本发明所属有机合成化学领域。
背景技术：
含氟氨基嘧啶类化合物是重要的药物片段，它在医药、农用化学品、材料和放射性示踪剂中扮演着重要的角色。例如Fostamatinib二钠水合物可以用于治疗各种疾病，包括但不限于淋巴瘤，特发性血小板减少性紫癜(ITP)和类风湿性关节炎；Abemaciclib是一个细胞周期抑制剂，目前在I I I期临床开发中，药物被设计通过CDK4/CDK6的特异性抑制，以抑制癌细胞的生长，对乳腺癌和肺癌有很大的潜在治疗价值。(a)Bhamidipati,Somasekhar；Singh,Rajinder；Sun,Thomas；Masuda,Esteban.Prodrug salts of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their preparation and biological use:W O Patent 2008064274[P].May 29,2008.(b)Alhusban,Farhan Abdul Karim；Gabbott,Ian Paul；Gururajan,Bindhumadhavan；Sievwright,Dawn；Simpson,David Bradley Brook.Effervescent(trimethoxyphenylamino)pyrimidinyl pyridooxazine formulations for treatment of autoimmune disorders,cancer and infection:W O Patent 2013014454[P].Jan 31,2013.(c)Mckeever,Benedict；Diorazio,Louis Joseph；Jones,Martin Francis；Ferris,Leigh；Janbon,Sophie Laure Marie；Siedlecki,Pawel Stanislaw；Churchill,Gwydion Huw；Crafts,Peter Alan.Preparation of pharmaceutical 2,4-pyrimidinediamines in large scale:W O Patent 2015095765[P].Jun 25,2015.(d)Coates,David A.；Gelbert,Lawrence Mark；Knobeloch,John M.；De dios Magana,Alfonso；De Prado Gonzalez,Ana；Filadelfa del Prado Catalina,Miriam；Garcia Paredes,Maria Cristina；Martin de la Nava,Eva Maria；Martin Ortega Finger,Maria Dolores；Martinez Perez,Jose Antonio；Mateo Herranz,Ana Isabel；Perez Martinez,Carlos；Sanchez Martinez,Concepcion.Preparation of benzimidazolylpyrimidinylaminopyridines as CDK4/6protein kinase inhibitors:U.S.Patent 20100160340[P]..Jun 24,2010.
含氟氨基嘧啶衍生物具有较强的生物活性，在医药发展中具有较大的应用前景，但是氨基嘧啶的直接氟化反应鲜有文献报道。(e)Woll,Matthew G.；Chen,Guangming；Choi,Soongyu；Dakka,Amal；Huang,Song；Karp,Gary Mitchell；Lee,Chang-Sun；Li,Chunshi；Narasimhan,Jana；Naryshkin,Nikolai；Paushkin,Sergey；Qi,Hongyan；Turpoff,Anthony A.；Weetall,Marla L.；Welch,Ellen；Yang,Tianle；Zhang,Nanjing；Zhang,Xiaoyan；Zhao,Xin；Pinard,Emmanuel；Ratni,Hasane.Preparation of substituted chromenones for treating spinal muscular atrophy:W.O.Patent 2013101974[P]..Jul 4,2013.
技术实现要素：
本发明的目的就是为了合成一种含氟氨基嘧啶类化合物。
本发明的含氟氨基嘧啶类化合物结构式是：
其中R和R1可以是芳基、苄基或者噻吩。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
首先利用联炔或者查尔酮与盐酸胍反应生成相应的各种取代的氨基嘧啶，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将氨基嘧啶底物与Selectfluor和碳酸银一锅法加入反应管中，反应时间控制在3h，生成终产物含氟双取代氨基嘧啶类化合物。
反应式如下：
其中Solvent为有机溶剂，Additive是上文提到的各种添加剂，T是反应温度。
其中3是本发明合成得到的目标产物，通过条件的筛选，找到最优条件高效的合成目标产物。
所述的添加剂是磷酸银、氟化银、碳酸银、醋酸铜、对苯醌、过硫酸钾的组合。
所述的双取代氨基嘧啶底物、Selectfluor、碳酸银的推荐摩尔比为1:1.2:2。
反应温度在50℃-100℃，推荐温度为70℃。反应时间为3小时。
本发明方法中，筛选过的所述筛选过的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二氧六环等。
采用本发明方法所得产物含氟氨基嘧啶类化合物可以经过薄层层析、柱层析或减压蒸馏的方法来分离。如用薄层层析、柱层析的方法，所用展开剂为非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂。推荐展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝6/1。
含氟氨基嘧啶化合物是重要的药物片段，它在生命化学中扮演着不可或缺的重要角色。同时，在生物化学中含氟氨基嘧啶化合物也具有较好的生物活性。我们在研究这一反应过程中，发明了以银介导下Selectfluor为氟源直接的对位单氟化反应，使反应可以以中等收率有效合成含氟氨基嘧啶化合物。本合成路线具有反应条件温和、底物适用范围广，反应迅速等特点。
与现有技术相比，本发明在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂和氟源，将其与氨基嘧啶底物一锅法加入封闭的反应管中，时间控制在3h，首次合成了最终所需要的含氟氨基嘧啶类化合物。该方法可适用于不同取代基的氨基嘧啶衍生物。反应条件温和，另外该反应的速率很快，收率一般为52％-80％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
以4-苄基-5-氟-6-苯基-2-氨基嘧啶底物为实例，筛选合适的添加剂、温度、溶剂和氟源。
其中add.指添加剂，sol.指溶剂，T指温度。
其中DCE为1,2-二氯乙烷，MeCN为乙腈，Toluene为甲苯，CH3CN为乙腈，Dioxane为二氧六环。a粗品的氟谱收率。
实施例2
在最优条件下对氨基嘧啶底物进行了拓展。
其中b代表的是氟谱收率，括号内的是相对应的分离收率。
具体的操作过程：先将反应管清洗干净，放入烘箱干燥，完全干燥后取出，冷却至室温。然后分别称量0.1毫摩尔的氨基嘧啶底物和0.12毫摩尔的Selectfluor以及0.2毫摩尔的碳酸银，一锅法加入反应管内，往反应管中加入1-2毫升的分析纯乙腈，封闭反应管，置入70℃的油浴中反应三个小时左右，一般情况下反应液由黄色变为黑色。反应结束后，减压蒸馏掉乙腈，残留物经薄层层析住分离得到目标产物3(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)。
目标产物1:4-苄基-5-氟-6-苯基-2-氨基嘧啶
黄色固体，70％收率，熔点是131-132℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(2H,s),7.52(3H,s),7.45–7.21(5H,m),5.32(2H,s),4.11(2H,s).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝159.07(d,J＝4.8Hz),158.49(d,J＝17.9Hz),152.41(d,J＝11.5Hz),150.07(s),147.57(s),137.17(s),133.72(d,J＝4.8Hz),130.51(s),129.11(s),129.01(d,J＝5.9Hz),128.63(d,J＝16.6Hz),126.86(s),37.87(s).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-153.35.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3438,3318,3191,2923,1575,1391.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H15FN3:280.1245；Found:280.1236.
目标产物2:5-氟-4-(4-甲基苄基)-6-(对甲苯基)-2-氨基嘧啶
黄色固体，63％收率，熔点是129-130℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,4H),7.16(d,J＝7.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.04(s,2H),2.44(s,3H),2.35(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝158.92(d,J＝4.8Hz),158.51(d,J＝17.9Hz),152.31(d,J＝11.3Hz),150.05(s),147.56(s),140.80(s),136.41(s),134.19(s),130.92(d,J＝4.9Hz),129.37(s),129.25(s),128.96(s),128.90(s),37.47(s),21.37(d,J＝41.7Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-153.14.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3499,3319,3193,2923,1577,1390.
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C19H18FN3Na:330.1377；Found:330.1368.
目标产物3:5-氟-4-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-2-氨基嘧啶
黄色固体，65％收率，熔点是128-129℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(dd,J＝7.9,5.6Hz,2H),7.30(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),6.99(t,J＝8.7Hz,2H),5.04(s,2H),4.01(d,J＝2.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝164.15(d,J＝251.4Hz),161.84(d,J＝245.1Hz),158.87(d,J＝4.7Hz),158.42(d,J＝17.9Hz),151.19(d,J＝11.1Hz),148.67(d,J＝250.8Hz),132.70(d,J＝3.2Hz),131.20(dd,J＝8.6,6.8Hz),130.57(d,J＝7.9Hz),130.11–129.48(m),115.61(d,J＝21.7Hz),115.48(d,J＝21.3Hz),36.97(s).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-109.39(s),-116.03(s),-153.33(s).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3495,3327,3190,2926,1578,1391.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H13F3N3:338.0876；Found:338.0868.
目标产物4:5-氟-4,6-二苯基-2-氨基嘧啶
黄色固体，80％收率，熔点是123-124℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12–7.92(m,4H),7.64–7.43(m,6H),5.25(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝159.16(d,J＝4.8Hz),154.23(d,J＝13.1Hz),148.45(d,J＝254.2Hz),133.98(d,J＝4.4Hz),130.50(s),129.15(d,J＝5.8Hz),128.55(s).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-152.24(s).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3494,3318,3200,2925,1583,1387.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H13FN3:266.1088；Found:266.1081.
目标产物5:5-氟-4,6-(4-氟苯基)-2-氨基嘧啶
白色固体，65％收率，熔点是129-130℃
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.03(dd,J＝7.6,5.6Hz,4H),7.39(t,J＝8.9Hz,4H),6.80(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝163.77(d,J＝248.4Hz),160.17(s),152.58(d,J＝12.2Hz),147.45(d,J＝257.6Hz),131.78(dd,J＝8.7,6.1Hz),130.70(s),115.99(d,J＝21.7Hz).
19F NMR(377MHz,DMSO)δ＝-110.19(s),-155.27(s).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3439,3340,3215,2921,1599,1388.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11F3N3:302.0900；Found:302.0873.
目标产物6:4,6-(4-氯苯基)-5-氟-2-氨基嘧啶
黄色固体，63％收率，熔点是237-238℃
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.97(d,J＝7.7Hz,4H),7.61(d,J＝8.6Hz,4H),6.85(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝160.27(d,J＝4.6Hz),152.52(d,J＝12.3Hz),147.59(d,J＝249.9Hz),135.77(s),133.02(d,J＝4.5Hz),131.14(d,J＝6.1Hz),129.09(s).
19F NMR(377MHz,DMSO)δ＝-154.59(s).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3442,3347,3050,2923,1595,1361.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11Cl2FN3:334.0309；Found:334.03361.
目标产物7:4,6-(4-溴苯基)-5-氟-2-氨基嘧啶
白色固体，70％收率，熔点是143-144℃
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.89(d,J＝7.6Hz,4H),7.75(d,J＝8.6Hz,4H),6.85(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝160.27(d,J＝4.9Hz),152.61(d,J＝12.3Hz),147.57(d,J＝255.7Hz),133.36(d,J＝4.9Hz),132.01(s),131.33(d,J＝6.4Hz),124.65(s).
19F NMR(377MHz,DMSO)δ＝-154.50(s).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3439,3327,3194,2921,1563,1383.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11Br2FN3:421.9298；Found:421.92591
目标产物8:4,6-(4-甲苯基)-5-氟-2-氨基嘧啶
黄色固体，52％收率，熔点是136-137℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(d,J＝7.0Hz,4H),7.30(d,J＝8.0Hz,4H),5.28(s,2H),2.43(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝159.08(d,J＝4.8Hz),154.01(d,J＝13.1Hz),148.48(d,J＝253.8Hz),140.72(s),131.27(d,J＝4.5Hz),129.25(s),129.09(d,J＝6.1Hz),21.52(s).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ＝-152.26(dd,J＝6.7,2.6Hz).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3498,3317,3198,2922,1581,1388.
HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H16FN3Na:316.1220；Found:316.1202.
目标产物9:4,6-呋喃-5-氟-2-氨基嘧啶
棕色固体，64％收率，熔点是168-169℃
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.90(ddd,J＝9.1,5.2,3.1Hz,4H),7.29(dd,J＝5.0,3.8Hz,2H),6.74(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.61(d,J＝3.8Hz,1H),147.52(d,J＝11.9Hz,1H),144.27(d,J＝255.0Hz,1H),138.24(d,J＝6.7Hz,1H),131.52(d,J＝2.9Hz,3H),131.34(d,J＝12.9Hz,3H),129.39(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-147.61(s).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3443,3350,3076,2925,1569,1383.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C12H9FN3S2:278.0216；Found:278.0245.
目标产物10:4,6-(3-氯苯基)-5-氟-2-氨基嘧啶
白色固体，70％收率，熔点是167-168℃
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.99(s,2H),7.92(dd,J＝7.5,1.3Hz,2H),7.65–7.53(m,4H),6.92(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝160.03(d,J＝4.5Hz),151.99(d,J＝12.2Hz),147.40(d,J＝253.2Hz),135.89(d,J＝4.5Hz),133.49(s),130.67(s),130.50(s),128.63(d,J＝5.2Hz),127.78(d,J＝6.9Hz).
19F NMR(377MHz,DMSO)δ＝-154.59(s).
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3524,3327,3203,2924,1565,1382.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11Cl2FN3:334.0309；Found:334.0275.