本发明涉及一种岩白菜素类衍生物及其合成方法与应用,属于医药化学领域。
背景技术：
岩白菜素(bergenin)是虎耳草科植物的主要活性成分，是一种二氢异香豆素类化合物，其结构中包含两个酚羟基和三个羟基，因此易被修饰，有研究报道，岩白菜素衍生物能够诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，有明显的抗肿瘤作用。其具体结构如式(II)所示：
肉桂酸是一种天然的芳香脂肪酸，广泛存在于蜂胶、咖啡、水果和酒中。有广泛的药理性质，如抗癌、抗氧化、和抗菌。最近的研究表明，肉桂酸具有潜在抗肿瘤活性，如黑色素瘤、恶性胶质瘤、胃细胞腺癌、前列腺癌和肺癌细胞，它能诱导细胞凋亡和细胞骨架的破坏。此外，肉桂酸具有α,β-不饱和酮羰基，在新药的设计中发挥重要作用，特别是抗肿瘤药物，抗病毒药物等。肉桂酸及常见的衍生物如式(III)所示：
近年来，对于抗肿瘤活性的岩白菜素衍生物，药物化学家和生物学家进行了大量的研究，合成筛选出各种不同基团修饰的有抗肿瘤活性的岩白菜素衍生物，为进一步开发有效低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的岩白菜素类衍生物。
一种岩白菜素类衍生物，其结构式如式(I)如所示：
其中，R1、R2、R3选自氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、苯基或芳基。
作为优选，所述R1＝R2＝R3＝H。
作为优选，所述R1、R2和R3中，至少有一个为OCH3。
作为优选，所述述R1、R2和R3中，至少有一个为Cl，其余为H。
作为优选，所述述R1、R2和R3中，至少有一个为F，其余为H。
作为优选，所述R1＝R2＝H，所述R2＝CH3或F或NO2。
作为优选，所述R1＝R3＝F或NO2，所述R2＝H。
本发明的第二个目的是为了提供制备上述岩白菜素类衍生物的方法，依次包括以下步骤：
1)羟基保护：向岩白菜素中加入苄基溴，得到中间体I，中间体I的结构式如下：
2)酯化：向中间体I中加入肉桂酸或取代肉桂酸，得到中间体II，其结构式如下：
3)去保护基：将中间体II还原，除去保护基，得到岩白菜素类衍生物。
作为优选，岩白菜素与肉桂酸或取代肉桂酸的投料比为1:1.2-1.5。
作为优选，步骤2)的反应温度为60-80℃。
本发明的第三个目的在于提供上述的岩白菜素类衍生物在抗肿瘤药物中的应用。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1)该岩白菜素类衍生物具有两个抗肿瘤活性单元，抗肿瘤活性测试结果显示，其具有较高的抗肿瘤活性，且对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值
2)该合成方法所采用的原料及生产成本均较低，操作安全性高、反应条件温和，生产过程经济环保；可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：
本发明提供一种岩白菜素类衍生物，其结构式如下式如所示：
其中，R1、R2、R3选自氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、苯基或芳基。
本发明中优选的实施方案中包括结构式如下式所示的岩白菜素类衍生物1-14：
合成上述岩白菜素类衍生物，依次包括以下步骤：
1)羟基保护：向岩白菜素中加入苄基溴，得到中间体I，中间体I的结构式如下：
2)酯化：向中间体I中加入肉桂酸或取代肉桂酸，得到中间体II，其结构式如下：
3)去保护基：将中间体II还原，除去保护基，得到岩白菜素类衍生物。
实施例1：制备岩白菜素类衍生物1
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加肉桂酸1.92g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末2.20克，即为目标产物岩白菜素类衍生物1，其名称为11-O-肉桂醛岩白菜素，总收率48.1％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.167-169℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),8.46(1H,s),7.64-7.73(2H,m),7.49-7.58(2H,m),7.46(1H,d,J＝11.6Hz),7.35(1H,m),6.98(1H,s),6.32(1H,d,J＝9.8Hz),5.57(1H,d,J＝10.3Hz),5.05(1H,d,J＝15.7Hz),4.12-4.24(1H,m),3.96-4.08(2H,m),3.72-3.84(1H,m),3.58-3.61(1H,m),3.45(3H,s),3.40(2H,s),3.27(1H,dd,J＝11.2,11.2Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.6,167.4,150.7,148.0,147.3,140.5,134.2,130.2,128.9,128.8,128.2,119.2,118.0,109.4,81.9,79.7,73.9,72.1,70.6,61.2,59.8；HRMS(ESI)calcd.for C23H22O10[M+H]+,458.1213；found,458.1219.
实施例2：制备岩白菜素类衍生物2
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3,4,5-三甲氧基肉桂酸3.09g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末1.46克，即为目标产物岩白菜素类衍生物2，其名称为11-O-(E)-3-(3,4,5-三甲氧苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率26.6％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.>250℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),8.42(1H,s),7.50(1H,d,J＝13.4Hz),6.95(1H,s),6.80(2H,s),6.32(1H,d,J＝11.8Hz),5.47(1H,d,J＝11.8),4.52-4.61(1H,m),4.26-4.35(2H,m),4.25(1H,m),3.84(12H,s),3.88-3.87(1H,m),3.56(2H,s),3.40(1H,dd,J＝10.5,10.5Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.5,167.3,153.5,149.2,146.7,145.9,145.2,138.6,126.5,125.9,118.8,117.2,109.2,104.0,81.4,79.7,75.3,74.6,63.4,61.1,60.0,56.2；HRMS(ESI)calcd.for C26H28O13[M+H]+,548.1530；found,548.1534.
实施例3：制备岩白菜素类衍生物3
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3,4-二甲氧基肉桂酸2.70g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末1.59克，即为目标产物岩白菜素类衍生物3，其名称为11-O-(E)-3-(3,4-二甲氧苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率30.7％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.188-190℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.38(1H,s),7.48(1H,d,J＝12.6Hz),7.23(1H,s),7.19(1H,d,J＝7.7Hz),7.00(1H,s),6.98(1H,d,9.8Hz),6.33(1H,d,J＝11.8Hz),5.48(1H,d,J＝10.8Hz),4.54(1H,m),4.28(1H,m),4.16-4.25(2H,m),3.84(9H,m),3.69-3.76(1H,m),3.58(2H,s),3.40(1H,dd,J＝10.4,10.4Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,166.5,150.0,149.2,146.7,145.9,145.3,127.5,126.0,122.7,117.9,116.4,112.0,111.7,109.2,81.6,79.8,75.3,74.6,72.1,63.4,61.0,56.3；HRMS(ESI)calcd.for C25H26O12[M+H]+,518.4667；found,518.4669.
实施例4：制备岩白菜素类衍生物4
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3,5-二甲氧基肉桂酸2.70g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末2.04克，即为目标产物岩白菜素类衍生物4，其名称为11-O-(E)-3-(3,5-二甲氧苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率39.4％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.172-174℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(1H,s),8.26(1H,s),7.48(1H,d,J＝12.8Hz),6.99(1H,s),6.74(2H,s),6.32(1H,d,J＝10.6Hz),6.27(1H,s),5.49(1H,d,J＝11.2Hz),4.54-4.63(1H,m),4.26-4.32(2H,m),4.24(1H,m),3.92-4.01(1H,m),3.84(9H,s),3.58(2H,s),3.40(1H,dd,J＝9.8,9.8Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166,7 166.5,161.7,149.2,146.7,145.9,145.2,134.2,126.0,117.9,116.4,109.2,105.6,99.8,81.5,79.7,75.3,74.6,72.1,63.4,61.1,56.0；HRMS(ESI)calcd.for C25H26O12[M+H]+,518.4667；found,518.4670.
实施例5：制备岩白菜素类衍生物5
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-甲氧基肉桂酸2.31g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(1.57克)，即为目标产物岩白菜素类衍生物5，其名称为11-O-(E)-3-(4-甲氧苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率32.1％。目标产物的结构如下：
目标产物的表如下：白色结晶粉末，M.P.115-117℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),8.54(1H,s),7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.49(1H,d,J＝12.8Hz),7.02(1H,s),6.96(2H,d,J＝8.5Hz),6.32(1H,d,J＝11.0Hz),5.48(1H,d,J＝11.8),4.52-4.61(1H,m),4.27-4.36(2H,m),4.25(1H,m),3.84(6H,s),3.91-4.00(1H,m),3.56(2H,s),3.40(1H,dd,J＝10.9,10.9Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6,166.4,159.9,149.2,146.7,145.9,145.2,130.4,127.6,125.9,117.9,116.4,114.4,109.2,81.4,79.6,75.3,74.6,72.0,63.4,61.0,55.9；HRMS(ESI)calcd.for C24H24O11[M+H]+,488.4408；found,488.4412.
实施例6：制备岩白菜素类衍生物6
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-甲基肉桂酸2.11g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末1.07克，即为目标产物岩白菜素类衍生物6，其名称为11-O-(E)-3-对甲苯基丙烯醛岩白菜素，总收率22.6％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下:白色结晶粉末，M.P.220-222℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.48(1H,s),7.60(2H,d,J＝7.9Hz),7.49(1H,d,J＝12.5Hz),7.20(2H,d,J＝8.2Hz),7.00(1H,s),6.32(1H,d,J＝11.5Hz),5.48(1H,d,J＝10.8),4.52-4.60(1H,m),4.28-4.37(2H,m),4.26(1H,m),3.84(3H,s),3.91-4.00(1H,m),3.58(2H,s),3.42(1H,dd,J＝12.1,11.1Hz),2.36(3H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6,166.4,149.2,146.7,145.9,145.2,137.8,132.4,129.1,128.7,125.9,117.9,116.4,109.2,81.4,79.6,75.3,74.6,72.0,63.4,61.0,21.5；HRMS(ESI)calcd.for C24H24O10[M+H]+,472.4414；found,472.4416.
实施例7:制备岩白菜素类衍生物7
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3,4-二甲基肉桂酸2.29g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末1.37克，即为目标产物岩白菜素类衍生物7，其名称为11-O-(E)-3-(3,4-二甲苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率28.2％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色粉末，M.P.211-213℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),8.12(1H,s),7.48(1H,d,J＝13.7Hz),7.42(1H,d,J＝7.8Hz),7.18(1H,d,8.6Hz),7.00(1H,s),6.98(1H,s),6.33(1H,d,J＝12.4Hz),5.48(1H,d,J＝11.8Hz),4.54(1H,m),4.28(1H,m),4.16-4.25(2H,m),3.84(3H,m),3.58(2H,s),3.44-3.51(1H,m),3.40(1H,dd,J＝11.2,11.2Hz),2.36(6H,s)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ:166.8，166.5，149.2，146.7，145.9，145.3，136.9，136.0,132.3,132.2,131.5,125.9,125.7,117.9,116.4,109.1,81.6,79.8,75.3,74.6,72.1,63.4,61.0,19.4,18.9；HRMS(ESI)calcd.for C25H26O10[M+H]+,486.4679；found,486.4684.
实施例8：制备岩白菜素类衍生物8
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3,4-二氯肉桂酸2.82g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(2.29克)，目标产物即为岩白菜素类衍生物8，其名称为11-O-(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率43.5％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.187-189℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),8.23(1H,s),7.58(1H,d,J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝12.6Hz)，7.40(1H，d，9.5Hz)，7.26(1H，s)，6.98(1H,s),6.33(1H,d,J＝12.9Hz),5.49(1H,d,J＝10.5Hz),4.51-4.60(1H,m),4.28-4.35(2H,m),4.27(1H,m),3.85(3H,m),3.65-3.74(1H,m),3.58(2H,s),3.41(1H,dd,J＝10.3,10.3Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,166.5,149.2,146.7,145.9,145.3,134.9,133.5,132.8,130.3,127.9,127.3,125.9,117.9,116.4,109.1,81.6,79.8,75.3,74.6,72.1,63.4,60.9；HRMS(ESI)calcd.for C23H20Cl2O10[M+H]+,527.3049；found,527.3054.
实施例9：制备岩白菜素类衍生物9
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-氯肉桂酸2.37g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(1.27克)，即为目标产物岩白菜素类衍生物9，其名称为11-O-(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率25.9％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.>250℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),8.57(1H,s),7.70(2H,d,J＝7.4Hz),7.48(1H,d,J＝11.5Hz),7.45(2H,d,J＝8.5Hz),6.98(1H,s),6.32(1H,d,J＝12.5Hz),5.48(1H,d,J＝11.3),4.52-4.60(1H,m),4.28-4.37(2H,m),4.26(1H,m),3.84(3H,s),3.91-4.00(1H,m),3.58(2H,s),3.42(1H,dd,J＝11.7,11.7Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6,166.4,149.2,146.7,145.9,145.2,133.8,133.4,129.1,128.7,125.9,117.9,116.4,109.2,81.4,79.6,75.3,74.6,72.0,63.4,61.0；HRMS(ESI)calcd.for C23H21ClO10[M+H]+,492.8598；found,492.8602.
实施例10：制备岩白菜素类衍生物10
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-氟肉桂酸2.16g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(1.44克)，即为目标产物岩白菜素类衍生物10，其名称为11-O-(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率30.2％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.>250℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(1H,s),8.50(1H,s),7.74(2H,d,J＝8.4Hz),7.48(1H,d,J＝12.6Hz),7.21(2H,d,J＝8.9Hz),6.98(1H,s),6.32(1H,d,J＝12.8Hz),5.48(1H,d,J＝10.8),4.53-4.62(1H,m),4.26-4.37(2H,m),4.27(1H,m),3.84(3H,s),3.93-4.01(1H,m),3.58(2H,s),3.44(1H,dd,J＝12.6,12.6Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6,166.4,162.2,149.2,146.7,145.9,145.2,130.9,130.6,125.9,117.9,115.5,116.4,109.2,81.4,75.3,74.6,72.0,63.4,61.0；HRMS(ESI)calcd.for C23H21FO10[M+H]+,476.4052；found,476.4056.
实施例11：制备岩白菜素类衍生物11
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3,5-二氟肉桂酸2.39g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末1.77克，即为目标产物岩白菜素类衍生物11，其名称为11-O-(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率35.8％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.156-158℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),8.52(1H,s),7.48(1H,d,J＝13.1Hz),6.99(1H,s),6.74(2H,s),6.58(1H,s),6.32(1H,d,J＝11.6Hz),5.49(1H,d,J＝9.5Hz),4.54-4.62(1H,m),4.26-4.32(2H,m),4.24(1H,m),3.94-4.02(1H,m),3.84(3H,s),3.58(2H,s),3.46(1H,dd,J＝9.8,9.8Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166,7 166.5,161.7,160.9,149.2,146.7,145.9,145.2,138.6,126.0,117.9,116.4,109.6,104.0,81.5,79.7,75.3,74.6,72.1,63.4,61.0；HRMS(ESI)calcd.for C23H20F2O10[M+H]+,494.1025；found,494.1029.
实施例12：制备岩白菜素类衍生物12
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-氰基肉桂酸2.25g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末1.82克，即为目标产物岩白菜素类衍生物12，其名称为11-O-(E)-3-(4-氰基苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率37.7％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.194-196℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),8.46(1H,s),7.88(2H,d,J＝10.6Hz),7.58(1H,d,J＝9.6Hz),7.48(2H,d,J＝12.9Hz),6.98(1H,s),6.32(1H,d,J＝12.0Hz),5.48(1H,d,J＝10.5),4.53-4.62(1H,m),4.26-4.35(2H,m),4.27(1H,m),3.84(3H,s),3.93-4.01(1H,m),3.58(2H,s),3.42(1H,dd,J＝10.8,10.8Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6，166.4，149.2，146.7，145.9，145.2，139.7，132.3，128.9，125.9，118.9,117.8,116.4,109.2,81.4,79.6,75.2,74.6,72.0,63.4,61.0；HRMS(ESI)calcd.for C24H21NO10[M+H]+,483.4242；found,483.4246.
实施例13：制备岩白菜素类衍生物13
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-硝基肉桂酸2.51g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末2.32克，即为目标产物岩白菜素类衍生物13，其名称为11-O-(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率46.1％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.167-169℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),8.54(1H,s),8.23(2H,d,J＝12.1Hz),8.05(2H,d,J＝10.7Hz),7.64(1H,d,J＝11.4Hz),6.99(1H,s),6.62(1H,d,J＝12.6Hz),5.49(1H,d,J＝9.6),4.52-4.60(1H,m),4.28-4.36(2H,m),4.26(1H,m),3.85(3H,s),3.96-4.05(1H,m),3.60(2H,s),3.45(1H,dd,J＝13.2,13.2Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6,166.4,149.2,147.3,146.7,145.9,145.2,141.5,129.2,125.9,124.0,117.8,116.4,109.2,81.4,79.6,75.2,74.6,72.0,63.4,60.9；HRMS(ESI)calcd.for C23H21NO12[M+H]+,503.4123；found,503.4126.
实施例14：制备岩白菜素类衍生物14
向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加入2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3,5-二硝基肉桂酸3.09g(13mmol)，加50mL甲醇作反应溶剂，加入二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(1.49克)，即为目标产物岩白菜素类衍生物14，其名称为11-O-(E)-3-(3,5-二硝基苯基)丙烯醛岩白菜素，总收率27.2％。目标产物的结构如下：
目标产物的表征如下：白色结晶粉末，M.P.202-204℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),8.72(2H,s),8.66(1H,s),8.27(1H,s),7.60(1H,d,J＝12.8Hz),6.98(1H,s),6.58(1H,d,J＝13.6Hz),5.48(1H,d,J＝8.7Hz),4.54-4.62(1H,m),4.28-4.35(2H,m),4.25(1H,m),3.94-4.02(1H,m),3.85(3H,s),3.59(2H,s),3.41(1H,dd,J＝10.4,10.4Hz)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166,7 166.5,149.2,148.8,146.7,145.9,145.2,137.2,128.9,126.0,117.9,117.4,116.4,109.2,81.5,79.7,75.3,74.6,72.0,63.4,60.8；HRMS(ESI)calcd.for C23H20N2O14[M+H]+,548.4099；found,548.4103.
检测实施例
对实施例1-9得到的岩白菜素类衍生物1-9进行抗肿瘤活性测试。即采用MTT法，进行肿瘤细胞增殖抑制试验。
细胞株选用：人前列腺癌(PC-3)，人胃腺癌细胞(SGC-7901)，人肺癌细胞(A-549)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肝癌细胞(HepG2)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1、1、10、20、40、60、80和100μmol/L。将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10％灭活新生牛血清和青霉素、链霉素(各100万U/L)的1640培养液中，置于37℃，5％CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3天传代1次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至入。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜(MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以3×105/mL的密度接种于96孔培养板中，每孔100μL。培养24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80，100μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4％DMSO的培养液作对照。药物作用48小时后，去上清，每孔加入100μL MTT(2-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-3，5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐)(1mg/mL)，继续培养4小时，弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570nm处测定吸光度值，采用IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1，其中，样品编号是指岩白菜素类衍生物的编号。
表1岩白菜素类衍生物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度
岩白菜素类衍生物3在所测试的5种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，岩白菜素类衍生物2和4次之，其它岩白菜素类衍生物在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明，本发明提供的岩白菜素类衍生物具有良好的抗肿瘤活性，特别是取代基为甲氧基时，抗肿瘤活性明显。其他岩白菜素类衍生物的活性在特定细胞株中抗肿瘤活性优于或等同于5-氟尿嘧啶。综上，本发明的岩白菜素肉桂酸杂合类化合物可作为抗肿瘤先导化合物的研究。
对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。