本发明涉及一种手性双齿氮膦配体及其在不对称氢化反应和类似反应中的应用，属于不对称催化合成领域。
背景技术：
随着人们对手性药物、农药、香料和精细化学品的需求量日益增加，不对称催化技术获得了快速的发展。前手性的烯烃(C＝C)、酮(C＝O)和亚胺(C＝N)等不饱和化合物的不对称催化氢化反应，由于具有高效、高选择性、高原子经济性的优点，一直是不对称催化领域的研究热点[1]。影响不对称催化氢化效率的核心因素是催化剂，催化剂由金属中心和配体组成，由于元素周期表的限制，可供选择的过渡金属种类有限，因此新型手性配体的开发是不对称氢化领域的最根本和最核心的研究内容。
1965年，Wilkinson教授报道了第一例均相催化的氢化反应[2]。随后在1968年Knowles教授报道了第一例均相催化的不对称氢化反应[3]。由于催化不对称氢化反应具有高效、高选择性、高原子经济性等优点，已有大量的催化不对称氢化反应应用于工业化生产的实例，例如：1)Monsanto公司的L-DOPA的合成(脱氢氨基酸的不对称氢化反应，运用Rh-DIPAMP催化体系获得2000转化数，94％ee[4]；2)Takasago公司L-Menthol的合成是运用Rh-BINAP催化体系取得98％ee和高达300000转化数[5]；3)Norvatis公司的(S)-Metolachlor的合成是运用Ir-ferrocenyl phosphine催化体系催化亚胺的不对称氢化反应，获得80％ee和1000000转化数[6-7]。而且在2012年，BASF公司成功利用不对称氢化反应实现了L-Menthol的10000吨级合成。
在不对称氢化反应领域中，手性配体的结构对反应的活性和立体选择性具有十分重要的影响，因此化学家们可以通过合理的配体电性和空间位阻设计实现对反应的精细调控。然而并没有一种万能的配体能够解决所有的问题，因而发展高效、高选择性、底物适用范围广的手性配体和不对称催化体系将是永恒的主题。
自Knowles教授的DIPAMP配体和Noyori教授的BINAP配体报道以来，不对称氢化配体的研究主要集中在这两种类型的双齿膦配体的研究上，张绪穆教授在这方面做出了杰出贡献，建立了一个非常有用的不对称氢化手性配体工具箱，发展了一系列高效的膦手性和骨架手性的双齿膦配体[8]。相对于手性双齿膦配体，手性膦-噁唑啉配体用于不对称氢化反应的研究具有较强的新颖性。这类配体的铱催化剂，比如Pfaltz等[9]发展的PHOX配体的铱催化剂，能够催化亚胺和非官能化烯烃的不对称氢化反应。还有周其林等设计合成的高效、高选择性的具有螺二氢茚骨架的手性螺环膦-噁唑啉配体SIPHOX，其刚性的螺二氢茚骨架有效的抑制了催化剂的自聚[10]。以上都是一些轴安定性的配体，这些配体有以下两个局限性[11]：(1)一是获得光学纯轴手性配体比较困难，价格较为昂贵；二是对于轴手性双膦配体而言，在工业生产上由于对产品手性的要求往往只有一种构型的配体可以得到很好的利用，而另一种构型的配体则往往被浪费。池田功和张万斌小组[12]于1997年开发了轴不安定性的2，2’-双嗯唑啉联苯类配体，提出了在配位基团上引入手性基团，当配体与金属离子配位时诱导产生安定轴手性催化剂的设计理念。由于这类配体是轴不安定性的，因此它们在溶液中是以一对处于平衡状态的非对映异构体混合物的形式存在。研究发现，当这类配体与金属离子(M＝ZnX2，PdCl，CuOTf,AgOTf；X＝I，Br，Cl，OTf)配位时，由于嗯唑啉环上中心手性的诱导，处于平衡状态的一对非对映异构体均选择性地转化为一种具有固定轴手性的双噁唑啉金属配位化合物。这类配体在多种金属催化的不对称反应中均显现出优异的对映选择。2006年，张万斌小组[13]又开发出了轴不稳定性的膦-噁唑啉联苯类配体，当其与Ir盐配位后，由于噁唑啉环上取代基的手性诱导作用，所有配体均选择性地转化为一种具有单一的固定的轴手性催化剂。
几种代表性的不对称氢化三齿配体如下：
相较于已有的轴不稳定膦-噁唑啉联苯配体，本发明提出了一个原料易得，合成路线简单，收率高，易于大规模制备，结构和电子性质便于调节的新型轴不稳定膦-噁唑啉联苯配体，该配体已在催化不对称氢化反应中表现出超高活性和立体选择性，具有广阔的工业应用前景。
参考文献：
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[13]Liu,Y.；Yao,D.；Li,K.；Tian,F.；Xie,F.；Zhang,W.Tetrahedron,2011,67,8445.
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料易得，合成简便，易于工业化生产的手性双齿氮膦配体及其用于催化不对称氢化反应和类似反应。本发明的配体具有空气稳定，催化活性高，立体选择性高，易于实现工业化生产等诸多优点。为了实现上述目标，本发明提出的手性双齿氮膦配体，具有含膦基团和噁唑环结构，具有以下通式(1)的结构：
通式(1)中：
R为烷基或者芳香基，如R为叔丁基、苯基或3，5-二叔丁基苯基；
R’为烷基或者芳香基，如R’为苯基或者环己基。
配体中噁唑环上的R基团可以诱导一对非对映异构配体在与过渡金属前体络合后成为结构单一的催化剂。这类轴不稳定性的配体有效的避免困难的拆分步骤，是一种潜在的高效优势配体，具有重要的潜在应用价值。且该配体所用起始原料是便宜易得的L-苯甘氨基醇，仅经过四步反应即可得到目标配体。合成路线短，原料便宜易得，说明此类配体具有良好的工业应用前景。
本发明还提供催化不对称反应的催化剂，由上述本发明提供的新型氮膦配体与过渡金属前体络合而成。
本发明中涉及到的新型配体和过渡金属络合而成的催化剂，可用于多种不同类型的不对称催化反应，如：不对称氢化反应，不对称转移氢化反应，不对称硅氢化反应，不对称硼氢化反应，不对称氢甲酰化反应，烯丙基化反应，烯烃复分解反应，异构化反应，Diels-Alder反应，不对称偶联反应，Aldol反应，Michael加成反应，不对称环氧化反应，动力学拆分和[m+n]环化反应等。
本发明配体中的磷原子可以以膦氧，膦硫和硼烷保护的形式存在。
以下给出了本发明氮膦配体部分实例(L1-L15)，每一个配体都是一对非对映异构体，而与过渡金属盐如Ir盐络合后的催化剂却是单一构型，也是本专利的内容，具体如下：
本发明的配体的合成方法：
本发明还提供了催化剂的制备方法：本发明的氮膦配体与过渡金属前体在合适的溶剂中络合反应若干时间，之后加入NaBARF和去离子水。同时还提供了该催化剂催化α-甲基肉桂酸及其衍生物的不对称氢化反应案例。
合适的过渡金属有Ru、Rh、Ir、Fe、Co、Ni、Mn、Cu、Ag、Pd。
合适过渡金属前体包括[Rh(NBD)2]+BF4-；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]+X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(aryl group)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)n；RuCl2(＝CHR)(PR3)2；Ru(aryl group)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(diphosphine)；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；[Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；(Ir(COD)Cl)2；[Ir(COD)2]X；(Ni(allyl)X)2；Ni(acac)2；Ni(COD)2；NiX2；MnX2；Mn(acac)2；CoX2；FeX2；CuX；CuX2；AgX；[Pd(allyl)Cl]2；PdCl2；Pd(OAc)2；Pd(CF3COO)2。
以上过渡金属前体中，R和R′可分别为烷基、烷氧基或取代烷基，aryl为芳基，X为负阴离子，如Cl-，Br-，BF4-，ClO4-，SbF6-，PF6-，CF3SO3-，RCOO-，B(Ar)4-，其中Ar可为3,5-二三氟甲基苯或氟苯。L是溶剂分子，如CH3CN等。
本发明提供的氮膦配体，相对于PHOX和SIPHOX配体，本发明的配体不用进行繁琐的拆分步骤，有效地避免了另一种劣势构型的浪费。相对于张万斌教授的配体，本发明原料普遍易得，且合成路线短且简单，具有非常大的潜在的工业应用价值。
配体和金属是催化反应的核心，通过对配体环境的微调即可对反应产生重大影响，因此配体的可调性在很大程度上决定了催化剂的底物适用范围，不同的底物可能需要不同位阻和电性的配体来催化实现高反应性和高选择性。本发明的配体无论在空间位阻还是电性上都非常易于调控，因此可能具有广泛的底物适用范围。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明加以说明，但本发明并不仅限于以下实施例。
实施例1：
配体L1的合成：
L-苯甘氨醇1(1.37g,10mmol)溶于40mL无水THF中，N2保护，-78℃条件下，正丁基锂(8mL，2.5M正戊烷溶液)逐滴滴入，滴加完后，-78℃下搅拌半小时，然将TBSCl(3.17g，21.0mL)的20mL THF溶液缓慢滴入。滴加完毕后，缓慢升至室温然后搅拌过夜。把THF旋走之后，N2保护，-78℃条件下，加入50mL无水乙醚，正丁基锂(12mL，2.5M正戊烷溶液)逐滴滴入，缓慢升至室温，在室温下搅拌1小时之后再降低温度至-78℃，加入碘单质(5.08g，20.0mmol)，然后再升至室温，室温下搅拌1小时。之后用10％的Na2S2O3的水溶液(20mL)淬灭，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取，柱层析，得到黄色油状液体，产率54％。
N2氛围下，反应管中加入2(227mg，1mmol)，EDC.HC(382mg，2mmol)，HOBT.H2O(135mg，1mmol)，RCOOH(1mmol)，三乙胺(0.57mL，3.9mmol)和10mL无水DMF，70℃下反应过夜。冷却至室温后，加入2M的HCl溶液(10mL)和20mL乙酸乙酯，搅拌半小时后用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，柱层析。N2氛围下，将分离的白色固体，DIPEA(0.73mL，2.5mmol)和三乙胺(0.73mL，6.1mmol)置于10mLDCM，在0℃下，缓慢加入甲基磺酰氯(95uL,1.2mmol)，升至室温后，搅拌过夜，将溶液旋走后，柱层析。
N2氛围下，3(0.5mmol)，(2-bromophenyl)boronic acid(100mg，0.5mmol)，PPh3(11.1mg，0.0425mmol)和0.63mL的2M碳酸钾水溶液加入0.6mL的DME溶液中，N2保护下，加入2.25mgPd(OAc)2，回流过夜，降至室温后用乙酸乙酯萃取，柱层析。
N2氛围中,-78℃下，反应管中加入4(0.2mmol)，TMEDA(0.3mmol)和1.5mL乙醚溶液，缓慢加入正丁基锂(0.3mmol)，此温度下反应1.5小时后，缓慢滴加PR'2Cl(0.3mmol)，缓慢升温过夜，柱层析。
催化剂的制备：
通氮气保护的条件下，依次向反应管中加入Ir[(COD)Cl]2 62.5mg(0.093mmo1)，配体L(0.186mmol)和二氯甲烷4.0mL，室温下搅拌，用TLC跟踪至配体消失(0.5h)。然后加入NaBARF 247.3mg(0.279mmol)，水1.0mL，剧烈搅拌0.5h。用30mL二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤，减压蒸除溶剂，剩余物用柱层析分离得橙色固体。X-ray单晶衍射测试结果显示与Ir配位后只得到轴手性为R构型。
以下为通过上诉合成路线得到的部分配体(5a-5d)及其相应的[Ir(L)COD]BarF催化剂(6a-6d)的核磁谱图。
(S)-4-(2'-benzhydryl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-2-(3,5-di-tert-butylphenyl)-4,5-dihydrooxazole(5a):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(m,2H),7.57-7.56(m,1H),7.46-7.26(m,11H),7.25-7.15(m,6H),6.74-6.69(m,1H),5.46-5.41(m,0.3H),5.30-5.25(m,0.7H),4.33-4.23(m,1.7H),4.04-4.00(m,0.3H),1.37-1.35(m,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.7,151.2,146.6,140.9,137.4,137.1,134.4,134.3,134.2,134.1,133.9,130.9,130.8,129.2,129.0,128.83,128.79,128.7,128.64,128.57,128.5,128.3,128.0,127.3,126.6,126.5,125.9,123.03,122.95,67.1,35.2,31.7.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-14.1,-14.9.
(S)-4-(2'-(diphenylphosphanyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-2-phenyl-4,5-dihydrooxazole(5b):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.98(m,2H),7.50-7.29(m,14H),7.19-7.11(m,6H),6.80-6.70(m,1H),5.43-5.40(m,0.3H),5.29-5.23(m,0.7H),4.32-4.23(m,1.7H),4.05-4.01(m,0.3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.9,146.8,146.5,140.8,140.7,140.0,139.9,137.4,137.3,137.2,137.0,136.0,134.5,134.4,134.3,134.2,134.12,134.06,133.92,133.87,131.7,131.6,130.9,130.8,129.2,129.0,128.9,128.8,128.73,128.66,128.59,128.57,128.5,128.4,128.1,128.0,127.9,126.6,126.5,126.2,100.2,75.2,75.1,75.0,68.3,67.1.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-13.9,-14.8.
(S)-2-(tert-butyl)-4-(2'-(diphenylphosphanyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-4,5-dihydrooxazole(5c):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.20(m,11H),7.20-7.03(m,5H),7.00-6.90(m,1H),6.65-6.60(m,1H),5.22-5.07(m,1H),4.16-4.07(m,1.8H),3.83-3.79(m,0.2H),1.29-1.28(m,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.4,146.9,146.5,141.2,141.0,139.8,139.7,137.6,137.5,137.1,137.0,136.9,134.4,134.3,134.2,134.1,134.0,133.9,133.8,130.8,130.8,130.7,130.6,129.1,129.0,128.8,128.75,128.7,128.66,128.6,128.5,128.42,128.35,128.3,128.0,127.94,126.3,126.0,125.7,75.2,75.1,75.0,67.5,66.4,33.7,33.6,28.3.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-14.2,-14.9.
(S)-2-(3,5-di-tert-butylphenyl)-4-(2'-(dicyclohexylphosphanyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-4,5-dihydrooxazole(5d):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.87(m,2H),7.66-7.30(m,7H),7.28-7.09(m,2H),5.37-5.19(m,1H),4.61-4.43(m,1H),4.18-3.93(m,1H),1.75-1.65(m,10H),1.38-1.37(m,18H),1.26-0.86(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.4,165.0,151.1,148.5,141.2,135.2,135.0,133.1,133.0,132.8,131.8,130.7,129.3,129.24,129.17,128.7,128.6,128.4,128.1,127.5,127.3,127.1,126.9,126.4,126.3,126.2,125.9,125.7,123.01,122.97,68.3,68.2,66.9,35.9,35.7,35.6,35.4,35.2,33.8,33.7,33.3,33.2,31.7,30.4,29.8,27.9,27.8,27.5,26.8,26.7.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-12.2,-12.9.
[Ir(L1)COD]BArF complex 6a:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.72(s,7H),7.59-7.57(m,1H),7.52(s,6H),7.45-7.00(m,12H),6.79(s,1H),6.44-6.40(m,2H),5.75-5.74(m,1H),5.61(s,1H),5.43-5.41(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.55(s,1H),4.45-4.42(m,1H),3.25(s,1H),2.96(s,1H),2.45(s,1H),2.23-2.21(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.98(s,1H),1.71-1.57(m,6H),1.39(s,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.0,162.6,162.2,161.8,161.4,152.4,143.6,143.5,139.6,136.1,136.0,135.1,135.0,134.5,133.6,133.5,132.6,132.5,131.8,131.7,131.6,131.5,131.4,130.4,130.2,130.0,129.5,129.3,129.2,129.1,128.8,128.7,128.6,128.1,127.5,127.1,125.9,124.6,123.8,123.6,121.6,117.7,91.4,91.3,83.1,83.0,75.2,73.6,73.1,61.8,35.4,33.3,31.6,31.5,30.4,29.6,28.6.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ20.0.
[Ir(L2)COD]BArF complex 6b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.25(m,2H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.72(s,7H),7.60-7.45(m,6H),7.44-7.33(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.26(s,1H),7.25-7.17(m,6H),7.14-7.10(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.69-6.62(m,3H),5.75(d,J＝7.3Hz,1H),5.57-5.45(m,1H),5.37-5.35(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.39-4.22(m,1H),3.25-3.08(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.30–2.15(m,4H),1.87-1.82(m,3H),1.77-1.65(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,162.2,161.7,161.2,143.2,139.2,136.0,135.9,135.1,134.8,134.1,133.8,133.7,132.0,131.6,131.5,131.3,130.3,129.9,129.4,129.3,129.0,128.9,128.8,128.3,127.8,126.2,124.0,123.5,120.9,117.7,91.5,91.4,84.2,77.6,75.5,74.3,73.3,60.8,33.96,32.0,30.3,30.0,28.1,27.2,23.0,14.4.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ17.7.
[Ir(L3)COD]BArF complex 6c:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,7H),7.68–7.59(m,1H),7.60–7.38(m,9H),7.36–7.06(m,9H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.85(d,J＝7.4Hz,1H),5.32(s,1H),5.14(t,J＝11.3Hz,1H),4.66(t,J＝10.1Hz,1H),4.08(t,J＝10.0Hz,2H),3.05-2.97(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.67-1.46(m,6H),1.34(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.4,162.6,162.2,161.8,138.6,135.7,135.6,135.1,134.9,134.1,134.0,133.3,132.2,131.8,131.6,131.4,130.9,130.5,130.1,129.9,129.4,129.3,129.0,128.7,128.5,126.9,126.5,125.9,123.8,121.6,117.7,92.2,83.8,75.2,74.2,71.9,59.9,34.6,32.9,32.2,30.7,30.0,28.7,28.0.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ17.2.
[Ir(L4)COD]BArF complex 6d:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75-7.70(m,8H),7.62-7.51(m,8H),7.31-7.30(m,1H),7.18-7.14(m,2H),5.60-5.55(m,1H),5.29(s,3H),5.00(s,1H),4.59-4.50(m,2H),4.14-4.05(m,4H),3.97(s,1H),3.63(s,1H),2.36(brs,1H),2.22(brs,1H),2.19-1.89(m,2H),1.64-1.48(m,14H),1.46-1.33(m,18H),1.27-0.75(m,10H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.2,171.5,162.6,162.2,161.8,161.4,152.2,135.1,133.1,133.0,132.6,132.3,131.3,130.5,130.0,129.6,129.3,129.0,128.7,128.3,128.2,128.1,125.9,124.5,123.9,123.8,117.7,86.7,74.2,73.1,66.0,60.7,58.9,53.7,39.3,35.4,33.1,31.6,31.5,31.1,31.05,30.0,29.6,29.1,29.0,28.0,27.95,27.9,27.8,27.5,27.1,26.0,21.3,14.5.31P NMR(202MHz,CDCl3)δ15.6.
实施例2催化剂6a催化α-甲基肉桂酸的不对称氢化反应：
在氩气氛围的手套箱内，取催化剂6a(3.6mg)加入5mL的氢化小瓶中，然后依次加入底物α-甲基肉桂酸(32mg,0.2mmol)，三乙胺(22mg，0.2mmol)和1mL二氯甲烷。将氢化小瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入30atm H2，在室温下反应4h。反应完毕释放氢气后，反应混合物过一个短的硅胶柱。1HNMR测定转化率(>99％)，运用高效液相色谱(HPLC)测定反应的对映选择性ee值(97％)。
实施例3催化剂6d催化α-甲基肉桂酸的不对称氢化反应：
在氩气氛围的手套箱内，取催化剂6d(3.6mg)加入5mL的氢化小瓶中，然后依次加入底物α-甲基肉桂酸(32mg,0.2mmol)，三乙胺(22mg，0.2mmol)和1mL二氯甲烷。将氢化小瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入30atm H2，在室温下反应4h。反应完毕释放氢气后，反应混合物过一个短的硅胶柱。1HNMR测定转化率(81％)，运用高效液相色谱(HPLC)测定反应的对映选择性ee值(81％)。