本发明属于医药制备领域，具体涉及一种盐酸伐昔洛韦的制备方法。
背景技术：
盐酸伐昔洛韦（Valacyclovir Hydrochloride）是抗感染类抗病毒药物阿昔洛韦的前体药物。盐酸伐昔洛韦口服后吸收迅速并分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦，前者在体内参与正常生理生化代谢，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。
盐酸伐昔洛韦用于治疗水痘带状疱疹及I型，II型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染；对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91%和 30.13%，对水痘带状疱疹病毒也有很高的疗效。由于本品在体内很快转化为阿昔洛韦，其代谢物在体内没有蓄积现象。在不同阶段的长期毒性试验中，本品与阿昔洛韦具有相同的安全性。
EP0308065和US4957924专利公开的盐酸伐昔洛韦合成工艺，其通过阿昔洛韦与被保护的缬氨酸偶联来制备伐昔洛韦：向阿昔洛韦的二甲基酰胺溶液中加入CBZ-L-缬氨酸、催化剂4-二甲胺基吡啶和偶合剂二环己基二亚胺，使阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸成酯，得到CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦，然后经催化氢化除去CBZ保护基团，再用盐酸酸化成盐，即可制得盐酸伐昔洛韦。此类合成工艺使用氢气进行氢化反应需要的特种设备还需要具备更高的抗腐蚀性，存在较大的安全隐患，难以进行大规模生产。
CN1903854A专利公开了采用甲酸或甲酸盐来作为氢化供氢体出去CBZ保护基团，消除了气体加氢的不利因素，但是该技术方案在生成CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦时效率较低，而且存在反应整体温度较低导致反应时间长、反应副产物难以除尽的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，本发明制备盐酸伐昔洛韦的工艺简单，反应条件温和易操控，且提高了生产效率和所得的盐酸伐昔洛韦的质量。
为解决当前盐酸伐昔洛韦生产的技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：
1）将阿昔洛韦与氨基保护的L-缬氨酸通过二环己基碳化二亚胺溶于二甲基酰胺中，并在催化剂的作用下于5-75℃进行酯化缩合反应并制得CBZ(BOC)-L-缬氨酸；
2）将步骤1）所得的CBZ(BOC)-L-缬氨酸-阿昔洛韦和氢化供氢体在催化剂作用下，于65-75℃无水乙醇中氢化脱保护，再经盐酸酸化至pH3.8-6.2，制得所述盐酸伐昔洛韦。（CBZ(BOC)-L-缬氨酸-阿昔洛韦缩合物和氢化供氢体的摩尔比为1:2.1~2.5）
具体的，所述盐酸伐昔洛韦的制备方法，步骤如下：
1) 将摩尔比为1:1.0-1.8的阿昔洛韦与氨基保护的L-缬氨酸混合并通过二环己基碳化二亚胺溶于二甲基酰胺中，将所得混合液在催化剂的作用下于60-65℃进行酯化缩合反应至混合液中阿昔洛韦含量小于0.5wt%，过滤取滤液并浓缩后，加水于0℃静置养晶，滤取晶体干燥即得CBZ(BOC)-L-缬氨酸；
2）按摩尔比1:2.1-2.5将步骤1）所得CBZ(BOC)-L-缬氨酸-阿昔洛韦和氢化供氢体在催化剂作用下，于65-75℃的无水乙醇中氢化脱保护反应2-3h后滤取滤液，向滤液中加入盐酸酸化至pH3.8-6.2，再经活性炭脱色后加入95%乙醇进行结晶，滤取晶体并干燥即得所述盐酸伐昔洛韦。
优选的，步骤1）中，阿昔洛韦与氨基保护的L-缬氨酸的摩尔比为1:1.2-1.3。
优选的，步骤1）中，所述催化剂为HOSu、HOBt、HOAt和HOOBt中的一种或几种。
优选的，步骤1）中，所述催化剂为HOBt。
优选的，步骤2）中，所述催化剂选自质量纯度为5-10%的钯-碳、10-20%的氢氧化钯-碳和10-20%的钯-聚乙烯亚胺中的一种或者几种。
优选的，步骤2）中，所述催化剂为钯-聚乙烯亚胺。
优选的，步骤2）中，所述的氢化供氢体选自1，3环己二烯、1，4-环己二烯、甲酸钾、甲酸铵、甲酸钠和甲酸中的一种或者几种。
优选的，步骤2）中，所述的氢化供氢体为按照摩尔比5:1混合的甲酸和甲酸钠混合物。
优选的，步骤2）中，所述盐酸酸化至滤液pH5.2。
以HOBt和钯-聚乙烯亚胺分别作为步骤1）和2）中的催化剂，本发明制备盐酸伐昔洛韦的过程中的化学反应方程式如下：
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1）整体反应温度提高至60℃以上，该反应温度大大缩短了工艺周期，提高了生产效率。
2）采用更高效的耦合剂联用催化剂，提高了原料利用率，并进一步缩短酯化缩合的反应时间，提高CBZ(BOC)-L-缬氨酸-阿昔洛韦的生产效率，其质量收率高达170%。
3）摒弃气态供氢体，减小了设备压力，有利于大规模的工业化生产。
4）严格控制酸化pH以提高产品的纯度，一步制得含量在99%以上的盐酸伐昔洛韦，大大缩短了生产周期。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种盐酸伐昔洛韦的合成工艺，包括以下步骤：
1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入二环己基碳化二亚胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至60℃，搅拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-缬氨酸64.8g，保温反应约2.5小时，HTLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体CBZ-L-伐昔洛韦91.8g，收率为170%。
2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇150g，搅拌加入CBZ-L-伐昔洛韦46g、甲酸8.1g和甲酸钠2.4g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺2.9g，升温至70℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.6g调pH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约94g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇164g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦35.7g，收率为77.6%，经HPLC检测，产品含量为99.2%。
实施例2
一种盐酸伐昔洛韦的合成工艺，包括以下步骤：
1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至65℃，搅拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-缬氨酸70.2g，保温反应约2小时，H TLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体CBZ-L-伐昔洛韦93.4g，收率为173%。
2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇160g，搅拌加入CBZ-L-伐昔洛韦46.5g、甲酸9.6g和甲酸钠2.8g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺3.0g，升温至65℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.8g调PH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约95g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇165g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦36.2g，，收率为77.8%，经HPLC检测，产品含量为99.3%。
实施例3
一种盐酸伐昔洛韦的合成工艺，包括以下步骤：
1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入DCC81g、DMF100g和阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至60℃，搅拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-缬氨酸64.8g，保温反应约2.5小时，HTLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体CBZ-L-伐昔洛韦91.5g，收率为169%。
2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇150g，搅拌加入CBZ-L-伐昔洛韦46g、甲酸8.9g和甲酸钠2.6g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺2.9g，升温至65℃～70℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.6g调pH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约94g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇164g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦36.7g，收率为79.8%，经HPLC检测，产品含量为99.1%。
实施例4
一种盐酸伐昔洛韦的合成工艺，包括以下步骤：
1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至63℃，搅拌下加入HOBt10.8g和BOC-L-缬氨酸60.7g，保温反应约2.5小时，HTLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体BOC-L-伐昔洛韦86.5g，收率为160%。
2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇160g，搅拌加入BOC-L-伐昔洛韦43g、甲酸8.2g和甲酸钠2.9g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺3.0g，升温至68℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.7g调PH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约93g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇167g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦36.0g，收率为83.7%，经HPLC检测，产品含量为99.5%。
实施例5
一种盐酸伐昔洛韦的合成工艺，包括以下步骤：
1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至66℃，搅拌下加入HOBt10.8g和BOC-L-缬氨酸56.0g，保温反应约3小时，HTLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体BOC-L-伐昔洛韦85.0g，收率为157%。
2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇150g，搅拌加入BOC-L-伐昔洛韦42.5g、甲酸9.7g和甲酸钠3.6g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺2.9g，升温至67℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.3g调PH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约90g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇170g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦35.5g，收率为83.5%，经HPLC检测，产品含量为99.7%。
实施例6
一种盐酸伐昔洛韦的合成工艺，包括以下步骤：
1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入DCC81g、DMF100g、阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至63℃，搅拌下加入HOBt10.8g和BOC-L-缬氨酸60.7g，保温反应约2.5小时，HTLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体BOC-L-伐昔洛韦86.0g，收率为159%。
2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇160g，搅拌加入BOC-L-伐昔洛韦43g、甲酸8.9g和甲酸钠2.6g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺3.0g，升温至65℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.7g调PH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约93g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇167g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦35.8g，收率为83.2%，经HPLC检测，产品含量为99.6%。