一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法与流程

本发明涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，属于医药
技术领域：
。二、
背景技术：
：伊曲茶碱(Istradefylline)，化学名为(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，是一种选择性的腺苷A2A受体拮抗剂，由日本KyowaHakkoKirin公司开发。伊曲茶碱片(商品名Nouriast，规格20mg)于2013年3月获日本PMDA批准上市，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森综合症初期的运动障碍，尤其适用于改善因左旋多巴治疗引起的剂末现象。伊曲茶碱原料及其制剂在合成、贮存过程中会产生降解杂质：8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)，其结构如式(I)所示。该杂质在伊曲茶碱原料生产及制剂生产过程中会显著生成，尤其在光照条件下。J.Org.Chem.2004,69,3308-3318报道了该杂质的合成方法：利用固相[2+2]环加成反应，将伊曲茶碱粉末置紫外灯下照射100min，再经乙醚结晶得到产物。该方法须将伊曲茶碱制成微粒平铺于面板上，光照面大，操作繁琐，收率低(60％)，仅适合实验室微量制备。鉴于该杂质对控制伊曲茶碱产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的有效制备方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制伊曲茶碱原料及其制剂质量有着重要的意义。三、技术实现要素：本发明旨在提供一种伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，即8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)标准品的制备方法，本方法具有原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定的产品含量高。本发明伊曲茶碱杂质标准品的制备方法，包括如下步骤：1、缩合在氮气保护下，向无色玻璃反应器中，依次投入三氯甲烷、三氯化铝和伊曲茶碱，于30-40℃搅拌至完全溶解，反应器密塞，置于254nm紫外灯下照射10-12h，控温35-40℃；反应结束后反应液依次用与三氯甲烷等体积的水、饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机层于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品。本发明使用的伊曲茶碱为通用的市售工业合成品，其CAS号为155270-99-8。步骤1中伊曲茶碱与三氯甲烷的质量体积比为1g:10-30ml；伊曲茶碱与三氯化铝的摩尔比为1:1-2。2、精制向杂质粗品中加入二氯甲烷，于30-35℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加乙醇，于0-10℃搅拌析晶1-2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥6-8h，得杂质纯品即8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)，为白色结晶性粉末。步骤2中杂质粗品与二氯甲烷的质量体积比为1g:10-30ml；杂质粗品与析晶时所加乙醇的质量体积比为1g:50-150ml。本发明制备路线如下：本发明制得的8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)的含量计算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：HPLC法：色谱柱：DiamonsilC18(250mm×4.6mm，5μm)流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾试液调节pH值至6.1)-乙腈(42:58)检测波长：210nm样品浓度：0.25mg/ml流速：1.0ml/min进样量：20μlHPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：色谱纯度＝主峰含量％/100％按上述方法，标定本发明制得的8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)含量，标定含量均大于99.0％。本发明8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)制备工艺简捷、合成周期短，所用原料廉价易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。本发明8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。采用本发明方法制备的8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)的标定含量均大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于伊曲茶碱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制伊曲茶碱原料及其制剂质量具有积极的进步意义。四、附图说明图1是实施例1中8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9977。图2是实施例2中8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9978。五、具体实施方式以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。实施例1：本实施例中伊曲茶碱杂质标准品的制备方法如下：1、在氮气保护下，向500ml无色玻璃反应瓶中依次投入三氯甲烷200ml、三氯化铝3.5g(26mmol)和伊曲茶碱10g(26mmol)，于30-40℃搅拌至完全溶解，反应瓶密塞，置254nm紫外灯下照射10h，控温35-40℃；反应结束后反应液依次用水200ml、饱和氯化钠水溶液200ml洗涤，有机层于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品9.4g，收率94.0％。2、向9.4g杂质粗品中加入二氯甲烷100ml，于30-35℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加乙醇500ml，于0-10℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥6h，得8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯品8.2g，收率87.2％。元素分析为C40H48N8O8分析项目C(％)H(％)N(％)理论值62.496.2914.57实测值62.276.3814.48ESI[M+H]+：769.3，[M+Na]+：791.3(ExactMass:768.36)IR(KBr)ν(cm-1)：2980，2936，2834，1700，1663，1600，1541，1516，1441，1379，1269，10261HNMR(CDCl3)δ(ppm)：6.79(dd,2H,Ar-H)，6.74(d,2H,Ar-H)，6.67(d,2H,Ar-H)，5.05(t,2H,C-H)，4.32(t,2H,C-H)，4.23(q,4H,CH2)，4.05(q,4H,CH2)，3.83(s,6H,CH3)，3.73(s,6H,CH3)，3.62(s,6H,CH3)，1.35(t,6H,CH3)，1.22(t,6H,CH3)13CNMR(CDCl3)δ(ppm)：154.94，152.11，150.62，148.93，148.54，147.09，131.15，120.53，110.96，110.49，108.15，55.86，55.79，43.88，42.06，38.31，36.34，31.45，13.48，13.28含量标定结果：纯度检测色谱图见图1。实施例2：本实施例中伊曲茶碱杂质标准品的制备方法如下：1、在氮气保护下，向1L无色玻璃反应瓶中依次投入三氯甲烷500ml、三氯化铝14g(104mmol)和伊曲茶碱20g(52mmol)，于30-40℃搅拌至完全溶解，反应瓶密塞，置254nm紫外灯下照射12h，控温35-40℃；反应结束后反应液依次用水500ml、饱和氯化钠水溶液500ml洗涤，有机层于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品18.3g，收率91.5％。2、向18.3g杂质粗品中加入二氯甲烷250ml，于30-35℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液加乙醇2000ml，于0-10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥8h，得8,8'-((1R,2R,3S,4S)-2,4-双(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1,3-二基)双(1,3-二乙基-7-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮)纯品15.8g，收率86.3％。含量标定结果：纯度检测色谱图见图2。除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。当前第1页1 2 3