本发明属于医药化工领域，具体涉及一种4- 羟甲基苯基 -β-D 吡喃葡萄糖苷合成方法。
背景技术：
天麻素即4- 羟甲基苯基 -β-D 吡喃葡萄糖苷，为兰科植物天麻（Gastrodia elata BJ．）的主要活性成分，具有镇静、抗惊厥、抗炎及增强机体免疫等作用，临床上广泛用于治疗神经衰弱、神经衰弱综合征、血管神经性头痛、偏头痛、血管痉挛性神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛、耳源性眩晕及癫痫、高血压等症。
目前，天麻素原料药主要来源途径主要有植物提取、生物合成及化学合成。由于天麻中天麻素含量非常低，植物提取存在产品纯度低，成本高，资源浪费大等几大因素，难于满足患者的需求；目前，生物合成天麻素的文献报道较少，主要集中在细胞培养及微生物转化等方面。2005年，蔡洁等利用人参毛状根将外源对羟基苯甲醇转化为天麻素，结果表明，B5液体培养基培养22 d的人参毛状根，在对羟基苯甲醇的生物合成培养基中转化24 h，合成的天麻素含量占干重6.65%，对羟基苯甲醇转化率达到84.80%。2006年，朱宏莉等以对羟基苯甲醛为底物，从霉菌和细菌中筛选出了能够转化合成天麻素的华根霉，通过分析证明所得转化产物为天麻素;龚加顺等利用白花曼陀罗细胞悬浮培养转化外源对羟基苯甲醛合成天麻素。2008年，彭春秀等建立了获得紫花曼陀罗毛状根的高频转化体系，并初步证明了悬浮培养紫花曼陀罗毛状根能转化外源底物对羟基苯甲醇合成天麻素。虽然生物合成天麻素具有专一性强、反应条件温和、污染小等优点，但是由于其后处理复杂以及产量较低，目前始终实验室研发阶段，实现大规模的工业化生产还尚需时日。
天麻素化学合成起源于20世纪80年代，迄今为止，仍是工业制备天麻素的主要方法。1979年周俊等从中药天麻中首次分离得到一个新化合物，结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，是天麻的主要成分，命名为天麻素，药理研究证明天麻素及其苷元均有较好的镇静和安眠作用。1980年周俊等[2]完成了天麻素的化学合成，采用红磷和溴素按照Barczai等法合成溴代2’，3’，4’，6’-四乙酰-α-D-吡喃葡萄糖，再与对羟基苯甲醛在氢氧化钠-丙酮水溶液中缩合，以硼氢化钾还原后继续乙酰化得到五乙酰天麻苷，再经甲醇钠皂化得天麻苷，从葡萄糖计算总产率为24.00%。此合成路线中大量使用红磷和溴素，毒性大，不利于生产安全和环境安全。
1984年庞其捷等报道了天麻素合成方法的工艺改进，在周俊等的方法基础上，将硼氢化钾还原改为Raney镍催化加氢，省去二次乙酰化和中间体四乙酰天麻苷分离，收率提高到31.80%。 此法，收率及步骤较周俊方法改进幅度较大，但仍然存在收率偏低，三废偏高的缺点，采用Raney镍催化加氢，在产品中也面临解决重金属问题，后处理难度加大。2004年，戴晓畅等报道了天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺，采用三溴化磷代替溴代中的红磷和溴素，降低了环境和生产毒性，缩合反应中加入碘化钾，提高了该步收率。此方法改进意义不大，三废排放改变不大，收率略微提高，并未有较大幅度降低。2013年，李玉文等采用五乙酰-β-D-葡萄糖和对甲酚为原料，在分子筛存在下，路易斯酸催化糖苷化反应得4-甲基苯基-2，3，4，6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂作用下自由基卤代反应，再与冰醋酸和叔胺混合溶液反应得到4-乙酰氧基甲基苯基-2，3，4，6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，最后皂化得到天麻素。此法路线上创新较大，在三废排放上得到较大改善，总收率达到41%，略有提高，但使用NBS，NCS，NIS等贵重原料，成本较前三种合成方法只是略有降低，同时苄卤与冰醋酸在叔胺催化下进行缩合，温度较高，酸性条件下，会导致部分缩醛官能团分解，消去，生成新杂质，后续后处理难度将会增大，另外使用BF3-乙醚或四氯化锡，摩尔价格较高，毒性也偏大。2014年，王多平采用对羟基苯甲醇代替对羟基苯甲醛，避免了催化加氢步骤，先酯化得到对乙酰氧甲基苯酚，再与五乙酰葡萄糖在BF3-乙腈作用下反应得到五乙酰天麻素，皂化得天麻素。此法，制备对乙酰氧甲基苯酚选择性较差，采用羧酸酯化的话，常伴随有Friedel-Crafts副反应，分离难度大，收率偏低，且市售对羟基苯甲醇价格非常昂贵，不易购买，整体成本将大幅提高，且缩合采用的三氟化硼催化剂毒性较大，不利环保，安全环保投入较大。
如前所述，采用以四乙酰溴代葡萄糖为合成工艺均具有收率低，成本高，三废排放大的问题，且采用Raney镍催化加氢将面临重金属问题。五乙酰-β-D-葡萄糖和对甲酚路线比较新颖，但使用了贵重原料，整体成本只是略有下降，同时苄卤与冰醋酸在叔胺催化下进行缩合，温度较高，酸性条件下，会导致部分缩醛官能团分解，消去，生成新杂质，后续后处理难度将会增大，另外使用BF3-乙醚或四氯化锡，摩尔价格较高，毒性也偏大，不利环保，安全环保投入较大。采用对羟基苯甲醇代替对羟基苯甲醛方法，制备对乙酰氧甲基苯酚选择性较差，采用羧酸酯化的话，常伴随有Friedel-Crafts副反应，分离难度大，收率偏低，且市售对羟基苯甲醇价格非常昂贵，不易购买，整体成本将大幅提高，且糖苷化反应仍然使用三氟化硼催化剂，毒性较大。
技术实现要素：
针对现有化学合成天麻素方法的各种问题，发明人在前期研究的基础上，开发了一种更新颖，更合理的4- 羟甲基苯基 -β-D 吡喃葡萄糖苷化学合成方法，有效解决了当前天麻素合成技术中存在的问题。
本发明具备更经济、环保、操作安全方便，工业化适应性更强的特点。本发明所述4- 羟甲基苯基 -β-D 吡喃葡萄糖苷合成方法步骤如下：
步骤1. 糖苷化反应：将五乙酰葡萄糖、对甲酚、蒙脱石、Lewis酸在有机溶剂中在10-40℃内进行糖苷化反应，得到中间原料1，即4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，再以甲醇进行重结晶；
其中对甲酚与五乙酰葡萄糖摩尔比为1.0-3.0，Lewis酸与五乙酰葡萄糖摩尔比为1.0-3.0，蒙脱石用量为五乙酰葡萄糖重量的0.1-1.0倍，步骤1中所述有机溶剂用量为五乙酰葡萄糖重量的4-8倍；
步骤2. 氧化反应：将步骤1中得到的中间原料1加入有机溶剂中，加入适量水，在-5-10℃下经硝酸铈铵选择性氧化中间原料1的醛基后得到中间原料2，即4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，再用浓度85%以上的乙醇溶液重结晶；
其中硝酸铈铵与中间原料1摩尔比为4-5，步骤2中有机溶剂用量为中间原料1重量的8-10倍，水为中间原料1重量的0.1-0.3倍；
步骤3. 酯交换及还原反应：将步骤2得到的中间原料2与甲醇在催化剂作用下，于30-60℃温度下进行酯交换反应6-8小时，得到4-甲酰基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，再加入硼氢化物还原4-甲酰基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷醛基，即得到天麻素；
其中甲醇用量为中间原料2重量的6-10倍，所述催化剂为甲醇钠或乙醇钠，催化剂用量为中间原料2重量的0.03-0.06倍，所述硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，与中间原料2摩尔比为0.3-0.6。
本发明步骤1为糖苷化反应，五乙酰葡萄糖与甲酚反应得到中间原料1，即4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，具体方应方程式为：
步骤1中，对甲酚用量过低，五乙酰葡萄糖反应不彻底，收率降低，对甲酚用量过大，又造成浪费，因此，对甲酚与五乙酰葡萄糖摩尔比为1.0-1.5。
步骤1中，蒙脱石起着增加反应接触面积，同时自身特有酸性，催化反应速率，辅助弱Lewis酸参与反应，提高反应选择性，另外，反应结束后可回收循环套用，成本较低。不使用蒙脱石，反应速度慢，且转化率低，导致反应收率明显降低。同时，蒙脱石用量过大，对收率及质量无明显提高，因此，蒙脱石用量适度即可，为五乙酰葡萄糖重量的0.1-1.0倍。蒙脱石优选选择蒙脱石K-10。
Lewis酸是根据美国物理化学家Lewis的酸碱理论对化学物质作的分类，在该理论中，可接受一个电子对的物质即为酸，Lewis酸是相对传统酸碱理论的酸更为广泛的定义。步骤1中，Lewis酸优选选择三氟化硼-乙醚、四氯化锡、AlCl3等较强催化剂，将会使糖苷化异构化副产物增大，糖苷化收率仍然偏低。因此，在蒙脱石存在下，Lewis酸选择为ZnCl2、MgCl2、InCl3三种弱Lewis酸，提高反应选择性，InCl3可循环套用但价格较贵，而ZnCl2更易吸潮，因此，优选MgCl2 ，其与五乙酰葡萄糖摩尔比为1.0-2.0。同时MgCl2 也可部分回收套用.。
步骤1糖苷化反应的反应温度过高将导致糖苷化异构化副产物增大，而温度过低，反应速度过慢。因此，反应适宜在10-40℃内进行。反应有机溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，特别是氯仿，更加经济和环保。用量一般为五乙酰葡萄糖重量的4-8倍。
本发明中，对步骤1中的主要原料五乙酰葡萄糖可以采用以下方法制得：在有机溶剂中，并由有机碱催化下，将无水葡萄糖与乙酰氯在0-10℃反应2-4小时，生成五乙酰葡萄糖；
其中乙酰氯与葡萄糖摩尔比为5.0-7.5，有机碱与葡萄糖摩尔比为0.1-0.5，有机溶剂用量为葡萄糖用量重量的3-6倍，所述有机碱为三乙胺或吡啶。
上述葡萄糖与乙酰氯制取五乙酰葡萄糖的化学式如下：
以上为乙酰化反应制取五乙酰葡萄糖的过程，乙酰氯用量太低，反应不彻底，导致收率及质量均下降，用量过大，对收率质量即无帮助，也增加原料成本，同时反而增加了三废排放量，因此乙酰氯与葡萄糖摩尔比为5.0-7.5。
乙酰化反应中，有机碱作为缚酸剂，优选三乙胺。在于前期反应较为剧烈，有机碱三乙胺的添加，有助于降低副产物氯化氢挥发速度，中后期随着主原料及体系水分逐步减少，通过滴加手段控制乙酰氯反应速度即可。因此，有机碱与葡萄糖摩尔比为0.1-0.5。
乙酰化反应的反应温度过高及时间时间过长，均会导致少量双分子缩醛化的产生，反应温度过低及时间过短，又会导致酰化不彻底。因此乙酰化反应的反应温度为0-10℃，反应时间为2.0-4.0小时。
在乙酰化反应早期，葡萄糖溶解度有限，因此存在部分悬浊液，随着反应进行，葡萄糖逐步溶解。溶剂过少，悬浊粘度大，反应搅拌阻力大，也降低了反应速度，溶剂量过大又造成浪费，因此乙酰化反应中有机溶剂用量为葡萄糖用量的3-6倍。
本发明所述步骤2为氧化反应，以中间原料1，即4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，氧化其醛基后得到中间原料2，即4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。步骤2的反应方程式为
氧化剂为硝酸铈铵，硝酸铈铵为苄基氧化为醛基的高选择试剂。选用其他氧化试剂，如硫酸高铈、三氧化铬、氯化铬酰、二氧化硒等均存在水污染严重，且因缩醛稳定性问题，也均会导致氧化选择性差，收率低等特点，后处理纯化工作也变得较为困难。而硝酸铈铵选择性高，对缩醛等影响特别小，且反应完成后可对其活化，循环使用，具备污染小、收率高，操作方便等优点。氧化反应中，硝酸铈铵过少，将导致氧化不彻底，用量大又使之浪费。因此，硝酸铈铵与4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷摩尔比为4.0-5.0。
氧化反应中反应温度过高，缩醛氧化杂质增大，产品质量即收率有一定影响。温度过低，对反应影响不大，但维持低温能耗消耗增大，因此，反应温度为-5-10℃。
氧化反应中的有机溶剂为氯仿与乙腈混合物，或二氯甲烷与乙腈，或二氯乙烷与乙腈的混合溶剂。优选氯仿与乙腈混合溶剂，并在溶剂中加入适量水，起反应原料作用，同时氯仿与乙腈能助溶硝酸铈铵，提高反应速率，但有机溶剂浓度用量大会导致部分脱乙酰保护。因此，有机溶剂用量为4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷重量的8-10倍，水用量为4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷重量的0.1-0.3倍。
氧化反应中为消除杂质，采用85%以上乙醇，最好是95%乙醇重结晶，避免杂质带到最后步骤，影响最终产品质量。因此采用高浓度乙醇重结晶，乙醇用量为4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷重量的0.8-1.5倍。
本发明所述步骤3为酯交换及还原反应，以中间原料2反应制得最终产
物天麻素，反应方程式为：
步骤3中酯交换催化剂为甲醇钠或乙醇钠，主要用于提高反应速度，优选甲醇钠，用量为4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷重量的0.03-0.06倍，具体比例以PH控制实际使用量为准。还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，用量过少，反应不彻底，生成还原脱乙酰杂质，量过大为原料浪费，因此，其用量为4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷摩尔比为0.3-0.6。
酯交换及还原反应中溶剂采用甲醇，同时其也为反应试剂，用量大可加速酯交换，但用量过大，又造成浪费，用量过少，反应体系粘度大，酯交换速度慢，彻底性差。因此，甲醇用量为4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷重量的6-10倍即可。
附图说明
图1为利用本发明所得到的天麻素产品与天麻素样品的频谱对照图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步的详细说明。
具体实施例1：
将无水葡萄糖（0.30mol,54g） 和三乙胺（0.06mol,6.1g）加入氯仿溶剂(300g）中，降低温度，控制0-10℃滴加乙酰氯（1.8mol，141g)，滴加完毕，观察到悬浊葡萄糖溶清后，继续保持温度0-10℃反应2小时。反应完成后，将反应液缓慢加入500ml冰水中，分出氯仿层，再依次用200ml水、200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体，用无水乙醇重结晶一次，得到白色结晶固体五乙酰葡萄糖110.7g，收率94.5%，熔点130.5-131.5。反应方程式为：
将五乙酰葡萄糖（ 0.2 mol，78g）、对甲酚（0.22mol，23.8g）和蒙脱石（K10，15.6g）加入氯仿（468g）中，控制温度10-15℃，缓慢加入MgCl2（0.28mol，26.7g），加完后，保温反应1小时，再升温至25-35℃继续反应8小时，HPLC检测，产物峰不再增加为反应终点。反应完成后，过滤回收蒙脱石（K10，烘干后可套用多次），滤液降温至5-10℃，缓慢加入600ml冰水中，分层，200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200ml水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色，减压浓缩得淡黄色固体，用甲醇结晶，得白色结晶粉末4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷58.7g，收率66.9%熔点117.5-118.5℃。反应方程式为：
将4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.15mol，65.8g）、水（0.37mol，6.6g）和乙腈（130g,167ml）加入氯仿（520g，349ml）中，搅拌溶清，降温至-5-0℃，分批加入硝酸铈铵（4.8mol，,395.0g），保持温度-5-0℃反应12小时，TLC监控，原料消失停止反应，过滤，回收硝酸铈（双氧水处理后循环使用），滤液，浓缩至干，加入氯仿搅拌溶解，控温5-15℃分别用300ml水洗、300ml 稀盐酸水溶液，200ml水洗，活性炭脱色、减压浓缩得到类白色固体，再用95%乙醇（80g）重结晶得到白色结晶固体4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷52.9g ，收率78%，熔点143-145℃。反应方程式为：
将4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.2mol，90.5g）加入到甲醇（400g）中，加入甲醇钠（3.0g），检测PH值，升温至50℃反应7小时，减压蒸干甲醇及酯交换产生的乙酸甲酯，再加入甲醇（400g），加入少量甲醇钠调节PH为碱性，再缓慢加入硼氢化钠（0.07mol，2.65g），TLC检测，反应完成后，加入活性炭脱色，同时除掉生成的醋酸钠等金属盐，减压浓缩至干，得白色固体，加95%乙醇重结晶（循环套用多次）得白色结晶固体天麻素55.1g，收率96.2%，熔点154.5-155.5℃.
具体实施例2：
将无水葡萄糖（0.30mol,54g） 和三乙胺（0.06mol,6.1g）加入氯仿溶剂(400g）中，降低温度，控制0-10℃滴加乙酰氯（1.8mol，141g)，滴加完毕，观察到悬浊葡萄糖溶清后，继续保持温度0-10℃反应2小时。反应完成后，将反应液缓慢加入500ml冰水中，分出氯仿层，再依次用200ml水、200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体，用无水乙醇重结晶一次，得到白色结晶固体五乙酰葡萄糖112.2g，收率95.8%，熔点131-132℃。
将五乙酰葡萄糖（ 0.2 mol，78g）、对甲酚（0.22mol，23.8g）和蒙脱石（K10，23.5g）加入氯仿（468g）中，控制温度10-15℃，缓慢加入MgCl2（0.28mol，26.7g），加完后，保温反应1小时，再升温至25-35℃继续反应8小时，HPLC检测，产物峰不再增加为反应终点。反应完成后，过滤回收蒙脱石（K10，烘干后可套用多次），滤液降温至5-10℃，缓慢加入600ml冰水中，分层，200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200ml水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色，减压浓缩得淡黄色固体，用甲醇结晶，得白色结晶粉末4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷58.9g，收率67.2%熔点117-118℃。
将4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.15mol，65.8g）、水（0.67mol，12g）和乙腈（130g,167ml）加入氯仿（520g，349ml）中，搅拌溶清，降温至-5-0℃，分批加入硝酸铈铵（4.8mol，,395.0g），保持温度-5-0℃反应12小时，TLC监控，原料消失停止反应，过滤，回收硝酸铈（双氧水处理后循环使用），滤液，浓缩至干，加入氯仿搅拌溶解，控温5-15℃分别用300ml水洗、300ml 稀盐酸水溶液，200ml水洗，活性炭脱色、减压浓缩得到类白色固体，再用95%乙醇（80g）重结晶得到白色结晶固体4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷49.5g ，收率72.9%，熔点143-144℃。
将4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.2mol，90.5g）加入到甲醇（400g）中，加入甲醇钠（3.0g），检测PH值，升温至50℃反应7小时，减压蒸干甲醇及酯交换产生的乙酸甲酯，再加入甲醇（400g），加入少量甲醇钠调节PH为碱性，再缓慢加入硼氢化钠（0.10mol，3.78g），TLC检测，反应完成后，加入活性炭脱色，同时除掉生成的醋酸钠等金属盐，减压浓缩至干，得白色固体，加95%乙醇重结晶（循环套用多次）得白色结晶固体天麻素53.7g，收率93.8%，熔点154-155℃.
具体实施例3：
将无水葡萄糖（0.20mol,36g） 和三乙胺（0.04mol,4.0g）加入氯仿溶剂(270g）中，降低温度，控制0-10℃滴加乙酰氯（1.2mol，94.0g)，滴加完毕，观察到悬浊葡萄糖溶清后，继续保持温度0-10℃反应2小时。反应完成后，将反应液缓慢加入350ml冰水中，分出氯仿层，再依次用150ml水、150ml饱和碳酸氢钠洗涤，150水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体，用无水乙醇重结晶一次，得到白色结晶固体五乙酰葡萄糖73.5g，收率94.1%，熔点130-131℃。
将五乙酰葡萄糖（ 0.2 mol，78g）、对甲酚（0.22mol，23.8g）和蒙脱石（K10，15.6g）加入氯仿（468g）中，控制温度10-15℃，缓慢加入MgCl2（0.30mol，28.6g），加完后，保温反应1小时，再升温至25-35℃继续反应8小时，HPLC检测，产物峰不再增加为反应终点。反应完成后，过滤回收蒙脱石（K10，烘干后可套用多次），滤液降温至5-10℃，缓慢加入600ml冰水中，分层，200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200ml水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色，减压浓缩得淡黄色固体，用甲醇结晶，得白色结晶粉末4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷59.6g，收率68.0%熔点117-118℃。
将4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.15mol，65.8g）、水（0.33mol，6g）和乙腈（130g,167ml）加入氯仿（520g，349ml）中，搅拌溶清，降温至-5-0℃，分批加入硝酸铈铵（5.0mol，,411.0g），保持温度-5-0℃反应12小时，TLC监控，原料消失停止反应，过滤，回收硝酸铈（双氧水处理后循环使用），滤液，浓缩至干，加入氯仿搅拌溶解，控温5-15℃分别用300ml水洗、300ml 稀盐酸水溶液，200ml水洗，活性炭脱色、减压浓缩得到类白色固体，再用95%乙醇（80g）重结晶得到白色结晶固体4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷51.3g ，收率75.6%，熔点142-143.5℃。
将4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.2mol，90.5g）加入到甲醇（500g）中，加入甲醇钠（3.0g），检测PH值，升温至50℃反应7小时，减压蒸干甲醇及酯交换产生的乙酸甲酯，再加入甲醇（400g），加入少量甲醇钠调节PH为碱性，再缓慢加入硼氢化钠（0.10mol，3.78g），TLC检测，反应完成后，加入活性炭脱色，同时除掉生成的醋酸钠等金属盐，减压浓缩至干，得白色固体，加95%乙醇重结晶（循环套用多次）得白色结晶固体天麻素54.7g，收率95.5%，熔点154.5-155.5℃.
具体实施例4：
将无水葡萄糖（0.20mol,36g） 和三乙胺（0.04mol,4.0g）加入氯仿溶剂(250g）中，降低温度，控制0-10℃滴加乙酰氯（1.2mol，94.0g)，滴加完毕，观察到悬浊葡萄糖溶清后，继续保持温度0-10℃反应2小时。反应完成后，将反应液缓慢加入350ml冰水中，分出氯仿层，再依次用150ml水、150ml饱和碳酸氢钠洗涤，150水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体，用无水乙醇重结晶一次，得到白色结晶固体五乙酰葡萄糖72.5g，收率92.9%，熔点130-131℃。
将五乙酰葡萄糖（ 0.2 mol，78g）、对甲酚（0.22mol，23.8g）和蒙脱石（K10，15.6g）加入氯仿（468g）中，控制温度10-15℃，缓慢加入MgCl2（0.30mol，28.6g），加完后，保温反应1小时，再升温至25-35℃继续反应8小时，HPLC检测，产物峰不再增加为反应终点。反应完成后，过滤回收蒙脱石（K10，烘干后可套用多次），滤液降温至5-10℃，缓慢加入600ml冰水中，分层，200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200ml水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色，减压浓缩得淡黄色固体，用甲醇结晶，得白色结晶粉末4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷57.6g，收率65.7%熔点117-118℃。
将4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.15mol，65.8g）、水（0.33mol，6g）和乙腈（130g,167ml）加入氯仿（520g，349ml）中，搅拌溶清，降温至-5-0℃，分批加入硝酸铈铵（5.0mol，,411.0g），保持温度-5-0℃反应12小时，TLC监控，原料消失停止反应，过滤，回收硝酸铈（双氧水处理后循环使用），滤液，浓缩至干，加入氯仿搅拌溶解，控温5-15℃分别用300ml水洗、300ml 稀盐酸水溶液，200ml水洗，活性炭脱色、减压浓缩得到类白色固体，再用95%乙醇（80g）重结晶得到白色结晶固体4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷51.3g ，收率75.6%，熔点142-143℃。
将4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.2mol，90.5g）加入到甲醇（500g）中，加入甲醇钠（3.5g），检测PH值，升温至50℃反应7小时，减压蒸干甲醇及酯交换产生的乙酸甲酯，再加入甲醇（400g），加入少量甲醇钠调节PH为碱性，再缓慢加入硼氢化钠（0.10mol，3.78g），TLC检测，反应完成后，加入活性炭脱色，同时除掉生成的醋酸钠等金属盐，减压浓缩至干，得白色固体，加95%乙醇重结晶（循环套用多次）得白色结晶固体天麻素52.9g，收率92.3%，熔点154-155℃。
具体实施例5：
将无水葡萄糖（0.20mol,36g） 和三乙胺（0.04mol,4.0g）加入氯仿溶剂(280g）中，降低温度，控制0-10℃滴加乙酰氯（1.3mol，101.8g)，滴加完毕，观察到悬浊葡萄糖溶清后，继续保持温度0-10℃反应2小时。反应完成后，将反应液缓慢加入350ml冰水中，分出氯仿层，再依次用150ml水、150ml饱和碳酸氢钠洗涤，150水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体，用无水乙醇重结晶一次，得到白色结晶固体五乙酰葡萄糖73.2g，收率93.8%，熔点130-131℃。
将五乙酰葡萄糖（ 0.2 mol，78g）、对甲酚（0.22mol，23.8g）和蒙脱石（K10，18.0g）加入氯仿（468g）中，控制温度10-15℃，缓慢加入MgCl2（0.30mol，28.6g），加完后，保温反应1小时，再升温至25-35℃继续反应8小时，HPLC检测，产物峰不再增加为反应终点。反应完成后，过滤回收蒙脱石（K10，烘干后可套用多次），滤液降温至5-10℃，缓慢加入600ml冰水中，分层，200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200ml水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色，减压浓缩得淡黄色固体，用甲醇结晶，得白色结晶粉末4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷59.3g，收率67.6%熔点117-118℃。
将4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.15mol，65.8g）、水（0.5mol，9g）和乙腈（130g,167ml）加入氯仿（520g，349ml）中，搅拌溶清，降温至-5-0℃，分批加入硝酸铈铵（5.0mol，,411.0g），保持温度-5-0℃反应12小时，TLC监控，原料消失停止反应，过滤，回收硝酸铈（双氧水处理后循环使用），滤液，浓缩至干，加入氯仿搅拌溶解，控温5-15℃分别用300ml水洗、300ml 稀盐酸水溶液，200ml水洗，活性炭脱色、减压浓缩得到类白色固体，再用95%乙醇（80g）重结晶得到白色结晶固体4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷51.2g ，收率75.5%，熔点142.5-144℃。
将4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.2mol，90.5g）加入到甲醇（500g）中，加入甲醇钠（3.0g），检测PH值，升温至50℃反应6小时，减压蒸干甲醇及酯交换产生的乙酸甲酯，再加入甲醇（400g），加入少量甲醇钠调节PH为碱性，再缓慢加入硼氢化钠（0.08mol，3.0g），TLC检测，反应完成后，加入活性炭脱色，同时除掉生成的醋酸钠等金属盐，减压浓缩至干，得白色固体，加95%乙醇重结晶（循环套用多次）得白色结晶固体天麻素54.7g，收率95.4%，熔点154-155.5℃。
具体实施例6
将无水葡萄糖（0.20mol,36g） 和三乙胺（0.06mol,6.1g）加入氯仿溶剂(300g）中，降低温度，控制0-10℃滴加乙酰氯（1.2mol，94g)，滴加完毕，观察到悬浊葡萄糖溶清后，继续保持温度0-10℃反应2小时。反应完成后，将反应液缓慢加入350ml冰水中，分出氯仿层，再依次用150ml水、150ml饱和碳酸氢钠洗涤，150水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体，用无水乙醇重结晶一次，得到白色结晶固体五乙酰葡萄糖75.6g，收率96.8%，熔点131-132℃。
将五乙酰葡萄糖（ 0.2 mol，78g）、对甲酚（0.22mol，23.8g）和蒙脱石（K10，15.6g）加入氯仿（400g）中，控制温度10-15℃，缓慢加入MgCl2（0.30mol，28.6g），加完后，保温反应1小时，再升温至25-35℃继续反应8小时，HPLC检测，产物峰不再增加为反应终点。反应完成后，过滤回收蒙脱石（K10，烘干后可套用多次），滤液降温至5-10℃，缓慢加入600ml冰水中，分层，200ml饱和碳酸氢钠洗涤，200ml水洗涤，分出氯仿层，无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色，减压浓缩得淡黄色固体，用甲醇结晶，得白色结晶粉末4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷58.8g，收率67.1%熔点117.5-118.5℃。
将4-甲基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.15mol，65.8g）、水（0.5mol，9g）和乙腈（130g,167ml）加入氯仿（520g，349ml）中，搅拌溶清，降温至-5-0℃，分批加入硝酸铈铵（5.0mol，,411.0g），保持温度-5-0℃反应12小时，TLC监控，原料消失停止反应，过滤，回收硝酸铈（双氧水处理后循环使用），滤液，浓缩至干，加入氯仿搅拌溶解，控温5-15℃分别用300ml水洗、300ml 稀盐酸水溶液，200ml水洗，活性炭脱色、减压浓缩得到类白色固体，再用95%乙醇（80g）重结晶得到白色结晶固体4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷49.8g ，收率73.4%，熔点143-144℃。
将4-甲酰基苯基-2,3,4,6,-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（0.2mol，90.5g）加入到甲醇（450g）中，加入甲醇钠（3.0g），检测PH值，升温至50℃反应6小时，减压蒸干甲醇及酯交换产生的乙酸甲酯，再加入甲醇（450g），加入少量甲醇钠调节PH为碱性，再缓慢加入硼氢化钠（0.08mol，3.0g），TLC检测，反应完成后，加入活性炭脱色，同时除掉生成的醋酸钠等金属盐，减压浓缩至干，得白色固体，加95%乙醇重结晶（循环套用多次）得白色结晶固体天麻素54.6g，收率95.3%，熔点154.5-156℃。四步反应总收率45%，产品经红外及液相色谱对照，确认与目标化合物一致。
采用红外吸收图谱（KBr压片法）对天麻素产品在3200～3500cm-1处显示强的羟基吸收峰，在1016、1048、1072cm-1有吡喃糖苷的特征吸收峰，1611、1590、1517、832cm-1有1,4-二取代芳环的特征吸收峰，同时与天麻素对照品图谱也保存一致。图1为将本发明所得到的天麻素产品与天麻素样品的图谱对比图，显示与天麻素样品出峰位置几乎一致。
前文所述的为本发明的各个优选实施例，各个优选实施例中的优选实施方式如果不是明显自相矛盾或以某一优选实施方式为前提，各个优选实施方式都可以任意叠加组合使用，所述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明人的发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。