一种枸橼酸托法替尼的合成方法与流程

技术特征：

1.一种枸橼酸托法替尼的合成方法，其特征在于，步骤如下：

(1)将式5所示的化合物溶于质子型溶剂中，加入Pd/C、HCOOH进行反应，反应温度50～70℃，反应时间1～3h，得式4所示的化合物；

(2)将式4所示的化合物与碳酸钾水溶液反应，经萃取、有机相减压浓缩，得式3所示的化合物；

(3)将式3所示的化合物在非质子型溶剂中与氰基乙酸反应，加入催化剂进行催化，反应温度为25～110℃，反应时间2～4h；然后与枸橼酸进行成盐反应，即得枸橼酸托法替尼；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述质子型溶剂选自甲醇或乙醇；质子型溶剂的用量为式5所示化合物的5-15倍重量。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，式5所示的化合物与Pd/C加入的质量比为1:(0.1～0.3)，Pd/C中的钯含量为5-20％，含水50％；优选的，Pd/C中的钯含量为10％，式5所示的化合物与Pd/C加入的质量比为1:0.2。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，式5所示的化合物与甲酸加入的摩尔比为1：(1～6)；优选为1：4。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碳酸钾水溶液的质量浓度为20％～50％，用量为式4所示化合物的3-6倍重量。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机相选自乙酸乙酯、二氯甲烷或正丁醇；优选为二氯甲烷。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，式3所示的化合物与氰基乙酸加入的摩尔比为1:(1.2～3)；优选为1：1.5。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂选自EDCI或EDCI、HOBT、三乙胺组成的复合体系；优选的，所述催化剂为EDCI、HOBT、三乙胺组成的复合体系。

9.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，催化剂为EDCI时，式3所示的化合物与EDCI的摩尔比为1:(2～6)；

催化剂为EDCI、HOBT、三乙胺组成的复合体系时，式3所示的化合物与EDCI、HOBT与三乙胺的摩尔比为1:(1～2):(1～2):(2～6)；优选为1:1.2:1.2:3。

10.一种用于合成枸橼酸托法替尼的中间体，其结构式如下：