本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物及其合成方法。
背景技术：
吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物作为一种重要的生物碱，具有重要的生物活性以及一定的药用价值。吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物(6,7-双氢-4H-吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶并[1,6-a]吲哚衍生物)是一种新的生物碱，现有技术中还没有报道这种生物碱及其合成方法。
中国专利CN102741251B公开了一种吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：其中R1、R2、R3、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。但是，上述专利步骤复杂，产率低。
技术实现要素：
为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物及其合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
其中，所述R1为氢、烷基、卤素、烷氧基和酯基中一种，R2为氢、烷基和卤素中一种，R3为氢、烷基、卤素和硝基中一种。
一种上述的吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，在反应管中依次加入N-吡啶基吲哚，二苯乙炔，钴催化剂，醋酸银AgOAc，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O，四氟硼酸银AgBF4和有机溶剂；
(2)将步骤(1)反应管置于130-140℃条件下搅拌反应16-30h；
(3)步骤(2)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，洗涤，浓缩，纯化，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢化钠，温度≤5℃条件下搅拌反应1.5-2.5h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，萃取，盐水洗涤，干燥，纯化，得到目标产物。
优选地，所述步骤(1)N-吡啶基吲哚、二苯乙炔、钴催化剂、醋酸银、一水醋酸铜、四氟硼酸银、硼氢化钠的物质的量比为：1:1-1.2:0.018-0.022：0.036-0.043:0.9-1.1:0.9-1.1：3.5-4.5，所述N-吡啶基吲哚与有机溶剂的用量比为1mmol：8-15mL。
优选地，所述步骤(1)钴催化剂为CoCp·(CO)I2。
优选地，所述步骤(1)有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
优选地，所述步骤(3)洗涤用溶剂为甲醇或者二氯甲烷。
优选地，所述步骤(5)萃取用溶剂为甲醇或者二氯甲烷。
优选地，所述步骤(3)纯化为硅胶柱柱层析，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1。
优选地，所述步骤(5)纯化为硅胶柱柱层析，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1。
本发明吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，其反应通式如下：
其中，所述R1为氢、烷基、卤素、烷氧基和酯基中一种，R2为氢、烷基和卤素中一种，R3为氢、烷基、卤素和硝基中一种。
本发明的积极有益效果：
1.本发明吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物为含氮杂环化合物，是一种重要的生物碱，具有高的生物活性和药用价值，而且本发明吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法步骤简单，收率66％以上，收率高。
具体实施方式
下面结合一些具体实施方式，对本发明进一步说明。
实施例1
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.2mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 1.8mol％，醋酸银AgOAc 3.6mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.22mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.22mmol和1，2-二氯乙烷3mL；
(2)将步骤(1)反应管置于130℃油浴条件下搅拌反应30h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢化钠0.9mmol，温度2℃条件下搅拌反应1.5h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用甲醇萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体55.2mg，收率71％，mp.91-93℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-6.79(m,13H),5.85(dd,J＝16.7,13.9Hz,3H),5.58(d,J＝9.7Hz,1H),3.68(q,J＝18.5Hz,2H),2.93-2.67(m,1H),2.48-2.01(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.34,137.59,136.30,135.15,132.69,132.07,131.41,130.29,130.11,129.04,128.71,127.88,127.72,127.49,127.45,125.82,125.73,122.25,119.67,107.67,107.01,95.92,67.02,49.05,26.28,21.49.HRMS m/z(ESI)Calcd for C28H25N2[M+H+],389.2012,found 389.2017。
实施例2
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢化钠0.8mmol，温度0℃条件下搅拌反应2h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体63.0mg,收率77％，mp.100-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.25(s,1H),7.23-6.90(m,11H),6.01-5.82(m,3H),5.68(d,J＝10.0Hz,1H),3.77(q,J＝18.7Hz,2H),3.31-2.72(m,1H),2.32(d,J＝16.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.23,137.43,137.16,134.78,132.63,131.33,130.88,130.12,127.95,127.89,127.59,127.46,126.00,125.53,125.44,120.74,119.05,108.70,106.42,95.66,66.99,49.05,26.28.HRMS m/z(ESI)Calcd for C27H22N2Cl[M+H+],409.1472,found 409.1477。
实施例3
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢化钠0.8mmol，温度0℃条件下搅拌反应2h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体，69.6mg，收率86％，mp.99-101℃.1H(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.23-7.00(m,10H),6.92(s,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.34-5.80(m,3H),5.67(d,J＝9.7Hz,1H),4.08-3.50(m,5H),2.90(t,J＝16.3Hz,1H),2.33(d,J＝16.3Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.38,141.38,137.49,136.91,135.06,131.38,130.31,130.25,129.57,127.88,127.74,127.49,127.42,125.83,125.68,110.37,108.55,106.90,102.22,96.14,67.12,55.88,49.03,26.28.HRMS m/z(ESI)Calcd for C28H25N2O[M+H+],405.1961,found 405.1966。
实施例4
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢化钠0.8mmol，温度0℃条件下搅拌反应2h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体，63.6mg,收率81％，mp.99-101℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-6.99(m,12H),6.77(td,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.88-5.78(m,2H),5.60(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(q,J＝18.7Hz,2H),2.90-2.77(m,1H),2.25(d,J＝16.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.19(d,J＝233.9Hz),137.24,134.84,131.36,130.15,127.95,127.91,127.87,127.57,127.46,125.97,125.59,108.55(d,J＝26.3Hz),108.20(d,J＝9.9Hz),104.84,104.72(d,J＝23.7Hz),67.08,48.96,26.18.HRMS m/z(ESI)Calcd for C27H22FN2[M+H+],393.1762,found 393.1767。
实施例5
一种吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，其化学结构通式为：
上述吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.24mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.2mol％，醋酸银AgOAc 4.3mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.18mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.18mmol和1，2-二氯乙烷1.6mL；
(2)将步骤(1)反应管置于140℃油浴条件下搅拌反应16h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用甲醇洗涤，浓缩，柱层析条件纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐；
(4)将吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚盐溶解在无水甲醇中，然后加入硼氢化钠0.7mmol，温度5℃条件下搅拌反应2.5h；
(5)步骤(4)反应结束后，反应管冷却至室温，将反应混合物加水萃液，用甲醇萃取，盐水洗涤，干燥，硅胶柱柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯混合溶液，两者体积比为50：1，得到目标产物无色固体，53.1mg,66％，mp.99-101℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(dd,J＝16.1,7.7Hz,2H),6.98-6.89(m,6H),6.85(d,J＝7.6Hz,2H),6.03-5.73(m,2H),5.59(d,J＝9.9Hz,1H),3.67(q,J＝18.8Hz,2H),2.99-2.68(m,1H),2.33-2.30(m,1H),2.19(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.20,137.41,135.00,134.63,134.11,132.05,131.17,129.90,129.60,128.62,128.50,128.17,127.44,125.64,120.54,119.76,119.63,108.03,106.63,95.86,66.86,49.05,26.29,21.27,21.15.HRMS m/z(ESI)Calcd for C29H27N2[M+H+],403.2169,found 403.2166。
生物活性试验
1.实验材料：DPPH自由基，维生素C，紫外分光光度计。
2.实验步骤：a.分别准确称量2.0mg本发明实施例1-5的吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物，用无水乙醇溶剂定容至l0mL，分别配制成浓度为0.20mg/mL的样品待测液，将上述待测液按2倍、4倍、8倍、16倍、32倍、64倍、128倍稀释成系列浓度备用；再准确称量2.0mg维生素C，同样用无水乙醇溶剂定容至l0mL，配制成0.20mg/mL的阳性对照样品待测液；设无水乙醇为空白对照。
b.准确称量8.5mg DPPH，用二氯甲烷配制成浓度为0.085mg/mL溶液备用，同时，准确称量各待测液2mL，分别加入2mL的DPPH溶液(0.085mg/mL)，摇匀后静置30min，在517nm处测定吸光度，计算各化合物对DPPH自由基的清除率，实验结果见表1。
DPPH自由基清除率计算公式：清除率(％)＝[1-(A1-A2)/A3]×100％，
其中，A1-2mL样品待测液+2mLDPPH溶液，A2-2mL样品待测液+2mL无水乙醇，A3-2mL DPPH溶液+2mL无水乙醇。
表1实施例1-5的吲哚衍生物对DPPH自由基的清除率(n＝6)
注：*代表P＜0.01。
由表1可知，本发明实施例1-5的吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物对DPPH自由基具有明显的清除作用，明显强于阳性对照药维生素C，因此，本发明实施例1-5的吡啶哌啶吲哚并环结构的吲哚衍生物很强的生物活性。