本发明涉及化学合成技术领域，具体而言，涉及一种连续合成砜化合物的方法。
背景技术：
砜类化合物不仅是有机合成中重要的中间体，而且由于多数具有光谱的生物活性，在杀虫、杀菌、除草、抗肿瘤、抗病毒、抗人体免疫缺陷病毒1号、抗涝等药物中均表现出良好的作用，已广泛应用于农药和医药等领域。
砜通常由硫醚制得，多种氧化剂可以实现这一转变，包括H2O2，NaClO，H5IO6，PhICl2，CrO3，KMnO4，KHSO5，CH3CO3H等等。虽然上述氧化剂均可以将硫醚直接氧化成砜，但从原子经济性、环境无公害、操作安全和简便等角度出发，H2O2无疑是一种最受青睐的氧化剂。以H2O2为氧化剂，助催化剂等氧化体系氧化体系氧化硫醚已有报道，但关于硫醚氧化成砜在连续化反应、后处理方面的应用却很少。
现有的制药，化工生产领域，间歇反应由于其易于适应不同操作条件和产品品种的特点仍作为主要的反应形式，但随着应用范围的不断拓展，间歇反应只能分批次投产，需要有装料和卸料等辅助操作，产品质量不稳定等缺点确定越来越难以满足精细化工及制药领域的需求，另外，由于间歇釜式反应器存在空间占用大，位置固定受限，反应周期长，传质传热效率差，局部反应不均匀，副反应多等缺点，且不能连续大批量的投料生产，致使其使用受到很大限制，越来越难以满足精细化工的发展需求。
在关键药物中间体合成中，连续反应技术有着广泛的应用和深渊的影响。连续反应是当今化学反应发展的方向。连续反应具备设备体积小，操作时间可调，产品质量稳定，易于操作控制，流量可调等优点，近些年来被广泛开发并应用于医药化工领域，节约了大量的人力物力，并降低了很大的生产费用。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种连续合成砜化合物的方法，以解决现有技术中间歇反应合成砜化合物反应周期长，质量不稳定的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种连续合成砜化合物的方法。该方法包括以下步骤：以水作为溶剂，以钨酸钠和/或钨酸钾作为催化剂，在55～80℃温度条件下，在连续反应器中采用双氧水将硫醚氧化合成砜化合物，其中，硫醚的结构式为n＝1，3，4。
进一步地，硫醚、双氧水、钨酸钠和/或钨酸钾的投料摩尔比为1：2～3.5：0.01。
进一步地，硫醚、水和钨酸钠和/或钨酸钾组成的A组分与双氧水组成的B组分同时流入连续反应器，在连续反应器内混合反应后得到第一反应产物。
进一步地，还包括：第一反应产物与淬灭试剂同时流入连续淬灭反应器进行淬灭，得到第二反应产物。
进一步地，还包括：第二反应产物进入连续萃取装置进行萃取，得到水相和有机相，其中，萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或者乙酸异丙酯。
进一步地，有机相直接减压浓缩或进入薄膜装置浓缩除去溶剂，得到砜化合物。
进一步地，A组分和B组分在连续反应器中停留时间为5～20min，在连续淬灭反应器中停留时间为2～10min，在连续萃取装置中停留时间为0.5～5min。
进一步地，连续反应器采用外径3mm～10mm的不锈钢管、哈氏合金管或聚四氟乙烯管制作。
进一步地，连续反应器控温在55～80℃，连续淬灭反应器控温在5～10℃。
进一步地，连续反应器、连续淬灭反应器和连续萃取装置的进料通过自动化进料系统控制。
应用本发明的技术方案，操作简便，不会产生对环境造成污染的产物，对环境十分友好；具有安全性高、经济、环保、可操作性高、反应效果好、设备占用率低的特点。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明实施例1的连续合成砜化合物的流程示意图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种连续合成砜化合物的方法。该方法包括以下步骤：以水作为溶剂，以钨酸钠和/或钨酸钾作为催化剂，在55～80℃温度条件下，在连续反应器中采用双氧水将硫醚氧化合成砜化合物，其中，硫醚的结构式为n＝1，3，4。
应用本发明的技术方案，操作简便，不会产生对环境造成污染的产物，对环境十分友好；具有安全性高、经济、环保、可操作性高、反应效果好、设备占用率低的特点。
优选的，硫醚、双氧水、钨酸钠和/或钨酸钾的投料摩尔比为1：2～3.5：0.01。在此比例范围内既有利于反应的进行，又不至于浪费双氧水。根据本发明一种典型的实施方式，硫醚、水和钨酸钠和/或钨酸钾组成的A组分与双氧水组成的B组分同时流入连续反应器，在连续反应器内混合反应后得到第一反应产物。A组分中的物料混合稳定性好，但与B组分反应，分成两组，有利于工业化生产的操控。根据本发明一种典型的实施方式，该方法进一步包括：第一反应产物与淬灭试剂同时流入连续淬灭反应器进行淬灭，得到第二反应产物。此种淬灭方式好处是第一反应产物产生后可及时终止，避免可能的变质，且节约了后处理时间，提高了生产效率。
根据本发明一种典型的实施方式，该方法进一步包括：第二反应产物进入连续萃取装置进行萃取，得到水相和有机相，其中，萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或者乙酸异丙酯。
根据本发明一种典型的实施方式，有机相直接减压浓缩或进入薄膜装置浓缩除去溶剂，得到砜化合物。
优选的，根据反应速度，A组分和B组分在连续反应器中停留时间为5～20min，在连续淬灭反应器中停留时间为2～10min，在连续萃取装置中停留时间为0.5～5min。此停留时间的既可以保证反应效果，又可以保证生产效率，可以说是反应效果和生产效率较好的平衡点。
根据本发明一种典型的实施方式，连续反应器采用外径3mm～10mm的不锈钢管、哈氏合金管或聚四氟乙烯管制作。选择3～10mm此类较小的外径可保证反应混合效果良好，采用不锈钢管、哈氏合金管或聚四氟乙烯管可使反应器对腐蚀物料更耐腐蚀。
优选的，根据反应所需温度，连续反应器控温在55～80℃，此温度可使物料在连续反应器中充分反应，连续淬灭反应器控温在5～10℃。根据本发明一种典型的实施方式，连续反应器、连续淬灭反应器和连续萃取装置的进料通过自动化进料系统控制。通过其控制程序可以实现电脑-进料泵-电子秤的一个闭环控制系统，只需设定各物料流量，就可自动保持各原料的稳态进料，若系统出现故障或流量误差超出设定值时会自动停止泵的进料，并报警。
本发明的方法，利于实现规模化、自动化的商业生产，应用前景良好。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
本发明中硫醚的结构式为制备砜结构式为其中n＝1，3，4。
实施例1
制备3-(甲基磺酰基)乙酸
如图1所示，在500ml第一锥形瓶中加入100g 3-甲基硫代乙酸(硫醚)、3.1g二水合钨酸钠，500ml水。第一锥形瓶置于第一泵11对应的第一天平上，通过自动进料软件设定第一泵11设定进料速度21g/min。在500ml第二锥形瓶中加入225g双氧水(3.5％浓度)。第二锥形瓶置于第二泵12对应的第二天平上，通过自动进料软件设定第二泵12设定进料速度7.8g/min。
在1000ml第三锥形瓶中加入58.0g硫代硫酸钠，745ml水溶液作为淬灭试剂。锥形瓶置于第三泵13对应的第三天平上，通过自动进料软件设定第三泵13设定进料速度27.8g/min。
在1000ml第四锥形瓶中加入450g乙酸乙酯作为萃取溶剂。锥形瓶置于第四泵14对应的第四天平上，通过自动进料软件设定第四泵14设定进料速度15.6g/min。
将200ml连续(管式)反应器控温60～70℃，连续淬灭反应器控温0～10℃，连续萃取柱保持室温。
通过自动进料系统同时运行第一泵11、第二泵12，分别将第一锥形瓶，第二锥形瓶中物料泵入连续反应器20中，5min后，运行第三泵13，将第三锥形瓶中淬灭试剂泵入连续淬灭反应器30中，运行第四泵14，将第四锥形瓶中乙酸乙酯泵入带有机械搅拌的连续萃取柱40中。从连续淬灭反应器30中出来的体系进入连续萃取柱40进行连续萃取分液得到轻组分有机相和重组分水相。有机相收集，浓缩除去溶剂得到98％HPLC纯度的油状物。
所得到的产物的数据如下：
HNMR：(500MHz,CDCl3)δ＝2.83(s,3H),4.54(s,2H),11.0(s，H)
上述数据表明产物为3-(甲基磺酰基)乙酸，用核磁内标检测定量，3-(甲基磺酰基)乙酸的产率为82％，其结构式为
实施例2
制备3-(甲基磺酰基)乙酸
在500ml第一锥形瓶中加入100g 3-甲基硫代丙酸、3.1g二水合钨酸钠，500ml水。第一锥形瓶置于第一泵对应的第一天平上，通过自动进料软件设定第一泵设定进料速度为21g/min。在500ml第二锥形瓶中加入282.9g双氧水(35％浓度)，第二锥形瓶置于第二泵对应的第二天平上，通过自动进料软件设定第二泵设定进料速度为9.9g/min。
在1000ml第三锥形瓶3中加入52.2g硫代硫酸钠，670ml水溶液。第三锥形瓶置于第三泵对应的第三天平上，通过自动进料软件设定第三泵设定进料速度为25g/min。
在1000ml第四锥形瓶中加入450g乙酸乙酯。第四锥形瓶置于第四泵对应的第四天平上，通过自动进料软件设定第四泵设定进料速度15.6g/min。
将200ml连续管式反应器控温55～60℃，连续淬灭反应器控温5～10℃，连续萃取柱保持室温。
通过自动进料系统同时运行第一泵、第二泵，分别将第一锥形瓶和第二锥形瓶中物料泵入连续反应器中(盘管反应器保留时间5min)，5min后，运行第三泵，将第三锥形瓶中淬灭试剂泵入连续淬灭反应器中，淬灭时间2min，运行第四泵，将第四锥形瓶中乙酸乙酯泵入带有机械搅拌的连续萃取柱中。从连续淬灭反应器中出来的体系进入连续萃取柱进行连续萃取分液，萃取停留时间0.5min，有机相收集，浓缩除去溶剂得到98％HPLC纯度的油状物。用核磁内标检测定量，3-(甲基磺酰基)丙酸的产率为90％。
实施例3
所有的操作同实施例1，盘管反应器保留时间20min，20min后，运行第三泵。得到产品HPLC纯度98％，核磁内标收率91％。
实施例4
所有的操作同实施例1，淬灭时间10min。得到产品HPLC纯度98％，核磁内标收率89％。
实施例5
所有的操作同实施例1，萃取停留时间5min。得到产品HPLC纯度98％，核磁内标收率90％。
实施例6
所有的操作同实施例1，反应器控温75～80℃。得到产品HPLC纯度98％，核磁内标收率90％。
实施例7
制备3-(甲基磺酰基)丁酸
在500ml第一锥形瓶中加入100g 3-甲基硫代丁酸、2.5g二水合钨酸钠，500ml水。第一锥形瓶置于第一泵对应的第一天平上，通过自动进料软件设定第一泵设定进料速度21g/min。在500ml第二锥形瓶中加入173.7g双氧水(3.5％浓度)。第二锥形瓶置于第二泵对应的第二天平上，通过自动进料软件设定第二泵设定进料速度6g/min。
在1000ml第三锥形瓶中加入44.8g硫代硫酸钠，575ml水溶液。锥形瓶置于第三泵对应的第三天平上，通过自动进料软件设定第三泵设定进料速度21.5g/min。
在1000ml第四锥形瓶中加入450g乙酸乙酯。锥形瓶置于第四泵对应的第四天平上，通过自动进料软件设定第四泵设定进料速度15.6g/min。
将200ml连续管式反应器控温65～75℃，连续淬灭反应器控温0～10℃，连续萃取柱保持室温。
通过自动进料系统同时运行第一泵、第二泵，分别将第一锥形瓶，第二锥形瓶中物料泵入连续反应器中，5min后，运行第三泵，将第三锥形瓶中淬灭试剂泵入连续淬灭反应器中，运行第四泵，将第四锥形瓶中乙酸乙酯泵入带有机械搅拌的连续萃取柱中。从连续淬灭反应器中出来的体系进入连续萃取柱进行连续萃取分液。有机相收集，浓缩除去溶剂得到98％HPLC纯度的油状物。
所得到的产物的数据如下：
1H-NMR(CDC13):δ3.20(t,2H,J＝7.6Hz),2.98(s,3H),2.52(t,2H,J＝7.2Hz),2.09(m,2H)
上述数据表明产物为3-(甲基磺酰基)丁酸，用核磁内标检测定量，3-(甲基磺酰基)丁酸的产率为81％，其结构式为
实施例8
制备3-(甲基磺酰基)戊酸
在500ml第一锥形瓶中加入100g 3-甲基硫代戊酸、2.2g二水合钨酸钠，500ml水。第一锥形瓶置于第一泵对应的第一天平上，通过自动进料软件设定第一泵设定进料速度21g/min。在500ml第二锥形瓶中加入225g双氧水(3.5％浓度)。第二锥形瓶置于第二泵对应的第二天平上，通过自动进料软件设定第二泵设定进料速度7.8g/min。
在1000ml第三锥形瓶中加入58.0g硫代硫酸钠，745ml水溶液。锥形瓶置于第三泵对应的第三天平上，通过自动进料软件设定第三泵设定进料速度27.8g/min。
在1000ml第四锥形瓶中加入450g乙酸乙酯。锥形瓶置于第四泵对应的第四天平上，通过自动进料软件设定第四泵设定进料速度15.6g/min。
将200ml连续管式反应器控温60～70℃，连续淬灭反应器控温0～10℃，连续萃取柱保持室温。
通过自动进料系统同时运行第一泵、第二泵，分别将第一锥形瓶，第二锥形瓶中物料泵入连续反应器中，5min后，运行第三泵，将第三锥形瓶中淬灭试剂泵入连续淬灭反应器中，运行第四泵，将第四锥形瓶中乙酸乙酯泵入带有机械搅拌的连续萃取柱中。从连续淬灭反应器中出来的体系进入连续萃取柱进行连续萃取分液。有机相收集，浓缩除去溶剂得到98％HPLC纯度的油状物。
所得到的产物的数据如下：
HNMR：(500MHz,CDCl3)δ＝1.5～1.6(m,4H),2.3(m,2H),2.83(s,3H),3.41(m,2H)
上述数据表明产物为3-(甲基磺酰基)戊酸，用核磁内标检测定量，3-(甲基磺酰基)戊酸的产率为90％，其结构式为
实施例9
所有的操作同实施例1，催化剂使用3.1g钨酸钾代替钨酸钠。得到产品HPLC纯度98％，核磁内标收率88％。
实施例10
所有的操作同实施例1，萃取溶剂使用450g甲基叔丁基醚代替乙酸乙酯。得到产品HPLC纯度98％，核磁内标收率90％。
实施例11
所有的操作同实施例1，取溶剂使用450g乙酸异丙酯代替乙酸乙酯。得到产品HPLC纯度98％，核磁内标收率90％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本发明是一种连续氧化硫醚成砜的方法和连续淬灭，连续萃取在后处理中的应用。其创新点在于，对于流动体系的反应，可以连续进料、出料、淬灭、萃取，反应器持液量少，传质效率高，温度控制精准，操作时间可调，进料量精准，整套装置占地面积小，安全性高，操作简单。对反应条件的筛选效率高并有利于连续工艺的放大。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。