本发明属于医药领域，具体涉及一种1,2-O-异丙叉基-5-芳氨代-α-呋喃葡萄糖衍生物、其制备方法，及其在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术：
：癌症的治疗长期以来是一个世界性的难题。细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。因此以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向。例如，以酪氨酸激酶为药靶的抗肿瘤化合物吉非替尼[AstraZeneca,London,U.K.,http://www.astrazeneca.com/]、埃罗替尼[Roche,Ltd,Basel,Switzerland,http://www.roche.com/]、拉帕替尼[WO99/35146]等已成功用于多种肿瘤的临床治疗。但是，一些针对某一靶标的药物使用一段时间后，会产生明显的耐药性[Bioorganic&MedicinalChemistry2012,20,3756–3767]，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现结构新颖，低毒的抗肿瘤化合物仍被迫切地期待。基于以上原因，本发明人经过长期试验研究，合成得到了一类芳氨代葡萄糖衍生物。通过对这些芳氨代葡萄糖衍生物的肿瘤细胞生长抑制活性实验，发现这类化合物具有良好的抗肿瘤活性，有望用于肿瘤的治疗。技术实现要素：本发明提供了一种结构为式Ⅰ所示的1,2-O-异丙叉基-5-芳氨代-α-呋喃葡萄糖衍生物及其盐：其中，R1选自C1-C4烷基、氢；R2选自卤素、-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基；R3选自卤素、C1-C4烷基、-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7独立地选自C1-C4烷基；且当R2选自卤素时，R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7独立地选自C1-C4烷基；当R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6,R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、C1-C4烷基；R4、R5各自独立的选自氢、C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1选自甲基或氢。在一些实施方案中，当R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7选自乙基；在一些实施方案中，当R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基；在一些实施方案中，当R2选自卤素时，其中R3选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基；在一些实施方案中，当R2选自氯时，其中R3选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在一些实施方案中，当R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、甲基；在一些实施方案中，当R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自氯、甲基；在一些实施方案中，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6选自乙基，R3选自氯、甲基；在一些实施方案中，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基，R3选自氯、甲基；在一些实施方案中，R2选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基，R3选自氯、甲基。在一些实施方案中，其中R4、R5各自独立的选自氢、甲基；在一些实施方案中，其中R4、R5各自独立的选自氢。一些实施方案中，式Ⅰ化合物选自下列化合物，R1选自甲基或氢，当R2选自卤素时，其中R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7选自乙基，R4、R5各自独立的选自氢、甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R3选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自氯。在上述实施方案中优选的实施方案为，R4、R5各自独立的选自氢。在另一些实施方案中，式Ⅰ化合物选自下列化合物，其中，R1选自甲基或氢，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、甲基，R4、R5各自独立的选自氢、甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R3选自氯、甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6，R6选自乙基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R2选自选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基甲基、4-乙氧基苯甲基、2-乙氧基苯甲基。在上述实施方案中优选的实施方案为，R4、R5各自独立的选自氢。优选的通式Ⅰ化合物或其盐，优选药物可接受的化合物举例如下，但不局限于下列化合物：术语“药学上可接受的盐”，是指在向接受者给药时，能够(直接或间接)提供本文所述化合物的盐。其保持游离态碱(酸)的生物有效性与性质，且不会在生物学或其他方面是不期望的。然而，应当理解，通式I化合物的非药学上可接受的盐由于其可用于制备药学上可接受的盐因而也落入本发明范围内。式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸盐。所述的无机酸包括但不限于盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸等；所述的有机酸包括但不限于甲酸，乙酸，三氟乙酸，枸橼酸，马来酸，酒石酸，富马酸，苯甲酸，乳酸，甲磺酸或4-甲基苯磺酸等。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯。术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。所述烷基优选具有1-4个碳原子的C1-4烷基。所述烷基为非取代烷基。未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基等等。本发明另一方面提供式Ⅰ化合物的制备方法，包括将化合物Ⅰ-5溶解在有机溶剂中，并在还原剂存在条件下，与1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖发生反应，其中R1、R2、R3、R4、R5定义与通式Ⅰ相同，其中，有机溶剂选自甲醇，还原剂选自氰基硼氢化钠。本发明再一方面提供一种式Ⅰ-5的化合物用于制备式Ⅰ化合物的用途。本发明再一方面提供一种式Ⅰ-5化合物的制备方法，包括反应a和反应b，其中R1、R2、R3、R4、R5定义与通式Ⅰ相同，R2′、R3′分别独立地选自-C4H4S-Ph-F、-Ph-O-R′，R′独立地选自C1-C4烷基，在一些实施方案中，R2′、R3′选自5-(4-氟苯基)噻吩-2-基、4-乙氧基苯基、2-乙氧基苯基。a反应中，R2选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R6,R6独立地选自C1-C4烷基时，R3选自卤素、C1-C4烷基，具体反应步骤如下：b反应中，R2选自卤素，R3选自-CH2-C4H4S-ph-F、-CH2-ph-O-R7,R7独立地选自C1-C4烷基，具体反应步骤如下：(a)在催化剂存在下，式Ⅰ-1或Ⅰ-1′与氯化剂发生反应，得到式Ⅰ-2或Ⅰ-2′；(b)在催化剂存在下，式Ⅰ-2与R2′H或Ⅰ-2′与R3′H发生Fridel-Crafts酰基化反应，得到式Ⅰ-3或Ⅰ-3′；(c)在催化剂存在下，Ⅰ-3或Ⅰ-3′与还原剂发生反应，得到式Ⅰ-4或Ⅰ-4′；(d)在催化剂存在下，式Ⅰ-4或Ⅰ-4′与强还原剂反应，得到式Ⅰ-5或Ⅰ-5′；其中，步骤(a)中的催化剂选自吡啶，氯化剂选自氯化亚砜；反应温度为45-55℃，优选50℃。步骤(b)中催化剂选自无水AlCl3；反应温度为0～5℃，优选0℃。步骤(c)中催化剂选自三氟化硼，还原剂选自三乙基硅烷。步骤(d)中催化剂选自FeCl3，还原剂选自水合肼；反应温度为75-85℃，优选80℃。本发明还提供了结构为式Ⅰ所述化合物合成中所及结构为式1，式2，式3，式4，式5，式6，式7，式8，式9，式10，式11，式12，式13，式14，式15，式16，式17，式18，式19，式20，式21和式22的中间体化合物：本发明再一方面提供结构为式Ⅰ所示1,2-O-异丙叉基-5-芳氨代-α-呋喃葡萄糖衍生物在肿瘤治疗中的用途。所述肿瘤选自人表皮癌、宫颈癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、 结直肠癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、生殖泌尿道癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤、成胶质细胞癌。其中，优选人皮肤鳞状细胞癌细胞、人肺癌细胞、人结肠癌细胞。具体实施方式下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本
发明内容不限于这些实施例。本发明实施例中所用的1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖按文献[Chem.Pharm.Bull.,1989,37(9),2344-2350]报道的方法合成；4-甲基-3-((5-氟苯基)-噻吩-2-基甲基)苯胺及其它的类似物参照文献[CN102115468A]方法合成；其它所用试剂均为分析纯。化合物结构鉴定所用的核磁共振仪为BrukerAvance300、400、600超导核磁共振仪，TMS作为内标；红外光谱采用Nicolet170SXFT-IR红外光谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪测定(温度未进行校正)；质谱用BrukerEsquire3000plus质谱仪测定。实施例1：化合物Ⅱ-1的合成(1)2-氯-5-硝基-4′-乙氧基二苯酮的制备称取2-氯-5-硝基苯甲酸2.06g(10mmol)溶解在5mL氯化亚砜中，滴加3滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3小时，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将2.12g(15mmol)无水AlCl3加入到18mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入苯乙醚1.35g(11mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15-20分钟。然后将上一步制备的2-氯-5-硝基苯甲酰氯溶解在6mLCH2Cl2中，加入到苯乙醚体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应12小时，得到黑绿色溶液。TLC跟踪，原料大部分反应完，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至70mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，每次至少搅拌30分钟，再用CH2Cl2萃取，最后用盐水 洗涤合并的有机层。通过硅胶柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:40，V/V)分离得到白色固体2-氯-5-硝基-4′-乙氧基二苯酮1.7g，产率54％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.28(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.79～7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.97～6.93(m,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:191.0,164.2,146.3,140.3,138.1,132.6,131.2,128.1,125.3,124.0,114.7,64.1,14.6。(2)化合物1的制备称取2-氯-5-硝基-4′-乙氧基二苯酮0.61g(2mmol)溶于6mL乙腈中，加入三乙基硅烷1.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液0.5mL，40℃反应12h，每隔6h补加三乙基硅烷1mL，三氟化硼乙醚溶液0.5mL，TLC跟踪，反应完全，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压得到固体0.55g,即目标化合物1，产率94％。m.p.：84～84.8℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.00(dt,J＝6.5,2.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),4.09(s,2H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:158.0,146.7,141.3,141.0,130.4,123.0,129.5,125.5,122.5,114.9,63.5,38.4,14.9.IRvmax(KBr)cm-1：2979,1609,1528,1348,1249,1113,1057,902,840,734。(3)化合物2的制备称取0.29g(1mmol)2-氯-5-硝基-4′-乙氧基二苯基甲烷，0.19g活性炭，0.10gFeCl3·6H2O溶于4mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将0.5mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体0.25g，即目标化合物2，产率95％。m.p.：101.5～102.3℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：7.10(t,J＝7.8Hz,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),6.45(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.39(d,J＝2.8Hz,1H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.52(s,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：157.4,145.2,139.8,131.6,130.0,129.9,123.2,117.3,114.5,114.3,63.4,38.3,14.9.IRvmax(KBr)cm-1：3475,3364,2929,1609,1516,1243,1175,1119,1044,877,821,772。(3)化合物Ⅱ-1的制备称取2-氯-5-氨基-4′-乙氧基二苯基甲烷1.17g(4.5mmol)，氰基硼氢化钠1.15g(18mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖6.3g(28mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应4h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2，V/V)得到白色固体1.40g，即化合物Ⅱ-1，产率67％。m.p.:159.4～160.5℃；HRMSm/z(ESI)： 464.1843[M+H]+，计算值：464.1839；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.86～6.78(m,2H),6.53(d,J＝2.7Hz,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),5.81(d,J＝3.7Hz,1H),5.53(d,J＝9.4Hz,1H),5.25(d,J＝5.0Hz,1H),4.55(t,J＝5.2Hz,1H),4.36(d,J＝3.7Hz,1H),4.08(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.98(d,J＝2.0Hz,1H),3.98～3.94(m,2H),3.81(s,2H),3.65(ddd,J＝12.9,9.1,3.6Hz,1H),3.62～3.54(m,1H),3.48～3.40(m,1H),1.38(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：156.8,147.4,138.5,131.5,129.6,129.1,118.5,115.3,114.2,112.1,110.4,104.3,84.8,79.1,72.9,62.8,60.1,51.8,37.8,26.7,26.1,14.7.IRvmax(KBr)cm-1：3432,3357,2967,2936,1590,1516,1385,1243,1162,1038,852,796。实施例2：化合物II-2的合成(1)化合物3的制备称取2-氯-5-硝基苯甲酸2.06g(10mmol)溶解在5mL氯化亚砜中，滴加3滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3小时，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将2.12g(15mmol)无水AlCl3加入到18mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入苯乙醚1.35g(11mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15～20分钟。然后将上一步制备的2-氯-5-硝基苯甲酰氯溶解在6mLCH2Cl2中，加入到苯乙醚体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应12小时，得到黑绿色溶液。TLC跟踪，原料大部分反应完，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至70mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，每次至少搅拌30分钟，再用CH2Cl2萃取，最后用盐水洗涤合并的有机层。通过柱层色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:40，V/V)分离得到白色固 体0.6g，即目标化合物3，产率19％。m.p.:86.5～88℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：8.21(dd,J＝7.7,2.3Hz,2H),7.90(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.61～7.50(m,2H),7.14～7.04(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(q,J＝7.0Hz,2H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：192.1,158.8,146.4,143.2,137.8,135.6,131.3,130.6,125.9,124.7,123.6,121.0,112.3,63.7,13.9.IRvmax(KBr)cm-1：2868,2589,1981,1609,1479,1249,1125,1051,815,741。(2)化合物4的制备称取2-氯-5-硝基-2′-乙氧基二苯酮0.60g(2mmol)溶于6mL乙腈中，加入三乙基硅烷1.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液0.5mL,40℃反应48h，每隔24h补加三乙基硅烷1mL，三氟化硼乙醚溶液0.5mL，TLC跟踪，原料始终反应不完，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，硅胶柱色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:20，V/V)，得到淡黄色固体0.24g，即目标化合物4，产率41％。m.p.:90.8～92.5℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(dd,J＝12.8,8.1Hz,2H),6.89(dd,J＝13.8,7.6Hz,2H),4.14(s,2H),4.02(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ：156.8,146.5,141.1,140.7,130.8,130.0,128.5,126.1,126.0,122.1,120.4,111.4,63.5,34.1,14.8.IRvmax(KBr)cm-1：2990,1612,1521,1471,1350,1260,1124,1049,933,903,843,747,647,531。(3)化合物5的制备称取2.6g(9mmol)2-氯-5-硝基-2′-乙氧基二苯基甲烷，1.35g活性炭，0.92gFeCl3·6H2O溶于30mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将3.6mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，减压除去乙醇，加水搅拌，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压浓缩得淡黄色固体2.0g，即目标化合物5，产率85％。m.p.:119～120℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(t,J＝7.3Hz,2H),6.44(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.41(d,J＝2.7Hz,1H),4.02(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),3.99(s,2H),3.37(s,2H),1.37(td,J＝6.9,1.3Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：156.88,145.01,139.24,130.34,129.73,128.34,127.47,123.65,120.33,117.58,114.25,111.38,63.65,33.32,14.95.IRvmax(KBr)cm-1：3457,2868,2594,1987,1479,1231,1125,1051,815,747。(4)化合物Ⅱ-2的制备称取2-氯-5-氨基-2′-乙氧基二苯基甲烷0.92g(3.5mmol)，氰基硼氢化钠0.88g(14mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖5.9g(23mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应 4h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到白色固体产物1.10g，即目标化合物Ⅱ-2，产率68％。m.p.:105.6～106.8℃；HRMSm/z(ESI)：464.1843[M+H]+，计算值：464.1839；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.21～7.13(m,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(t,J＝8.3Hz,2H),6.83(t,J＝7.5Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),5.80(d,J＝3.6Hz,1H),5.50(d,J＝9.3Hz,1H),5.23(d,J＝4.9Hz,1H),4.53(s,1H),4.36(d,J＝3.6Hz,1H),4.08(d,J＝8.9Hz,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.97(s,1H),3.84(s,2H),3.67～3.54(m,2H),3.43(d,J＝10.2Hz,1H),1.38(s,3H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.22(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：156.2,147.3,137.5,129.5,129.0,127.7,127.4,120.1,118.9,115.4,112.0,111.5,110.4,104.2,84.8,79.0,72.8,63.2,59.9,51.8,32.7,26.7,26.1,14.7.IRvmax(KBr)cm-1：3475,3382,2991,2929,1801,1609,1485,1374,1236,1169,1032,865,753。实施例3：化合物Ⅱ-3的合成(1)化合物6的制备称取2-甲基-5-硝基苯甲酸4.52g(25mmol)溶解在8mL氯化亚砜中，滴加3滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3h，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将无水AlCl35.00g(37.5mmol)加入到45mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入苯乙醚3.36g(27.5mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15～20分钟。然后将上一步制备的2-甲基-5-硝基苯甲酰氯溶解在14mLCH2Cl2中，加入到苯乙醚体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应1h，得到黑绿色溶液。TLC跟踪，原料大部分反应完，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至80mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，每次至少搅拌30分钟，再用CH2Cl2萃取，最后用盐水洗涤合并的有机层。通过柱层色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:20，V/V)分离得到白色固体6.3g，即目标化合物6，产率88％。m.p.:81.2～83℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：8.33～8.00 (m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.13(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),2.41(s,3H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ：194.5,163.9,145.7,144.1,140.3,132.5,131.9,129.0,124.3,122.7,114.6,64.0,20.0,14.6.IRvmax(KBr)cm-1：2967,1659,1602,1528,1348,1256,1150,1038,914,834,728。(2)化合物7的制备称取2-甲基-5-硝基-4′-乙氧基二苯酮1.75g(6mmol)溶于6mL乙腈中，加入三乙基硅烷6.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液3.0mL，40℃反应2h，TLC跟踪，反应完全，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压得到固体1.15g，即目标化合物7，产率69％。m.p.:50.9～52.3℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：7.99(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(s,2H),2.34(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：157.7,146.5,144.7,141.2,130.9,130.3,129.6,124.4,121.4,114.7,63.4,38.5,19.9,14.8.IRvmax(KBr)cm-1：2985,1609,1516,1348,1243,1187,1113,1038,840,741。(3)化合物8的制备称取2-甲基-5-硝基-4′-乙氧基二苯基甲烷1.15g(4mmol)，活性炭0.63g，FeCl3·6H2O0.40g溶于10mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将1.7mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体0.75g，即目标化合物8，产率74％。m.p.:66.5～66.2℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.87～6.79(m,2H),6.52(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,2H),3.40(s,2H),2.16(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ：157.3,144.4,140.4,132.4,131.0,129.8,126.7,117.1,114.5,113.3,63.5,38.6,18.7,15.0.IRvmax(KBr)cm-1：3457,3364,2985,1609,1510,1243,1181,1106,1044,914,815,772。(4)化合物Ⅱ-3的制备称取2-甲基-5-氨基-4′-乙氧基二苯基甲烷724mg(3mmol)，氰基硼氢化钠754mg(12mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖5.0g(23mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应1h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2，V/V)得到白色固体产物0.94g，即目标化合物Ⅱ-3，产率70％。m.p.:175.4～175.9℃；HRMSm/z(ESI):466.2190[M+Na]+,计算值:466.22061HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.02(d,J＝8.5 Hz,2H),6.81(dd,J＝8.0,5.6Hz,3H),6.50～6.35(m,2H),5.82(d,J＝3.7Hz,1H),5.24(d,J＝4.9Hz,1H),5.05(d,J＝9.5Hz,1H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),4.37(d,J＝3.7Hz,1H),4.10(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),4.01(dd,J＝4.7,2.7Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.70～3.63(m,1H),3.58(dt,J＝10.0,4.1Hz,1H),3.50～3.44(m,1H),2.02(s,3H),1.38(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：156.6,146.4,139.3,132.3,130.3,129.4,122.5,115.2,114.1,110.7,110.3,104.2,84.8,79.2,73.0,62.8,59.9,52.1,38.2,26.7,26.1,18.2,14.7.IRvmax(KBr)cm-1：3432,3345,2985,2924,1621,1510,1385,1243,1169,1044,957,865,803。实施例4：化合物Ⅱ-4的合成称取2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-氨基苯基)-甲基噻吩0.30g(1mmol)，氰基硼氢化钠0.25g(4mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖1.09g(5mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应4h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1，V/V)得到0.34g淡黄色目标化合物Ⅱ-4，产率68％。m.p.:140.8～141.3℃。HRMSm/z(ESI):500.1902[M+H]+,计算值:500.1901；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：7.46(dd,2H),7.07～6.95(m,4H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(dd,1H),5.91(d,J＝3.7Hz,1H),4.48(d,J＝3.7Hz,1H),4.24(d,J＝2.6Hz,1H),4.20(dd,1H),4.01(s,2H),3.80(dt,3H),2.20(s,3H),1.47(s,3H),1.29(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：157.7,156.0,139.7,138.1,136.3,134.1,126.2,125.6,125.6,121.9,121.9,121.5,120.8,117.5,111.2,110.5,110.4,108.0,106.5,99.5,79.8,75.4,70.0,56.3,49.0,29.0,21.5,20.9,13.2.IRvmax(KBr)cm-1：3427，3306,2927，1616，1514，1380，1232，1163，1074，833，808。实施例5：化合物Ⅱ-5的合成(1)化合物9的制备称取2-氯-5-硝基苯甲酸5.04g(25mmol)溶解在8mL氯化亚砜中，滴加4滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3h，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将无水AlCl34.55g(25mmol)加入到15mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入2-(4-氟苯基)噻吩4.45g(25mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15～20分钟。然后将上一步制备的2-氯-5-硝基苯甲酰氯溶解在45mLCH2Cl2中，加入到2-(4-氟苯基)噻吩体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应1h，得到墨绿色溶液，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至80mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，最后用盐水洗涤合并的有机层。通过柱层色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:20，V/V)分离得到7.0g淡黄色目标化合物9，产率78％。m.p.:155.4～156.1℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H),8.28(d,1H),7.70～7.60(m,3H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),7.11(t,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:184.9,165.3,163.6,155.7,147.1,141.8,140.1,139.2,138.3,132.4,129.3,128.5,127.5,126.7,125.4,124.9,117.4,117.3.IRvmax(KBr)cm-1：3070,1645,1523,1442,1342,1301,1230,1045,815,728。(2)化合物10的制备称取2-(2-氯-5-硝基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-噻吩2.17g(6mmol)溶于6mL乙腈和6mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷6.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液3.0mL，40℃反应2h，TLC跟踪，反应完全，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压得到2.0g目标化合物10，产率96％。m.p.:81.6～82.3℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.6Hz,2H),6.19(d,J＝3.5Hz,1H),6.15(t,J＝8.6Hz,2H),5.94(d,J＝3.5Hz,1H),3.44(s,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：163.9,162.2,147.5,143.5,141.5,140.5,140.1,131.3,131.2,131.2,128.1,128.1,128.0,126.1,123.8,123.7,116.7,116.5,34.6.IRvmax(KBr)cm-1：3103,2929,1521,1346,1240,1045,810,742。(3)化合物11的制备称取2-(4-氟苯基)-5-(2-氯-5-硝基苯基)-甲基噻吩1.39g(4mmol)，活性炭0.63g，FeCl3·6H2O0.40g溶于10mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将1.7mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出白色固体，抽滤，干燥，得1.22g白色目标化合11，产率92％。m.p.:145.7～146.2℃；1HNMR(600MHz, DMSO-d6)δ：7.62(dd,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.66(d,1H),6.58～6.54(m,1H),5.73(s,2H),4.12(s,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.2,160.6,147.0,142.3,140.6,137.6,130.5,130.5,129.6,127.0,126.9,126.8,123.4,119.4,116.3,115.9,115.8,114.6,33.2.IRvmax(KBr)cm-1：3405,3388,3060,1615,1510,1224,834,803。(4)化合物Ⅱ-5的的制备称取2-(4-氟苯基)-5-(2-氯-5-氨基苯基)-甲基噻吩0.30g(1mmol)，氰基硼氢化钠0.25g(4mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖1.09g(5mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应4h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1，V/V)得到0.34g淡黄色目标化合物Ⅱ-5，产率68％。m.p.:140.8～141.3℃，HRMSm/z(ESI):542.1159[M+Na]+,计算值:542.1175；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.60(dd,J＝8.8,2H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.82(d,J＝3.7Hz,1H),5.61(d,1H),5.25(d,1H),4.55(s,1H),4.37(d,J＝3.7Hz,1H),4.08(s,3H),4.00(s,1H),3.69(s,1H),3.62(d,J＝7.5Hz,1H),3.47(d,J＝7.5Hz,1H),1.38(s,3H),1.23(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：162.2,160.6,147.6,142.5,140.4,137.2,130.5,130.5,129.3,127.0,127.0,126.7,123.4,118.2,115.9,115.8,114.9,112.7,110.4,104.3,84.9,79.1,72.9,60.1,51.9,33.4,26.7,26.1.IRvmax(KBr)cm-1：3450,3355,2925,1604,1514,1232,1159,1076,837,804。实施例6：化合物Ⅱ-6的合成(1)化合物12的制备称取2-甲基-3-硝基苯甲酸4.55g(25mmol)溶解在8mL氯化亚砜中，滴加4滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3h，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将无水AlCl34.55g(25mmol)加入到15mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入2-(4-氟苯基)噻吩4.45g(25mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15～20分钟。然后将上一步制备的2-甲基-3-硝基苯甲酰氯溶解在45mLCH2Cl2中，加入到2-(4-氟苯基)噻吩体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应1h，得到墨绿色溶液，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至80mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，最后用盐水洗涤，合并的有机层。通过硅胶柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:20，V/V)分离得到6.23g目标化合物12产率73％。m.p.:126.8～127.4℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.59～7.53(m,3H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.04(t,2H),2.40(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:188.0,164.3,162.7,154.2,150.9,142.3,141.6,137.1,131.3,130.8,129.3,129.3,128.3,128.3,126.5,125.7,124.3,116.5,116.3,16.3.IRvmax(KBr)cm-1：3091,1631,1531,1438,1244,1074,825,682。(2)化合物13的制备称取2-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-噻吩2.05g(6mmol)溶于6mL乙腈和6mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷6.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液3.0mL，40℃反应2h，TLC跟踪，反应完全，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压得到1.91g目标化合物13，产率97％。m.p.:97.4～98.2℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.24～6.17(m,3H),6.03(t,J＝8.0Hz,1H),5.77(dd,3H),5.40(d,1H),2.95(s,2H),1.17(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：157.8,156.2,146.3,137.0,136.2,135.8,128.4,125.5,125.3,125.3,122.0,121.9,121.3,121.3,117.6,117.5,110.7,110.5,29.1,9.7.IRvmax(KBr)cm-1：3095,1533,1363,1234,811,777,732。(3)化合物14的制备称取2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-3-硝基苯基)-甲基噻吩1.31g(4mmol)，活性炭0.63g，FeCl3·6H2O0.40g溶于10mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将1.7mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出白色固体，抽滤，干燥，得1.16g目标化合物14，产率98％。m.p.:116.8～117.3℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.57(dd,J＝8.9Hz,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.9Hz,2H),6.87(t,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),6.59(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(d,1H),4.84(s,2H),4.05(d,2H),2.01(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：162.1,160.5,146.9,144.6,115.9,115.7,113.3,34.1,12.8.IRvmax(KBr)cm-1：3280,3260,3070,1583,1467,1228,1097,825,800,757。(4)化合物Ⅱ-6的合成称取2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-3-氨基苯基)-甲基噻吩0.30g(1mmol)，氰基硼氢化钠0.25g(4mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖1.09g(5mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应4h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1，V/V)得到3.60g淡黄色目标化合物Ⅱ-6，产率72％。m.p.:161.3-161.8℃。HRMSm/z(ESI):522.1709[M+Na]+,计算值:522.1721；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.49–7.27(m,2H),6.96(dt,4H),6.65(t,2H),6.57(d,1H),5.86(s,1H),4.43(d,1H),4.21(s,2H),4.03(s,2H),3.84(s,1H),3.74(d,2H),2.03(s,3H),1.41(s,3H),1.22(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:157.6,156.0,139.9,138.7,136.1,133.7,125.7,125.6,121.9,121.8,121.6,120.5,117.4,116.7,115.3,110.5,110.4,106.5,105.9,99.6,79.7,75.5,70.2,56.1,48.7,29.8,21.5,20.9,7.6.IRvmax(KBr)cm-1：3456,3207,2920,1591,1514,1226,1060,1014,827,790。实施例7：化合物Ⅱ-7的合成(1)2-氯-4-硝基-4′-乙氧基二苯酮的制备称取2-氯-4-硝基苯甲酸3.12g(15mmol)溶解在8mL氯化亚砜中，滴加4滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3小时，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将无水AlCl33.06g(15mmol)加入到25mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入苯乙醚2.08g(16.5mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15～20分钟。然后将上一步制备的2-氯-4-硝基苯甲酰氯溶解在8mLCH2Cl2中，加入到苯乙醚体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应12小时，得到黑绿色溶液。TLC跟踪，原料大部分反应完，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至80mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的 有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，每次至少搅拌30分钟，再用CH2Cl2萃取，最后用盐水洗涤合并的有机层。通过硅胶柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:40，V/V)分离得到白色固体2.6g，即2-氯-4-硝基-4′-乙氧基二苯酮，产率55％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：191.7,164.3,148.7,145.0,132.51,132.4,129.5,128.1,125.2,121.9,114.7,64.1,14.6。(2)化合物15的制备称取2-氯-4-硝基-4′-乙氧基二苯酮0.63g(2mmol)溶于6mL乙腈中，加入三乙基硅烷1.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液0.5mL，40℃，反应12h，每隔6h补加三乙基硅烷1mL，三氟化硼乙醚溶液0.5mL，TLC跟踪，反应完全，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压得到固体0.50g，即目标化合物15，产率92％。m.p.:51.4～52.7℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.09(s,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：157.9,146.9,146.8,134.9,131.2,130.1,129.4,124.7,121.8,114.8,63.5,38.5,14.9.IRvmax(KBr)cm-1：2979,1615,1534,1354,1243,1038,908,796,728。(3)化合物16的制备称取2-氯-4-硝基-4′-乙氧基二苯基甲烷2.92g(10mmol)，活性炭1.5g，FeCl3·6H2O0.20g溶于30mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将4mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体2.35g，即目标化合物16，产率90％。m.p.:87.1～88.6℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.87～6.78(m,2H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.57(s,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：157.3,145.7,134.5,132.4,131.5,129.7,128.8,115.8,114.4,113.9,63.4,37.5,14.9.IRvmax(KBr)cm-1：3469,3370,2960,1882,1621,1510,1218,1169,1113,1044,908,772.(4)化合物Ⅱ-7的制备称取2-氯-4-氨基-4′-乙氧基二苯基甲烷786mg(3mmol)，氰基硼氢化钠754mg(12mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖6.0g(27mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应3h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2，V/V)得 到白色固体产物0.97g，即目标化合物Ⅱ-7，产率70％。m.p.:114.5～115.2℃；HRMSm/z(ESI):486.1644[M+Na]+，计算值：486.1659；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),6.55(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.82(d,J＝3.7Hz,1H),5.57(d,J＝9.4Hz,1H),5.27(d,J＝5.0Hz,1H),4.58(t,J＝5.3Hz,1H),4.37(d,J＝3.7Hz,1H),4.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.98(dd,J＝4.9,2.7Hz,1H),3.95(q,J＝7.0Hz,2H),3.78(s,2H),3.66(ddd,J＝13.1,9.2,3.7Hz,1H),3.63～3.57(m,1H),3.50～3.42(m,1H),1.39(s,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：156.7,148.1,133.1,132.5,131.1,129.3,124.7,114.1,112.7,112.0,110.4,104.3,84.8,79.2,72.9,62.8,60.5,51.9,36.6,26.7,26.1,14.7.IRvmax(KBr)cm-1:3426,3345,2967,2929,1770,1609,1503,1379,1249,1162,1069,1038,883,796。实施例8：化合物Ⅱ-8的合成(1)化合物17的制备称取2-氯-4-硝基苯甲酸3.12g(15mmol)溶解在8mL氯化亚砜中，滴加4滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3h，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将无水AlCl33.06g(15mmol)加入到25mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入苯乙醚2.08g(16.5mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15～20分钟。然后将上一步制备的2-氯-4-硝基苯甲酰氯溶解在8mLCH2Cl2中，加入到苯乙醚体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应12h，得到黑绿色溶液。TLC跟踪，原料大部分反应完，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至80mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，每次至少搅拌30分钟，再用CH2Cl2萃取，最后用盐水洗涤合并的有机层。通过硅胶柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:40，V/V)分离得到白色 固体0.94g，即目标化合物17，产率20％。m.p.:86.7～88.7℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.59～7.53(m,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(q,J＝7.0Hz,2H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：192.6,158.9,148.2,147.9,135.7,131.9,131.2,128.9,125.8,124.7,121.7,121.0,112.3,63.8,13.8.IRvmax(KBr)cm-1：3091,2991,1659,1584,1528,1447,1391,1298,1161,1124,1036,949,887,838,763,694。(2)化合物18的制备称取2-氯-4-硝基-2′-乙氧基二苯酮0.61g(2mmol)溶于6mL乙腈中，加入三乙基硅烷1.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液0.5mL，40℃反应48h，每隔24h补加三乙基硅烷1mL，三氟化硼乙醚溶液0.5mL，TLC跟踪，原料始终反应不完，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，硅胶柱色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:20，V/V)得到淡黄色固体0.26g，即目标化合物18，产率45％,。m.p.:23～24.5℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),4.14(s,2H),4.00(m,J＝6.9,3.5Hz,2H),1.33(td,J＝6.9,1.2Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：156.8,146.6,146.6,134.9,131.1,130.7,128.4,126.21,124.4,121.4,120.5,111.4,63.5,34.1,14.8.IRvmax(KBr)cm-1：2984,1600,1522,1457,1396,1348,1239,1113,1039,922,891,817,743。(3)化合物19的制备称取2-氯-5-硝基-2′-乙氧基二苯基甲烷1.1g(4mmol)，活性炭0.57g，FeCl3·6H2O0.38g溶于10mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将1.5mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，减压除去乙醇，加水搅拌，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压浓缩得淡黄色固体0.76g，即目标化合物19，产率77％。m.p.:58.4～59.5℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：7.16(t,J＝7.0Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(dd,J＝7.1,4.2Hz,2H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.46(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),4.01(dd,J＝15.9,9.0Hz,4H),3.44(s,2H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ：156.8,145.5,134.8,131.8,130.1,129.0,128.1,127.3,120.3,115.7,113.8,111.2,63.6,32.5,14.9.IRvmax(KBr)cm-1：3432,3348,2983,1619,1505,1451,1248,1116,1044,925,865,799,745。(4)化合物Ⅱ-8的制备称取2-氯-4-氨基-2′-乙氧基二苯基甲烷0.69g(2.6mmol)，氰基硼氢化钠655mg(10.4mmol)， 5-位氧化单丙酮葡萄糖6.0g(27mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应4h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2，V/V)得到白色固体0.88g，即目标化合物Ⅱ-8，产率73％。m.p.:54.5～55.2℃；HRMSm/z(ESI):486.1638[M+Na]+，计算值：486.1659；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.17～7.11(m,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(dd,J＝10.4,8.9Hz,2H),6.81(t,J＝7.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.56(d,J＝9.4Hz,1H),5.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.59(t,J＝5.2Hz,1H),4.37(d,J＝3.6Hz,1H),4.08(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.05～3.97(m,3H),3.81(s,2H),3.71～3.57(m,2H),3.51～3.42(m,1H),1.39(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：156.2,148.1,133.4,131.3,129.4,128.5,127.2,123.4,119.9,112.6,111.9,111.4,110.4,104.3,84.8,79.2,72.9,63.1,60.4,51.9,31.7,26.7,26.1,14.7.IRvmax(KBr)cm-1：3395,2991,2929,1801,1615,1503,1379,1243,1044,846,753。实施例9：化合物Ⅱ-9的合成(1)化合物20的制备称取2-氯-4-硝基苯甲酸5.04g(25mmol)溶解在8mL氯化亚砜中，滴加4滴吡啶，然后在50℃下搅拌反应3h，TLC跟踪，原料反应完全，停止反应。减压旋蒸除去氯化亚砜，不经处理直接投入下一步反应。将无水AlCl34.55g(25mmol)加入到15mLCH2Cl2中，冷却至0℃，缓慢加入2-(4-氟苯基)噻吩4.45g(25mmol)，同时保持温度在0～5℃，完成加入后，在0℃下搅拌15～20分钟。然后将上一步制备的2-氯-4-硝基苯甲酰氯溶解在45mLCH2Cl2中，加入到2-(4-氟苯基)噻吩体系中，加入的速度要使温度保持在0～5℃，反应1h，得到墨绿色溶液，停止反应。通过在剧烈搅拌和冷却下将其加入至80mL2NHCl中，猝灭反应混合物，在20～25℃下搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用2NHCl洗涤，合并的水相用CH2Cl2萃取。收集的有机相用饱和 NaHCO3溶液洗涤两次，最后用盐水洗涤合并的有机层。通过硅胶柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:20，V/V)分离得到白色固体6.73g，即目标化合物20，产率75％。m.p:62.8-63.4℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.68～7.63(m,3H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(d,J＝4.0Hz,1H),7.14(t,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：184.6,164.4,162.8,154.8,149.0,143.9,140.9,137.3,132.7,129.5,129.2,129.1,128.4,128.4,125.5,124.4,121.8,116.5,116.7.IRvmax(KBr)cm-1：3105,2925,1744,1517,1346,1234,913,790,728。(2)化合物21的制备称取2-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-噻吩2.17g(6mmol)溶于6mL乙腈和6mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷6.0mL，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液3.0mL，40℃反应2h，TLC跟踪，反应完全，停止反应。滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，搅拌处理两次，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相，减压得到固体2.02g，即目标化合物21，产率97％。m.p.:131.6～132.2℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.33(s,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ:163.1,161.5,147.2,145.2,142.8,139.2,134.7,131.0,130.5,130.4,127.5,127.3,127.3,124.8,123.0,122.0,115.9,115.8,33.82.IRvmax(KBr)cm-1：3068,2920,1521,1350,1230,1043,827,740。(3)化合物22的制备称取2-(4-氟苯基)-5-(2-氯-4-硝基苯基)-甲基噻吩1.39g(4mmol)，活性炭0.63g，FeCl3·6H2O0.40g溶于10mL无水乙醇中，加热搅拌至80℃回流，将1.7mL水合肼缓慢滴加到反应中，40分钟后，TLC跟踪，原料反应完全。停止反应，热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体1.28g，即目标化合22，产率97％。m.p.:163.4～164.1℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.56(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝3.5Hz,1H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.51(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.03(s,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ：162.2,160.6,149.0,144.0,140.2,133.0,131.3,130.6,130.6,126.9,126.1,123.8,123.4,123.3,115.9,115.8,113.8,113.8,113.1,39.5,32.3.IRvmax(KBr)cm-1：3360,3274,3075,1611,1508,1313,1026,831,667。(4)化合物Ⅱ-9的制备称取2-(4-氟苯基)-5-(2-氯-4-氨基苯基)-甲基噻吩0.30g(1mmol)，氰基硼氢化钠0.25g(4mmol)，5-位氧化单丙酮葡萄糖1.09g(5mmol)，4A分子筛10粒，加入10mL甲醇中，加热至70℃回流反应4h，TLC跟踪，反应完全。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入蒸馏水搅 拌，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，收集有机相。硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1，V/V)得到淡黄色固体产物0.37g，即目标化合物II-9，产率74％。m.p.:110.8～111.3℃；HRMSm/z(ESI):542.1162[M+Na]+,计算值:542.1175；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ：7.45(s,2H),7.02(dd,4H),6.73(d,2H),6.54(d,J1H),5.90(s,1H),4.48(s,1H),4.24(s,1H),4.19(s,1H),4.09(s,2H),3.78(d,3H),1.46(s,3H),1.28(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ：162.9,161.3,146.8,143.2,141.6,134.6,131.4,130.9,130.9,127.3,127.2,127.1,126.1,122.7,115.8,115.6,114.7,113.2,111.8,104.7,85.1,80.2,75.0,61.3,53.3,33.0,26.7,26.8.IRvmax(KBr)cm-1：3427,3328,2927,1616,1514,1380,1232,1163,1074,833,808。实施例10：对肿瘤细胞的生长抑制实验1、受试化合物按照以上实施例的方法制备2、通过MTT法检测化合物对肿瘤细胞的细胞毒性，并得出各化合物的IC503、材料和方法(1)细胞株：人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431(购自中国科学院上海细胞库)人肺癌细胞株A549(购自中国科学院上海细胞库)人结肠癌细胞株SW480(购自中国科学院上海细胞库)(2)试剂和耗材：MTT(MPBIO)96孔细胞培养板(CorningCostar)胎牛血清(Hyclone)培养基(Invitrogen)酶标仪(ThermoMULTISKANMK3)4、实验步骤(1)细胞培养A431和A549细胞使用含有20％胎牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素、2mML-Glu的DMEM高糖培养基，SW480细胞使用含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素、2mML-Glu的DMEM高糖培养基，在饱和湿度、37℃和5％CO2条件下常规培养。当细胞生长至约80％～90％汇合时，将细胞按适当比例传代，约2～3d传代1次。(2)化合物的配置及储存化合物用DMSO溶解后储存于-20℃。临用前用培养基稀释至适当浓度，并使DMSO终浓度为0.5％。(3)细胞接种及药物处理收集对数生长期细胞，计数，用相应培养基悬浮细胞，调整细胞至合适浓度，按一定细胞数(A4313000cell/孔，A5492500cell/孔，SW4805000cell/孔)接种于96孔细胞培养板，每孔接种100μL细胞悬液，在饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中培养24h。用培养基将待测化合物稀释至适当浓度，每个化合物做8个梯度，2个复孔，按100μL/孔加入细胞。放入饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中孵育72h。加入MTT(储存浓度：5mg/mL)20μL/孔，置于饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中孵育4h。吸弃孔内液体，加入DMSO150μL/孔，震荡10分钟，待甲臜完全溶解后，在酶标仪上测定570nm波长处的吸光度，以630nm处吸光度作为参比，计算抑制率。(4)药物对肿瘤细胞生长抑制率的计算方式如下：肿瘤细胞生长抑制率％＝[1-(ODs-ODNC)/(ODPC-ODNC)]×100％其中：ODS：样品孔的吸光值(细胞+待测化合物+MTT)ODPC：对照孔的吸光值(细胞+DMSO+MTT)ODNC：调零孔的吸光值(培养基+DMSO+MTT)ODs＝OD570s-OD630sODPC＝OD570对照-OD630对照ODNC＝OD570调零-OD630调零(5)药物对肿瘤细胞生长抑制曲线的拟合及IC50的计算采用GraphpadPrism5拟合药物对肿瘤细胞生长的抑制曲线，并得出IC50值。(6)本实验每组设置2个复孔，实验至少重复3次。5、实验结果本实验以临床使用的抗肿瘤药物吉非替尼为阳性对照，实验结果如表1所示。实验数据表明，受试化合物对3种肿瘤细胞株的增殖都具有不同程度的抑制作用。所有化合物对于A431细胞均具有明显的抑制作用，尤其是化合物Ⅱ-9对于A431细胞的生长抑制作用较显著。同时化合物Ⅱ-9在A549肿瘤细胞上表现出比吉非替尼更好的活性，表明这些化合物具有在抗肿瘤方面的用途。表1受试化合物抑制肿瘤细胞增殖的IC50(μM)化合物SW480A549A431吉非替尼12.54±0.3118.48±1.344.12±0.29Ⅱ-146.12±3.2543.33±9.3034.62±0.96Ⅱ-235.27±0.1648.43±0.2718.84±3.27Ⅱ-314.58±0.3419.49±1.3211.25±1.76Ⅱ-467.06±14.17>100>100Ⅱ-522.37±4.26155.320.08±0.92Ⅱ-646.44±2.78>100102.70±3.39Ⅱ-779.46±8.46>10078.71±25.30Ⅱ-852.28±8.7870.88±8.1434.99±2.18Ⅱ-98.57±2.7915.24±6.645.15±0.40当前第1页1 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