本发明涉及一种医药中间体的新型合成方法，特别涉及一种氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成方法。
技术背景
化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺，结构式为：
本化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成方法，以4-氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7，合成步骤如下：
(1)以4-氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化反应得到2，
(2)把2进行肟化反应，得到3，
(3)把3进行消除反应得到4，
(4)把4进行加成反应得到5，
(5)把5进行关环反应得到6，
(6)把6进行取代反应得到7；
在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应合成化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的肟化反应合成化合物3所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应合成化合物4所用的试剂选自三氯氧磷；所述的加成反应合成化合物5所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的关环化反应合成化合物6所用的试剂选自氯乙酰氯；所述的取代反应合成化合物7所用的碱选自碳酸钾。
在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应合成化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的肟化反应合成化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的消除反应合成化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的加成反应合成化合物5所用的溶剂选自甲醇和水的混合物；所述的关环化反应合成化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的取代反应合成化合物7所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应合成化合物2所用的反应温度是-78℃～室温；所述的肟化反应合成化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的消除反应合成化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的加成反应合成化合物5所用的温度是室温；所述的关环化反应合成化合物6所用的温度是室温；所述的取代反应合成化合物7所用的温度是100℃。
本发明涉及一种氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-氟-5-甲氧基苯甲醛的合成
把20g 4-氟苯甲醚加入到230ml四氢呋喃中，降温至-78℃，加入130ml 2.5M的正丁基锂，搅拌反应2小时，再加入N,N-二甲基甲酰胺，自然升温至室温搅拌过夜，加入1N盐酸，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到17g 2-氟-5-甲氧基苯甲醛。
(2)2-氟-5-甲氧基苯甲醛肟的合成
把17g 2-氟-5-甲氧基苯甲醛加入到210ml乙醇中，加入14g盐酸羟胺，加热回流4小时，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到15g 2-氟-5-甲氧基苯甲醛肟。
(3)2-氟-5-甲氧基苄腈的合成
把15g 2-氟-5-甲氧基苯甲醛肟加入到150ml四氢呋喃中，加入40g三氟乙酸酐，再加入20ml三乙胺，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得11g 2-氟-5-甲氧基苄腈。
(4)2-氟-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒的合成
把11g 2-氟-5-甲氧基苄腈加入到200ml甲醇和100ml水的混合溶剂中，再加入9g盐酸羟胺和12g无水醋酸钠，加热回流搅拌反应12小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到9g 2-氟-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒。
(5)3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑的合成
把8g 2-氟-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒加入到180ml二氯甲烷中，加入7g三乙胺，加入10g氯乙酰氯，室温搅拌4小时，过滤，浓缩，剩余物加入到150ml甲苯中，加热回流过夜，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到6g 3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑。
(6)N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成
把5g 3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑加入到120ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4g碳酸钾和3.6g乙胺盐酸盐，加热至100℃，搅拌3小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物用硅胶柱分离得到3g N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺。