本发明涉及一种光学纯手性羟基化合的制备方法。尤其涉及一种1-苊酮还原醇化制备1-羟基苊及动态动力学拆分分离其对映体的方法。
背景技术：
目前已有的研究中，有关于以1-苊酮为原料，进一步醇化得1-羟基苊的方法，它主要是以1-苊酮为原料，经硼氢化钠还原得到（ansa-Ruthenium(II) Complexes of R2NSO2DPEN-(CH2)n(η6-Aryl) Conjugate Ligands for Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aryl Ketones, Advanced Synthesis & Catalysis, 357(11), 2540-2546; 2015）；或是以1－萘乙酸为原料，经氯化亚砜、三氯化铝作用环化成1-苊酮，再经硼氢化钠还原得1-羟基苊（Preparation of piperidinylindoline derivatives for use as nervous system agents，PCT Int. Appl., 2014106238, 03 Jul 2014）；这些方法中由于使用的是硼氢化钠进行反应，存在后处理淬灭硼氯化钠时会瞬间放出大量氢气，存在较大的安全隐患，而且后处理过程中产生的废水较多。
再有已报道的关于R-1-羟基苊以及S-1-羟基苊的合成方法则是1-羟基苊先与乙酸酐反应生成1-羟基苊乙酸酯，然后1-羟基苊乙酸酯在脂肪酶CAL-B的作用下进行不对称水解反应，所得ee R = 96%,ee S = 10%（Enantiocomplementary preparation of (S)- and (R)-arylalkylcarbinols by lipase-catalyzed resolution and Mitsunobu inversion: impact of lipase amount，Catalysts, 4(3), 215-225, 11 pp.; 2014）。这种方法存在所得产物光学纯度不高的特点。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明的提供简单易操作，产品收率、纯度以及ee值均高的1-羟基苊的合成与拆分方法。
1-羟基苊的合成与对映体分离方法具体实现过程如下：
1）在高压釜内，加入一定量的醇作为溶剂，再按一定比例加入原料1-苊酮、加氢催化剂，然后密封反应釜，排除空气，通入氢气后升温至合适温度进行反应，得1-羟基苊；
2）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-羟基苊为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得R-1-羟基苊的酰基化合物以及S-1-羟基苊，这两种化合物可以通过柱层析分离得到，此步反应所得两种产物收率均可达98左右，ee值也>99%；
3）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-羟基苊为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得R-1-羟基苊的酰基化合物；
3）将步骤2）或步骤3）所得R-1-羟基苊的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，室温搅拌过夜反应，检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品R-1-羟基苊，最终产品的光学纯度可以达99%以上，产品收率也有90%左右；步骤1）中所述的加氢催化剂为上海迅凯所产镍型催化剂AMG-1200；其加入质量为原料1-苊酮质量的5%~20%；步骤2）及步骤3）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，其加入量为原料1-羟基苊摩尔量的1.0~1.5倍；步骤2）及步骤3）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶，其加入量为原料1-羟基苊质量的1%~10%；步骤3）中所述的消旋催化剂为酸性树脂D006，其加入量为原料1-羟基苊质量的5%~20%。
以1-苊酮为原料，能过催化剂催化还原加氢得外消旋1-羟基苊，将外消旋1-羟基苊进行动态动学拆分后分离得R-1-羟基苊酰基化合物以及S-1-羟基苊，将1-羟基苊进行动态动学拆分只得R-1-羟基苊酰基化合物，再将动力学拆分或动态动力学拆分所得R-1-羟基苊酰基化合物水解，即可得R-1-羟基苊。本方法具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点，在1-羟基苊的合成与拆分研究中具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1）在高压釜内，加入150ml甲醇作为溶剂，再加入 16.8g的1-苊酮、3g加氢催化剂镍型催化剂AMG-1200；加入完毕，密封反应釜，先用氮气置换釜内空气两次，通入H2至压力4.0MPa，开启搅拌，升温至90℃进行反应，反应至体系不再吸收氢气，点板检测1-苊酮消失，转化为1-羟基苊；停止反应，冷却、过滤、浓缩得1-羟基苊粗品，再经层析柱纯化后得纯品1-羟基苊15.2g，收率为89.3%。
2）在恒温摇床内，以100ml蓝盖瓶为反应容器，瓶内加入60ml甲苯作为溶剂，再依次加入步骤1)所得1-羟基苊8.5g、11g对氯苯酚乙酸酯、猪胰脂肪酶PPL0.8g、1.6g酸性树脂D006；原料加入完毕，放入40℃振荡摇床内进行反应，反应12小时后，检测原料1-羟基苊消失，转化为R-1-羟基苊乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗产品待下步使用。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-羟基苊乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有R-1-羟基苊的粗品。
4）将步骤3）所得含有R-1-羟基苊的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得R-1-羟基苊8.2g，收率90.9%，经检测，最终产品R-1-羟基苊的ee值为99.3%。
5）在恒温摇床内，以200ml蓝盖瓶为反应容器，加入60ml甲苯、8.5g的1-羟基苊、11g对氯苯酚乙酸酯、0.5g猪胰脂肪酶PPL，投料完毕，升温至40℃进行反应，6小时后，检测1-羟基苊转化率达50%；停止反应，将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱，分别得到S-1-羟基苊4.17g，收率为98.1%，产品ee值99.8%；得R-1-羟基苊乙酰基化合物5.18g，收率为97.8%，ee值为99.8%；
6）将步骤5）中所得S-1-羟基苊乙先基化合物5.18g加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-羟基苊乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩、过柱纯化，得 R-1-羟基苊4.076g，此步收率97.9%，产品ee值为99.7%。
实施例2
1）在1000ml高压釜内，加入700ml甲醇作为溶剂，再加入 168g1-苊酮、13g加氢催化剂镍型催化剂AMG-1200；加入完毕，密封反应釜，先用氮气置换釜内空气两次，通入H2至压力4.0MPa，开启搅拌，升温至100℃进行反应，反应至不再吸氢后，点板检测1-苊酮消失，转化为1-羟基苊；停止反应，冷却、过滤、浓缩得1-羟基苊粗品；再进行过柱纯化得1-羟基苊纯品160.14g，收率为94.2%
2）在恒温摇床内，以1000ml蓝盖瓶为反应容器，加入700ml甲苯、85g的1-羟基苊、110g对氯苯酚乙酸酯、9g猪胰脂肪酶PPL、18g酸性树脂D006，投料完毕，升温至40℃进行反应，12小时后，检测1-羟基苊消失，转化为R-1-羟基苊乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗品。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到600ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂80g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-羟基苊乙酰化合物点消失时停止反应；加入300ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有R-1-羟基苊的粗品。
4）将步骤3）所得含有R-1-羟基苊的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得R-1-羟基苊80.50g，收率94.7%，经检测，最终产品R-1-羟基苊的ee值为99.4%
5）在恒温摇床内，以1000ml蓝盖瓶为反应容器，加入700ml甲苯、85g的1-羟基苊、110g对氯苯酚乙酸酯、9g猪胰脂肪酶PPL，投料完毕，升温至45℃进行反应，6小时后，检测1-羟基苊转化率达50%；停止反应，将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱，分别得到S-1-羟基苊41.82g，收率为98.4%，产品ee值99.9%；得R-1-羟基苊乙先基化合物52.21g，收率为98.5%，产品ee值99.8%。
6）将步骤5）中所得R-1-羟基苊乙酰基化合物52.21g加入到600ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂70g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-羟基苊乙酰化合物点消失时停止反应；加入300ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩、过柱纯化，得 R-1-羟基苊40.98g，此步收率97.9%，产品ee值为99.7%。