个-CH₂-或不邻接的两个以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NRⁱ³⁵-取代，

(b)1,4-亚苯基，存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，

(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基或十氢化萘-2,6-二基，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，

Rⁱ³¹中的一个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，

Rⁱ³⁴和Rⁱ³⁵表示氢原子或碳原子数1～10的烷基。

[化18]

式中，Rⁱ³表示与通式(i)中的Rⁱ³相同的含义，Rⁱ³¹表示与通式(iv)中的Rⁱ³¹相同的含义。

作为所使用的溶剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，优选甲苯、苯、二甲苯等芳香族系溶剂、四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂，优选苯、甲苯、二异丙基醚或二氯甲烷。

作为反应温度，只要是使反应适宜进行的温度即可，优选从室温到反应溶剂回流的温度，在所使用的溶剂是与水共沸的溶剂的情况下，特别优选使用迪安-斯脱克装置等将回流下通过反应生成的水分离、除去。

作为所使用的酸催化剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，优选对甲苯磺酸、三甲基氯硅烷、硫酸等，进一步优选对甲苯磺酸或硫酸。

本发明中，优选对通过脱羧反应得到的通式(ii)所表示的化合物进行精制。作为精制方法，可列举色谱法、重结晶、蒸馏、升华、再沉淀、吸附、分液处理等。当使用精制剂时，作为精制剂，可列举硅胶、氧化铝、活性炭、活性白土、铈硅石(Celite)、沸石、介孔二氧化硅、碳纳米管、碳纳米角、备长碳、木炭、石墨、离子交换树脂、酸性白土、二氧化硅、硅藻土、珠光体、纤维素、有机聚合物、多孔质凝胶等。

本发明中，可以通过使酸或碱与对通式(i-2)所表示的化合物进行脱羧而得到的以下的通式(ii-2)所表示的化合物的包含顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物和反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的混合物反应，而使混合物中反式异构体的质量相对于顺式异构体的质量的比值、即(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值比与酸或碱反应之前的(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值大。

[化19]

式中，Rⁱ¹³、Rⁱ²¹、Xⁱ²¹、Xⁱ²²、Zⁱ²¹、Aⁱ²¹和mⁱ²¹表示与通式(i-2)中的Rⁱ¹³、Rⁱ²¹、Xⁱ²¹、Xⁱ²²、Zⁱ²¹、Aⁱ²¹和mⁱ²¹相同的含义。

通式(ii-2)所表示的化合物含有羰基，羰基的α位的质子是活性的，因此在本发明中，无论是酸性条件或碱性条件都发生酮-烯醇互变异构，因此异构化被促进。作为所使用的酸和碱，只要是使反应适宜进行的物质即可，具体而言，可列举叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡咯烷、吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等碱、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟化硼、氯化铝、四氯化钛等酸。在酸性条件下，通过通式(ii-2)中Xⁱ²¹和Xⁱ²²这两者表示-O-、-NRⁱ²⁵-或-S-中任一者的杂环的开环-闭环，异构化被进一步促进，因而优选。

此外，为了以更高选择性获得反式异构体的化合物，在前述的例子中，优选使用不含金属阳离子的对甲苯磺酸、甲磺酸等质子酸以及三氟化硼等路易斯酸，更优选对甲苯磺酸、甲磺酸等质子酸。这是因为：当体系内存在金属阳离子而进行异构化反应时，利用羰基的氧原子和杂环内的杂原子将金属阳离子螯合而成的结构有助于稳定化，因此推测在动力学或热力学方面有利于顺式异构体的生成。

与质子酸反应时的温度优选为0℃～150℃，更优选为50℃～130℃的温度，与路易斯酸反应时的温度优选为-78℃～100℃，更优选为-78℃～25℃的温度，与碱反应时的温度优选为-40℃～150℃，更优选为0℃～100℃的温度。

作为反应时使用的溶剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，可优选使用醚系溶剂、氯系溶剂、烃系溶剂、芳香族系溶剂和极性溶剂等。作为醚系溶剂，作为优选例可列举1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚等，作为氯系溶剂，作为优选例可列举二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳等，作为烃系溶剂，作为优选例可列举戊烷、己烷、环己烷、庚烷和辛烷等，作为芳香族系溶剂，作为优选例可列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯和二氯苯等，作为极性溶剂，作为优选例可列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜、甲醇等。

与质子酸反应时，其中更优选四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂和苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶剂。

与路易斯酸反应时，其中更优选四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂。

与碱反应时，其中更优选四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等氯系溶剂和二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等极性溶剂。

此外，上述的各溶剂可以单独使用，也可以将两种或更多种的溶剂混合而使用。

异构化反应时可以在空气中进行，也可以为了防止空气中的氧导致的氧化的影响、防止水分进入到晶体中而在稀有气体或氮气氛下等非活性气氛下进行。其中，使用路易斯酸进行异构化反应时，优选在活性气氛下且禁水条件下进行。本发明中，通式(ii-2)所表示的2,5-二取代六元杂环式化合物的、包含顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物和反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的混合物中，反式-2,5-二取代六元杂环式化合物(反式异构体)的质量相对于顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物(顺式异构体)的质量的比值、即(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值比与酸或碱反应之前的(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值大。与酸或碱反应后的(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值优选为1/9以上，优选为2/8以上，优选为3/7以上，优选为4/6以上，优选为5/5以上，优选为6/4以上，优选为7/3以上，优选为8/2以上，优选为9/1以上。在酸性条件下，从顺式异构体向反式异构体的异构化更加被促进，因此能够使反式异构体的比率大。(顺式异构体的质量)/(反式异构体的质量)可通过气相色谱法、液相色谱法或NMR(核磁共振)测定。

其中，上述通式(i)所表示的化合物、通式(i-1)所表示的化合物、通式(i-2)所表示的化合物、通式(i-3)所表示的化合物、通式(ii)所表示的化合物和通式(ii-2)所表示的化合物中，

Rⁱ¹、Rⁱ²、Rⁱ³、Rⁱ¹³、Rⁱ²¹和Rⁱ³¹中的两个以上的-CH₂-各自独立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-或-OCF₂-取代时，邻接的两个以上的-CH₂-不被上述-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-或-OCF₂-取代。

实施例

以下列举实施例进一步详述本发明，但本发明不限于这些实施例。所得的化合物的顺/反的比率通过NMR确定。NMR的分析以及顺式、反式的确定，参考了以下的非专利文献。

E.Juaristi,F.Díaz,G.Cuéllar,H.A.Jiménez-Vázquez,J.Org.Chem.1997,62,4029-4035.

收率是计算通过离析或者采用气相色谱法(以下称为GC)(柱：DB-17ms30m、膜厚0.25μm、内径0.25mm、检测器：FID)进行测定的各成分的峰面积比作为各成分的比例。其中，本发明中，使用上述柱时，进行分析的各成分的峰面积比基本对应于各成分的质量％。这是因为各成分的化合物的修正系数几乎没有差别。

以下的实施例和比较例中“％”只要没有特别指定则含义是“质量％”。

以下，使用下述的简写。

Me：甲基

Et：乙基

DMSO：二甲基亚砜

DMF：二甲基甲酰胺

PTSA·H₂O：对甲苯磺酸一水合物

THF：四氢呋喃

aq.：水溶液

(实施例1)

[化20]

(1-1)氮气氛下，在冰冷却条件下向丙二酸二甲酯(320.3g)、甲醛液(36％水溶液、435.4g)的THF(2L)溶液中滴加三乙胺(4.6g)。将反应溶液在室温搅拌1日后，减压蒸馏除去溶剂。加入氯化钠(150g)、水(400mL)和乙酸乙酯(500mL)进行分液，将水层用乙酸乙酯萃取三次(400mL、300mL、200mL)，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，从而得到无色油状物质(436.3g)。从二氯甲烷(350mL)和己烷(220mL)的混合溶剂进行重结晶，得到作为白色固体的二(羟甲基)丙二酸二甲酯(218.7g、收率47％)。

[化21]

(1-2)氮气氛下，将对溴苯甲醛(44.3g)、二(羟甲基)丙二酸二甲酯(72.0g)、对甲苯磺酸一水合物(2.3g)、环己烷(220mL)和二异丙基醚(45mL)的混合物加热回流3小时，使用迪安-斯脱克装置脱水。自然冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)进行分液，将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物质(83.2g)。从乙醇(250mL)和己烷(80mL)的混合溶剂进行重结晶，得到作为白色固体的2-(4-溴苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(71.1g、收率83％)。

[化22]

(1-3)氮气氛下，将2-(4-溴苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(10.0g)、氯化锂(2.3g)、水(0.5g)和二甲基亚砜(20mL)的混合物在120℃加热搅拌6小时。自然冷却后，加入水(50mL)进行冰冷却，将过滤得到的白色沉淀水洗，在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(硅胶10g、流动相：乙酸乙酯/甲苯＝1/1→1/3)精制，从而得到作为白色固体的2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(8.3g、收率99％、顺式/反式＝91/9)。将其从丙酮/甲醇的混合溶剂重结晶，从而得到作为白色固体的顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(6.0g、收率71％、通过NMR未检测到反式)。

顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS内部标准)δ(ppm)＝2.44(s，1H)，3.81(s，3H)，4.10(直立，m，2H)，4.72(平伏，d，2H，J＝10.8Hz)，5.47(s，1H)，7.32(dd，2H，J＝6.4Hz，2.0Hz)，7.47(dd，2H，J＝6.4Hz，2.0Hz)

[M]：300

[化23]

(1-4)氮气氛下，将2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(51.4g、顺式/反式＝89/11)、对甲苯磺酸一水合物(1.6g)、环己烷(150mL)和二异丙基醚(50mL)的混合物加热回流2小时。自然冷却后，加入甲苯(200mL)、THF(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(200mL)进行分液，将水层用甲苯/THF＝1/2的混合溶剂萃取2次(300mL、150mL)，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(硅胶50g、流动相：甲苯)精制，接着从丙酮/乙醇混合溶剂进行重结晶，从而得到作为白色固体的反式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(44.0g、收率86％、通过NMR未检测到顺式)。

反式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS内部标准)δ(ppm)＝3.14(m，1H)，3.71(s，3H)，3.98(直立，t，2H，J＝12.0Hz)，4.46(平伏，dd，2H，J＝12.0Hz，4.8Hz)，5.39(s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，2H，J＝8.0Hz)

[M]：300

(实施例2)

[化24]

(2-1)氮气氛下，将4-氯-3-氟苯甲醛(27.6g)、二(羟甲基)丙二酸二甲酯(50.0g)、对甲苯磺酸一水合物(1.7g)、环己烷(135mL)和二异丙基醚(30mL)的混合物加热回流2小时，使用迪安-斯脱克装置脱水。自然冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(100mL)进行冰冷却，将过滤得到的白色沉淀水洗，在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(硅胶60g、流动相：己烷/甲苯＝1/2混合溶剂)精制，接着从乙醇/己烷＝3/1的混合溶剂再沉淀，从而得到作为白色固体的2-(4-氯-3-氟苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(49.7g、收率86％)。

[化25]

(2-2)氮气氛下，将2-(4-氯-3-氟苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(48.0g)、氯化锂(12.0g)、水(13.0g)和二甲基亚砜(100mL)的混合物在130℃加热搅拌5个半小时。自然冷却后，加入水(200mL)进行冰冷却，将过滤得到的白色沉淀水洗，在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(硅胶40g、流动相：乙酸乙酯)精制，从而得到作为白色固体的2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(36.3g、收率92％、顺式/反式＝91/9)。

顺式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS内部标准)δ(ppm)＝2.46(s，1H)，3.82(s，3H)，4.12(直立，m，2H)，4.74(平伏，d，2H，J＝11.8Hz)，5.48(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)

[M]：274

[化26]

(2-3)氮气氛下，将2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(32.1g、顺式/反式＝91/9)、对甲苯磺酸一水合物(1.1g)、环己烷(90mL)和二异丙基醚(30mL)的混合物加热回流2个半小时。自然冷却后，加入甲苯(100mL)、THF(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和水(100mL)进行分液，将水层用甲苯/THF＝1/2的混合溶剂(150mL)萃取2次，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(硅胶30g、流动相：甲苯)精制，接着从丙酮/乙醇混合溶剂重结晶，从而得到作为白色固体的反式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(28.2g、收率88％、通过NMR未检测到顺式)。

反式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS内部标准)δ(ppm)＝3.14(m，1H)，3.72(s，3H)，3.98(直立，t，2H，J＝11.6Hz)，4.47(平伏，dd，2H，J＝11.6Hz，4.8Hz)，5.39(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0Hz，1.8Hz)，7.30(dd，1H，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)

[M]：274

(实施例3)

(3-1)和(3-2)