人源化基因编辑哺乳动物的制备方法及其用途与流程

本发明涉及人源化基因编辑技术，尤其涉及一种表达人血清白蛋白的人源化基因编辑哺乳动物的制备方法及其用途。
背景技术：
：：人血清白蛋白(Humanserumalbumin，HSA)，是由肝脏合成的单链、非糖基化蛋白质，在体内起着维持血浆胶体渗透压、营养运输、抗凝血、清除自由基等许多重要作用。HAS在临床中具有治疗烧伤、失血引起的休克,防治低蛋白血症及肝硬化或肾病引起的水肿或腹水等多种用途，此外HSA还能作为许多宿主细胞和工程细胞株的培养基成分以及生物制品的稳定剂。HSA的来源主要依赖于人类原料血浆。近年来，基因工程为HSA的制备一种具有吸引力的解决方法。虽然世界上许多实验室及公司为了从细菌、酵母、植物和转基因动物的乳腺产生出重组HSA(rHSA)进行了大量的研究，然而迄今仍很少能够在用于大规模生产时具有成本效益。技术实现要素：本文中的实施例涉及一种人源化基因编辑哺乳动物的制备方法，其包含一种利用基因靶向修饰技术将动物内源性白蛋白基因编码序列靶向替换为修饰的编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸。例如，修饰的编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸人为连接到动物内源基因启动子多聚核糖核酸序列下游。在一些实施例中，人源化基因编辑哺乳动物并不表达全部的或部分的动物内源性白蛋白，并且所述编码人白蛋白的多聚核糖核酸也包括任何修饰后的人白蛋白编码基因序列。本发明的一些实施例还涉及一种从人源化基因编辑哺乳动物中产生人血清白蛋白的方法。在一些实施例中，所述方法可包括制备人源化基因编辑哺乳动物，所述人源化基因编辑哺乳动物的基因组包括编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸可操作地连接到启动子多聚核糖核酸。在一些实施例中，人源化基因编辑哺乳动物并不表达全部的或部分的编码非人哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸，并且所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸包括所以人血清白蛋白基因的修饰类型。所述方法可进一步包括：获得源自非人哺乳动物的血液样品，并且从所述血液样品中分离出所述人血清白蛋白。本发明的一些实施例还涉及一种制备人源化基因编辑哺乳动物的方法。在一些实施例中，所述方法可包括：提供编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸，并且将所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸引入至该非人哺乳动物的基因组，从而制备非人哺乳动物。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括人血清白蛋白基因的修饰，并且所述人源化基因编辑哺乳动物并不表达全部的或部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在某些实施例中，所述方法可进一步包括：将所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸引入至分离自非人哺乳动物的体细胞中，所述非人哺乳动物的基因组包括所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸，将引入的体细胞的细胞核融入至非人哺乳动物的无核的卵母细胞内，从而产生该非人哺乳动物的胚胎，并且将胚胎植入一个养育的雌性非人哺乳动物，从而产生非人哺乳动物。本发明的一些实施例还涉及一种将非人供体组织移植到受体哺乳动物中的方法。所述方法可包括将供体组织移植到受体哺乳动物。在一些实施例中，所述非人供体组织获取自人源化基因编辑哺乳动物，所述人源化基因编辑哺乳动物并不表达全部的或部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸，并且所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括人血清白蛋白基因的修饰。在某些实施例中，所述非人供体组织是肝脏。在一些实施例中，所述修饰可包括优化的人血清白蛋白基因密码子和/或所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括乳腺白蛋白基因的一个或多个内含子。在一些实施例中，所述修饰可包括用非人类乳腺细胞优选的密码子替换80％或更少的人类密码子。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括人血清白蛋白基因或非人类血清白蛋白基因的内含子1和内含子2的至少一部分。在一些实施例中，人源化基因编辑哺乳动物的血液可包括约8至30g/L的人血清白蛋白，通过使用BCG(溴甲酚绿)白蛋白检测所测定。在一些实施例中，转基因猪的血液可包括不低于16g/L的人血清白蛋白，通过使用BCG(溴甲酚绿)白蛋白检测所测定，并且其中所述的人源化基因编辑哺乳动物不表达全部的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，转基因猪的血液可包括不低于8g/L的人血清白蛋白，并且其中所述的人源化基因编辑哺乳动物不表达部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，人源化基因编辑哺乳动物不表达全部的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述启动子多聚核糖核酸是非人类乳腺的白蛋白启动子。在一些实施例中，所述人源化基因编辑哺乳动物是猪类动物，奶牛，绵羊，山羊，狗或兔子。在一些实施例中，所述人源化基因编辑哺乳动物是猪类动物。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:3或4和/或SEQIDNO:5或6的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:7的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:7的多聚核糖核酸和SEQIDNO:5或6和SEQIDNO:3或4的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括在所述人源化基因编辑哺乳动物中编码人血清白蛋白的SEQIDNO:9，10，11或12的多聚核糖核酸。本发明的一些实施例还涉及一种用于制备转基因猪类动物的靶向载体，所述转基因猪类动物的基因组包括编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸。例如，所述载体可包括以下多聚核糖核酸中的至少一种：SEQIDNO:7的多聚核糖核酸，SEQIDNO:3或4的多聚核糖核酸，或SEQIDNO:5或6的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述转基因猪类动物不表达全部的或部分的编码所述转基因猪类动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸被插入在SEQIDNO:14的序列的5’臂与SEQIDNO:15的序列的3’臂之间。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:7的多聚核糖核酸，SEQIDNO:3或4的多聚核糖核酸，以及SEQIDNO:5或6的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:13的多聚核糖核酸。本发明的一些实施例还涉及一种分离的宿主细胞，其包括所述靶向载体。此
发明内容旨在以简化的形式介绍一些选择性的概念，本发明的具体内容将在下面的具体实施方式部分中进一步详细描述。此
发明内容并不旨在确定所要求保护的主题的关键技术特征或必要技术特征，也并不意图用于限制本发明的保护范围。附图说明具体实施方式参考附图来进行描述。在不同附图中使用的相同附图标记表示相似或相同的项目。图1A，1B，1C，1D和1E显示了在猪血清白蛋白基因座中的人血清白蛋白的TALEN介导的敲入。图1A为一幅示意图，描绘出在猪血清白蛋白基因座中的基因靶向策略。打靶载体包括人血清白蛋白的cDNA序列，嘌呤霉素抗性基因，4.5Kb的5-ARM和3.4Kb的3-ARM。HSA的表达受到内源性猪白蛋白基因启动子的调控，而内源性的白蛋白基因因插入的HSAcDNA和嘌呤霉素抗性基因表达框阻断而不能表达。人血清白蛋白由内源性猪血清白蛋白启动子驱动并将人血清白蛋白表达定向至肝脏。嘌呤霉素抗性基因表达框两端设计有一对同向的LoxP位点，因此可以利用Cre重组酶去除从而解决转基因引起的安全问题。TALEN靶位点和PCR引物(5F1，5R1，3F2，3R2，F和R)被表示出来。图1B显示了TALEN靶向的猪血清白蛋白基因座的外显子1和内含子1的示意图。TALEN重复片段被标记成不同颜色以表示四个重复的可变的二残基(RVD)。每个RVD识别一个同源靶向的DNA碱基(NI＝A，NG＝T，HD＝C，NN＝G)。图1C显示了使用EGFPSSA分析检测TALEN切割活性，并且EGFP表达在荧光显微镜下被观察到。图1D显示了使用EGFPSSA分析检测TALEN切割活性，并且通过流式细胞术(D)检测EGFP阳性细胞的比例。图1E显示了5′-结合点(4748bp)(5F1+5R1)和3′-结合点(3623bp)(3F2+3R2)PCR分析，以识别在猪血清白蛋白基因座具有稳定敲入的单个细胞克隆。PCR使用引物F和R以区分单等位基因靶向和双等位基因靶向。图2A，2B，2C，2D，2E，2F和2G显示了通过体细胞核移植(SCNT)制备的白蛋白人源化的猪的生产。图2A显示了来源于SCNT的新生克隆仔猪，使用了白蛋白人源化的细胞克隆作为核供体。图2B显示了PCR分析确认了在8/9克隆仔猪的猪血清白蛋白基因座中的正确的同源重组。如通过PCR(F+R)所检测到的，8只仔猪都是单等位基因修饰，与那些被选择作为核供体的细胞相一致。图2C显示了通过蛋白质印迹分析确认的HSA在4只克隆仔猪(3只阳性和一只野生型克隆仔猪)的血液中的表达。4#，5#，8#，9#：克隆仔猪的血清；PC：阳性对照；M：蛋白质标记。图2D显示了5只F1白蛋白人源化的仔猪，它们通过杂合的公猪和野生型母猪杂交而产生。图2E显示了F1代个体的PCR筛选。图2F显示了如使用蛋白质印迹分析表征的HSA在F1代中的表达。1-17，F1仔猪的血清；PC，克隆的异质接合体的血清，作为阳性对照；NC，野生型仔猪的血清，作为阴性对照；M，蛋白质标记。图2G显示了野生型仔猪和白蛋白人源化的仔猪的肝脏的H&E染色。图3A，3B，3C，3D，3E和3F显示了在白蛋白人源化的猪的血清中表达的人血清白蛋白的表征。图3A显示了白蛋白人源化的创建者(A)中HSA表达水平的定性分析。约0.2，0.4，0.8，1，2和4μg的人血清白蛋白标准被用作对照。图3B显示了F1猪中HSA表达水平的定性分析。约0.2，0.4，0.8，1，2和4μg的人血清白蛋白标准被用作对照。图3C显示了通过硫酸铵沉淀法从白蛋白人源化的猪的血清中提取的白蛋白的SDS-PAGE分析。泳道1-3：提取自3只猪的样品；泳道4：蛋白质梯；泳道5：人血清白蛋白标准。图3D显示了通过SDS-PAGE纯化的白蛋白的MS分析。图3E显示了纯化的白蛋白的肽图谱的一部分。以绿色突出显示的肽序列表示纯化的白蛋白中与数据库人和猪类白蛋白序列相匹配的氨基酸。图3F显示了纯化的白蛋白的肽图谱的另一部分。以绿色突出显示的肽序列表示纯化的白蛋白中与数据库人和猪类白蛋白序列相匹配的氨基酸。图4为示出了人血清白蛋白基因的外显子1，内含子1，外显子2和内含子2的示意图。具体实施方式表达HSA的转基因动物为大规模生产HSA提供了一个合适的解决方案。然而，使用现有技术表达HSA的转基因动物存在许多问题。例如，当HSA在鼠奶、猪奶和牛奶中的异位过度表达已被报道时，乳中具有与HSA相近分子量的各种其他蛋白质使得纯化的HSA的获取复杂化。一项研究已经报道了HSA在猪血中的异位过度表达。然而，猪血中的共存的内源性猪血清白蛋白使得HSA不可能区分于猪血清白蛋白。另一项研究已经报道，单细胞胚注射和DNA供体被用于将人血清白蛋白cDNA插入至猪类ALB基因座。然而，在创建者之中，大部分的仔猪表现出具有各种突变的镶嵌性，尤其是在肝脏里。另外，人血清白蛋白在创建者和F1纯合仔猪的血清中的表达水平仅为在人血清中的表达水平的1/30。如此之低的人血清白蛋白表达水平不能满足大规模生产HSA的要求。本发明的实施例提供了用于产生人源化的动物的组合物、方法和系统，所述人源化的动物在血液中专属表达人血清白蛋白而不表达动物的白蛋白。例如，本文中的一些实施例包括将修饰的HSA基因敲入猪血清白蛋白基因座，且与内源性猪血清白蛋白的表达一起破坏。在一些实施例中，所述修饰的HSA基因包括人血清白蛋白基因的密码子优化，白蛋白基因的内含子1，或白蛋白基因的内含子2中的至少一种。令人意外的是，人白蛋白在纯合仔猪中的表达水平达到8-30g/L。相应地，根据本文的一些实施例生产的130,000-170,000只纯合猪可能会潜在地满足全球500公吨的年需求量。这样便克服了纯化和大规模生产方面的问题。除非另有定义，本文中所使用的所有技术与科学术语的定义与本领域技术人员所熟悉的定义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法和材料皆可应用于本发明方法中，具体实施方式中描述了优选的方法和材料。为了更好地描述本发明的内容，下述术语定义如下。文中所用的“一”和“一种”指语法上不定冠词的释义，表示“一个”、“一种”或“多个”、“多种”(即“至少一个”、“至少一种”)。例如，“一要素”指一种或多种要素。“约”是指数量、水平、值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、总量、重量或长度与参考数量、水平、值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、总量、重量或长度相比变化多达30％，25％，20％，15％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％或1％。术语“结合”或“与……相互作用”的意思是一分子识别并粘附于样品或生物体中特定的第二分子，但并不实质识别或粘附于其它结构不相关的分子。“编码序列”是指用于编码基因的多肽产物的任何核苷酸序列。相反，术语“非编码序列”是指不编码基因的多肽产物的任何核苷酸序列。在本说明书中，除非上下文另有要求，词语“包含”、“包括”将被理解为是指包括所述的步骤或要素或步骤和要素的集合，但并不排除任何其它的步骤或要素或步骤和要素的集合；即开放式限定。“由……组成”是指包括并限于这一词语所限定的内容。因此，词语“由……组成”表示所列要素是必需的或强制性的，并且不存在其它要素；即封闭式限定。“主要由……组成”是指包括这一词语所限定的任何要素，并且还可包括其它要素，只要所述其它要素不干扰或有利于公开文本中所列出的要素的活性或作用。因此，词语“主要由……组成”表示所列要素是必需的或强制性的，但是其它要素是可选的且可能存在或可能不存在，取决于它们是否影响所列要素的活性或作用。术语“互补”及“互补性”是指与碱基配对原则相关的多核苷酸(即一个核苷酸序列)。例如，序列“A-G-T”与序列“T-C-A”互补。“互补性”可以是“部分的”互补，其中只有部分的核酸的碱基是根据碱基配对原则被匹配。或者，可以是核酸之间“完全”或“全部”的互补性。核酸链之间的互补程度对核酸链之间杂交的强度和效率有着显著的影响。“对应于”是指：(a)一多核苷酸具有与参考核苷酸序列的全部或者部分基本上相同或互补的核苷酸序列，或者一多核苷酸编码与肽或者蛋白质中的氨基酸序列完全相同的氨基酸序列；或(b)一肽或多肽具有一种氨基酸序列，该氨基酸序列基本上与参考肽或蛋白质中的氨基酸序列相同。“下降的”或者“减少的”或者“较少的”量通常是指是统计意义上的显著量或生理显著量，并且可包括比本文所描述的总量或水平减少约1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6，7，8，9，10，15，20，30，40或50，或更多倍(如100、500、1000倍)(包括大于1的所有的整数和小数，例如，1.5，1.6，1.7，1.8等)。靶基因的“缺失”也可通过靶向基因的mRNA实现，如使用领域内已知的多种反义技术(例如，反义寡核苷酸和siRNA)。相应地，当基因编码的多肽或者酶不被修饰的细胞表达，或者表达量可忽略时，靶向基因可被认为是“无功能的”，这使得修饰的细胞产生或积累的多肽或酶产物(例如白蛋白)比未修饰或不同修饰的细胞更少。关于多核苷酸，术语“外源性的”是指一种多聚核糖核酸，其并非在野生型细胞或生物体内自然地产生，而通常是通过分子生物学技术而被导入细胞。外源性的多核苷酸的例子包括载体，质粒，和/或编码所需蛋白质的人造核酸构建体。关于多核苷酸，术语“内源性的”或“原生”是指，可在给定的野生型细胞或者生物体中被发现的，天然存在的多聚核糖核酸。此外，从第一生物体中分离并通过分子生物学技术转移到第二生物体的特定多聚核糖核酸，相对于所述第二生物体而言，该特定多聚核糖核酸一般被认为是一种“外源性”多核苷酸。在具体的实施方案中，多聚核糖核酸可通过分子生物学技术被“引入”或“导入”至例如一种微生物体中，所述微生物体已含有这样的多聚核糖核酸，以创建一个或多个原本天然存在的多聚核糖核酸的额外拷贝，从而促进所编码的多肽的过度表达。本文中所使用的术语“功能”和“功能性的”以及相似的用词是指生物功能、酶功能或治疗性功能。术语“基因”是指在染色体上占据特定位点的一种遗传单位，它包含转录和/或翻译调控序列和/或编码区和/或非翻译序列(即内含子，5’和3’端的非翻译的序列)。“同源性”是指氨基酸的百分比相同或者构成保守的替代物。同源性可通过使用序列比较程序来确定，如GAP(Deveraux等人，1984年，NucleicAcidsResearch12，387-395)，其通过引用并入本文。以这种方式，本文引用的那些长度相似或长度基本不同的序列可通过间隙的插入对准进行比较，例如，这样的缺口可通过使用了GAP的比较算法确定。本文所使用的“异源性的”是指非天然存在的要素的组合。例如，异源性DNA是指非天然地位于细胞中或细胞的染色体位点中的DNA。可以预期到的是，异源性DNA包括对细胞而言是外来的基因。异源表达调控要素是可操作地与一个不同的基因相关联的一种要素，而不是可操作地与天然基因相关联的要素。本文所使用的“同源性的”是指具有“共同进化起源”的蛋白质，包括来自超家族的蛋白质(例如，免疫球蛋白超家族)与来自不同物种(例如，肌球蛋白轻链等)(Reeck等人报道，Cell50:667，1987)的同源蛋白质之间的关系。这种蛋白质(以及它们的编码基因)具有序列同源性，如它们的序列相似性所反映的，无论是在相似性百分比方面，还是在特定残基或保守位置的基序的存在方面。术语“宿主细胞”包括可作为或者已经是本发明所述的任何重组载体或分离的多核苷酸的受体的个体细胞或细胞培养物。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，由于自然的、意外的或有意的突变和/或变化，这些后代可能不一定与原亲代细胞完全相同(形态或总DNA补体方面)。宿主细胞包括体内或者体外被本发明所述的重组载体或者多核苷酸转染或感染的细胞。包含了本发明所述重组载体的宿主细胞为重组宿主细胞。术语“分离的”是指基本上或本质上不含一般伴随其存在于其原生状态的成分的物质。例如，“分离的多核苷酸”，如本文所使用的，是指一种多核苷酸，其已从以天然存在的状态位于其侧翼的序列中被纯化出来，例如，一段DNA片段，其已从通常与该片段相邻的序列中移出。天然产生之后，“分离的肽”或“分离的多肽”等，如本文所使用的，是指肽或多肽分子在体外从其天然细胞环境中，及从与细胞的其他部分相关的环境中分离和/或纯化出来。关于探针或抗体的术语“标记”，旨在包括通过将可检测物质偶联(即物理连接)至探针或抗体以直接标记探针或抗体。术语“基因座”是DNA序列(例如一段基因)在染色体上的特定物理位置。术语“基因座”通常指的是靶序列在染色体上的特定物理位置。“从……获得”意指一个例如为多核苷酸或者多肽的样品是分离自或衍生自一特定来源，如期望的生物体或期望的生物体中的特定组织。“从……获得”也可以指这种情况：多核苷酸和多肽序列分离自或衍生自特定生物体或生物体内的组织。例如，此处提到的编码参考多肽的多聚核糖核酸可从多种原核或真核生物或者某些真核生物体内的特定组织或细胞中提取分离。所述“多核苷酸”或者“核酸”代表mRNA，RNA，cRNA，rRNA，cDNA或DNA。该术语通常指至少10个碱基长度的核苷酸多聚形式，包括核糖核苷酸或者脱氧核糖核苷酸或者任何类型的核苷酸的修饰形式。该术语也包括DNA和RNA的单链和双链形式。术语“多核苷酸变体”和“变体”及其类似术语是指显示出与参考多聚核糖核酸或在下文定义的严格条件下与参考序列杂交的多聚核糖核酸具有基本序列一致性。这些术语也包括通过添加、缺失或取代至少一个核苷酸而区别于参考多核苷酸的多核苷酸。因此，术语“多核苷酸变体”和“变体”包括这种多核苷酸：在所述多核苷酸中，一个或多个核苷酸已被添加或删除，或者已被不同的核苷酸所替代。就此而言，本领域技术人员所理解的是，包括突变、添加、缺失和取代在内的某些改变，可用于参考多核苷酸，从而，改变的多核苷酸保留了参考多核苷酸的生物功能或活性，或已增加涉及参考多核苷酸的活性(即优化的)。多核苷酸变体包括，例如，与本文所述参考多聚核糖核酸具有至少50％(和至少51％-至少99％之间的所有整数百分比，例如，90％，95％或98％)序列一致性的多核苷酸。术语“多核苷酸变体”和“变体”还包括天然存在的编码这些酶等等位基因变体和直向同源物。在某些方面，通过在核苷酸水平的改变或突变，靶基因可被赋予“无功能的”，所述核苷酸水平的改变或突变是指改变编码的多肽的氨基酸序列，以使得修饰的多肽被表达，但是，相对于其活性，其已经减少了功能或活性(例如，引入白蛋白的运输)，无论是通过修饰该多肽的活性位点、其细胞定位、其稳定性，或对于本领域技术人员而言显而易见的其他功能特性。对参与白蛋白表达的多肽的编码序列的这种修饰可以通过本领域中已知的技术实现，如对一个给定的细胞进行基因组水平的定向诱变，和/或自然选择(即定向进化)。“多肽”，“多肽片段”，“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，指的是氨基酸残基的聚合物及其变种和合成类似物。因此适用于氨基酸聚合物，其中的一个或多个氨基酸残基是合成的非天然存在的氨基酸，如相应的天然存在的氨基酸的化学类似物，以及天然存在的氨基酸聚合物的化学类似物。所述多肽“变体”指的是通过增加、删除或替代至少一个氨基酸残基而与参考多肽序列不同的多肽。在某些实例中，多肽变体通过一个或多个取代而区别于参考多肽，其可以是保守的或非保守的。在某些实施例中，多肽变体包括保守性取代，并且就此而言，本领域技术人员很好理解的是，一些氨基酸可被改变为具有广泛相似性的其它氨基酸，而不改变所述多肽的活性。多肽变体也包括此类多肽：其中，一个或多个氨基酸已经被添加或删除，或被不同的氨基酸残基所替代。术语“参考序列”一般指相对于被比较的另一序列的一种核酸编码序列或氨基酸序列。本文所述的所有多肽和多聚核糖核酸均被包括在内而作为参考序列，包括下列按名称描述的序列以及序列表中描述的序列。术语“样品”在本文中以其最广泛的含义被使用。包括多核苷酸、肽、抗体等的样品可包括体液，细胞制剂的可溶部分，或者细胞生长介质，基因组DNA，RNA或cDNA，细胞，组织，皮肤，毛发等。样品的例子包括唾液，血清，活检标本，血液，尿液和血浆。在此所用的术语“序列一致性”或者例如，包含“与……具有50％的序列一致性指得是：通过比较窗口，在逐个核苷酸的基础上或逐个氨基酸的基础上的序列相同的程度。因此，“序列一致性的百分比”可通过比较窗口两个最佳比对序列计算得到，从而确定位置的数量，其中，相同的核酸碱基(例如A，T，C，G，I)或相同的氨基酸残基(例如丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，甘氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸和甲硫氨酸)出现在两个序列中以得到匹配位置的数目，匹配位置的数目除以在比较窗口中的位置的总数(即窗口大小)，将结果乘以100，得到序列一致性的百分比。所包括的核苷酸和多肽具有至少约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，97％，98％，99％或100％的序列一致性，相对于本文所述的任何参考序列(例如见序列表)通常地，其中所述的多肽变体维持所述参考多肽的至少一种生物活性。用于描述两个或两个以上的多核苷酸或多肽之间的序列关系的术语包括“参考序列”，“比较窗口”，“序列一致性”，“序列一致性的百分比”和“基本一致性”。一个“参考序列”通常包含至少12个、但通常为15至18个、经常为至少25个单体单元长度的核苷酸和氨基酸残基。由于两种多核苷酸可各自包含：(1)两种多核苷酸之间相似的序列(即完整的多聚核糖核酸的仅仅一部分)，和(2)两种多核苷酸之间有区别的序列，两种或多种多核苷酸之间序列的比较通常是通过“比较窗口”来进行两个多聚核糖核酸的比较，以识别并比较序列的局部区域的相似性。“比较窗口”是指至少6个连续位置的概念段，通常约50至约100，更通常约100至约150个连续位置，其中，当目标序列和参考序列最佳对准之后，目标序列与具有相同数量的连续位置的参考序列进行比较。所述比较窗口与参考序列(其中不包括添加或删除)相比，可以包括约20％或更少的添加或删除(即缺口)，用于两个序列的最佳对准。用于对准比较窗口的序列最佳对准可通过计算机化的算法(威斯康星遗传软件包7.0版的GAP，BESTFIT，FASTA和TFASTA，遗传学计算机组，575科学驱动麦迪逊，WI，美国)实现，或通过检验和最佳对准(即在比对窗口导致最高百分比同源性)来实现，所述检验和最佳对准由选择的各种方法中的任何一种所产生。可以参考例如Altschul等人于1997年在Nucl.AcidsRes.25:3389中BLAST程序系列。在Altschul等人所著的“分子生物学的当前协议”,JohnWiley&SonsInc,1994-1998,第15章的19.3单元，对序列分析有更详细的讨论。“统计学显著的”，指的是结果并不是偶然发生的。统计学显著可通过本领域任何已知的方法来确定。显著性的常用措施包括p值，它表示如果零假设是真的，那么观察到的事件将发生的频率或概率。如果所得p值小于显着性水平，则拒绝零假设。在简单的情况下，显着性水平被定于为p值小于或等于0.05。“大体上”或“基本上”是指几乎完全或完全，例如，95％，96％，97％，98％，99％或更大一些给定的数量。“TALEN”是指一种包含结合结构域和核酸内切酶结构域的类转录激活蛋白(TAL)效应物的蛋白质，这两个结构域的融合产生“单体TALEN”。一些单体TALEN本身可为功能性的，而另一些需要与另一种单体TALEN二聚化。当两种单体TALEN相同时，所述二聚化可产生同型二聚体TALEN；或者当单体TALEN不同时，所述二聚化可产生异质二聚体TALEN。例如，当两种单体TALEN的RVD数量不同时候，和/或当至少一种RVD的含量(即氨基酸序列)不同的时候，两种单体TALEN是不同的。“TAL效应物-DNA修饰酶”是指一种蛋白质，包含有类转录激活蛋白效应物结合域和DNA修饰酶结构域。“转化”是指在细胞中的永久的可遗传的改变，由将外源DNA摄取并掺入到宿主细胞基因组所导致；以及外源基因从一个生物体进入另一个生物体的基因组的转移。如本文所使用的，术语“基因组”是指一种序列，如来源于患者，组织，器官，单细胞，肿瘤，取自患者的有机流体的试样，自由循环核酸，真菌，原核生物和病毒的DNA，RNA或cDNA。本文所述的“表达”是指允许或导致基因或DNA序列中的信息被显示出来，例如通过激活参与转录和翻译相应的基因或DNA序列的细胞功能以产生一种蛋白质。DNA序列在细胞中表达或由细胞表达，以形成一种“表达产物”，例如蛋白质。表达产物本身，例如，所获得的蛋白质，也可以说是“被表达”。表达产物在各个方面通过细胞内的、细胞外的或分泌的进行表征。术语“细胞内的”意思是在细胞的内部。术语“细胞外的”意思是在细胞外面，例如跨膜蛋白。如果一种物质在很大程度上出现在细胞外、细胞上或细胞内的某处，那么该物质被认为是由细胞“分泌的”。本文所述的“转染”是指将外源核酸引入至细胞中。术语“转化”是指将“外面的”(即外源性的，异源的，外生的或胞外的)基因、DNA或RNA序列引入至胚胎干细胞(ES)或原核，使得细胞表达引入的基因或序列，以在转基因动物中产生所需的物质。本文所述的“启动子”或“启动子序列”是DNA调节区，能够结合RNA聚合酶至细胞中，并启动编码序列的转录。一方面，启动子序列通过转录起始位点结合在3'端，并向上游延伸(5'方向)以高于背景可检测的水平包括最小碱基数或启动转录所必需的元件。在有关方面，在启动子序列内发现了转录起始位点(方便地定义例如通过用核酸酶S1作图)，以及负责RNA聚合酶结合的蛋白质结合域(共有序列)。所述启动子可操作地与其他表达控制序列相关联，所述其他表达控制序列包括增强子和阻抑物序列。在一方面，用于控制基因表达的启动子包括但不限于：巨细胞病毒(CMV)启动子(美国专利号US5,385,839和US5,168,062)，SV40早期启动子区(Benoist和Chambon发表于《自然》杂志，290:304-3101981)，包含在劳斯氏肉瘤病毒的3'长端重复段中的启动子(Yamamoto等人，Cell，22:787-797,1980)，疱疹胸苷激酶启动子(Wagner等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA78:1441-1445,1981)，金属硫蛋白基因的调节序列(Brinster等人发表于《自然》杂志，296:39-42，1982)；来自酵母或其他真菌的启动子元件，如Gal4启动子，ADC((醇)脱氢酶)启动子，PGK(磷酸甘油酸激酶)启动子，碱性磷酸酶启动子；以及转录控制区，表现出神经元或脑特异性表达，如促性腺激素释放激素基因控制区，其在下丘脑中有活性(Mason等人发表于《科学》杂志，234:1372-1378，1986)，Thy1.2“泛神经元”启动子和突触蛋白I启动子(Howland等人，BrainNeurobiolAging16:685-699，1995)在神经元中有活性。另外可预期的是，所述启动子为内源性凝血因子启动子。本领域技术人员会理解的是，本领域所已知的任何启动子是有用的，并且在细胞类型中表达是所需的，所述细胞类型可规定使用特定的启动子。如本文所述的，细胞中的编码序列在转录和转录控制序列的控制下，可操作地连接至转录和转录控制序列，可操作地与转录和转录控制序列有关联，当RNA聚合酶转录编码序列到RNA中的时候，其经反式RNA剪接(如果它包含内含子)和翻译，在mRNA的情况下，进入被编码序列编码的蛋白质。所谓“载体”是指多核苷酸分子，优选地，例如，源自质粒，噬菌体，酵母或病毒的DNA分子，多核苷酸可被插入或克隆至其中。载体优选包含一个或多个独特的限制性酶切位点，并且能够在一个限定的宿主细胞，包括靶细胞或组织或祖细胞或其组织中自主复制，或者整合至限定的宿主的基因组，使得克隆序列可复制。因此，载体可以是自主复制载体，即作为染色体外实体存在的载体，这种复制独立于染色体复制，例如，线性或闭合环状质粒，染色体外元件，微型染色体或人工染色体。所述载体可包含任何确保自我复制的手段。或者当导入宿主细胞时，天然产生之后，所述载体被整合到基因组中随其已整合进入的染色体一起复制。这种载体可含有特定序列，所述特定序列允许重组入宿主染色体中的特定的期望的位点。载体系统可包括单个载体或质粒，两个或更多的载体或质粒，它们共同包含被引入至宿主细胞的基因组中或转座子中的总DNA。通常，所述载体的选择会取决于被引入载体的宿主细胞与该载体的相容性。在本发明所述的情况下，所述载体优选为在宿主细胞中可操作地起作用的载体，如质粒。所述载体可包括报告基因，如绿色荧光蛋白(GFP)，其既可以在框内融合到一个或多个编码的多肽，也可以单独表达。所述载体还可以包括筛选标记，如抗生素抗性基因，可被用于选择合适的转化体。术语“野生型”是指具有下列特征的的基因或者基因产物：当从天然存在的来源中被分离出来的基因或者基因产物。一种野生型的基因或基因产物(如一段多肽)是在群体中最常见的，因此也是在“正常”或“野生型”的基因形式中任意定义的。本文所使用的“选择标记”是指编码酶或赋予所述细胞或生物体的其它蛋白质的基因，其中，它被表达为可识别的表型变化，如对药物、抗生素或其他药剂的抗性，以使得该标记的表达或活性被选择用于支持(例如但不限于阳性标记，如全新基因)或反抗(例如但不限于阴性标记，如白喉基因)。一种异源性的选择标记是指一种已被插入至动物的基因组内的选择标记基因，在该动物的基因组中，它一般不会被发现。选择标记的例子包括但不限于抗生素抗性基因，如新霉素(neo)，嘌呤霉素(Puro)，白喉毒素，磷酸转移酶，潮霉素磷酸转移酶，黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶，单纯疱疹病毒1型胸苷激酶，腺嘌呤磷酸核糖转移酶与次黄嘌呤磷酸核糖转移酶。本领域技术人员会理解的是，本领域已知的任何选择标记均可用于所述方法中。如本文所述的，“耐受性”的意思为缺乏抗原-受体的免疫应答，否则该免疫应答就会发生，例如，对将非自身MHC抗原引入至受体的应答。耐受性涉及各个方面，体液应答、细胞应答、或者体液应答和细胞应答。本文所使用的耐受性不仅指对抗原或化合物的完全免疫耐受性，即无免疫应答，而且指部分免疫耐受性，即有限的免疫应答，其不完全消除、阻止、或抑制对化合物的反应。例如，在某些方面，当暴露于相同的化合物时，耐受主体表现出对化合物可检测的免疫应答，却明显小于或略微低于非耐受性主体的免疫应答。本文中的某些实施例涉及人源化基因编辑哺乳动物，所述人源化基因编辑哺乳动物的基因组包括编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸。例如，所述多聚核糖核酸可操作地连接至启动子多聚核糖核酸。在一些实施例中，人源化基因编辑哺乳动物不表达全部的或部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸，并且所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸包括人血清白蛋白基因的修饰。本发明的一些实施例还涉及一种从人源化基因编辑哺乳动物中产生人血清白蛋白的方法。在一些实施例中，所述方法可包括制备非人哺乳动物，所述非人哺乳动物的基因组包括编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸可操作地连接到启动子多聚核糖核酸。在一些实施例中，人源化基因编辑哺乳动物并不表达全部的或部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸，并且所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸包括人血清白蛋白基因的修饰。所述方法可进一步包括：获得源自非人哺乳动物的血液样品，并且从所述血液样品中分离出所述人血清白蛋白。源自血液的白蛋白的纯化和生产可以通过各种方法实施(例如，结晶)。有关源自血液的白蛋白的纯化和/或生产的信息由美国专利号US7,087,719提供，其全部内容通过引用并入本文。本发明的一些实施例还涉及一种制备人源化基因编辑哺乳动物的方法。在一些实施例中，所述方法可包括：提供编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸，并且将所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸引入至该非人哺乳动物的基因组，从而制备非人哺乳动物。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括人血清白蛋白基因的修饰，并且所述人源化基因编辑哺乳动物并不表达全部的或部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在某些实施例中，所述方法可进一步包括：将所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸引入至分离自非人哺乳动物的体细胞中，所述非人哺乳动物的基因组包括所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸，将引入的体细胞的细胞核融入至非人哺乳动物的无核的卵母细胞内，从而产生该非人哺乳动物的胚胎，并且将胚胎植入一个养育的雌性非人哺乳动物，从而产生非人哺乳动物。本发明的一些实施例还涉及一种将非人供体组织移植到受体哺乳动物中的方法。所述方法可包括将供体组织移植到受体哺乳动物。在一些实施例中，所述非人供体组织获取自人源化基因编辑哺乳动物，所述人源化基因编辑哺乳动物并不表达全部的或部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸，并且所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括人血清白蛋白基因的修饰。在某些实施例中，所述非人供体组织是肝脏。如本文所使用的，白蛋白是指血清白蛋白，其是在脊椎动物血液中发现的白蛋白(一种球形蛋白质)。人血清白蛋白是一种由肝脏合成的球状非糖基化血清蛋白(Mr69.38千道尔顿)。其三域结构被认为已经通过单个原始域的三重化而出现。对于多种物质，它具有特殊的结合能力，并且最近已涉及前列腺素的分解代谢。人血清白蛋白基因从公认的“帽”位点至第一加聚(A)位点跨越了16,961个核苷酸，并且，它被14个内含子分为15个外显子。有关白蛋白和血清白蛋白的其他信息由MinghettiPP等人的论文(Molecularstructureofthehumanalbumingeneisrevealedbynucleotidesequencewithinq11-22ofchromosome4,JBiolChem.1986May25；261(15):6747-57)提供，其全部内容通过引用并入本文。本文所述的“转基因动物”是非人类动物，其中的一个或多个，优选基本上全部的动物细胞含有通过人为干预引入的转基因，例如通过本领域已知的转基因技术。所述转基因可被直接或间接地引入至细胞内，通过引入细胞的前体中，通过有意的基因操作的方式，如通过显微注射或通过用重组病毒感染。一种“转基因”是已经从一个生物体转移到另一个生物体的基因或基因物质。通常情况下，该术语描述了DNA的一个片段，所述片段含有已经从一个生物体分离且被引入至不同生物体内的基因序列。此非原生的DNA片段可保留产生RNA或转基因生物体中的蛋白质的能力，或者其可能改变转基因生物的遗传密码的正常功能。人源化动物或基因人源化动物指的是一种非人类动物，其表达人类蛋白质却不表达该动物的内源性蛋白质，或者表达的该动物的内源性蛋白质的量与野生型动物相比是减少的。例如，白蛋白人源化的猪指的是一种猪，其表达人血清白蛋白却不表达猪白蛋白，或者表达的猪白蛋白的量与野生型猪相比是减少的。一种“非人类动物”是指包括任何非人哺乳动物，包括但不限于：猪，绵羊，山羊，牛(牛科的)，鹿，骡，马，猴，狗，猫，大鼠和小鼠。在本发明的一些实施例中，提供了基因改变的猪及其生产方法。本发明所述的动物是“基因修饰的”或“转基因的”，也就是说，它们具有转基因或添加的或并入的其他外来DNA，或者内源基因修饰，包括靶向，重组，中断，缺失，破坏，替换，抑制，增强或以其他方式改变，以在动物的至少一个细胞中介导基因型或表型效应，并且通常介导至该动物的至少一种生殖系细胞。在一些实施例中，动物可以具有整合在动物基因组的一个等位基因上的转基因(杂合转基因)。在其它实施例中，动物可具有在动物基因组的两个等位基因上的转基因(纯合转基因)。“供体”是指包括任何非人类生物体，其可以用作供体组织或细胞的来源，用于异种移植，包括但不限于：哺乳动物，鸟，鸡，爬行动物，鱼和昆虫。所述供体可处于在发育的任何阶段，包括但不限于胎儿期，新生儿期，幼年和成年。在一些实施例中，所述修饰可包括人血清白蛋白基因的密码子优化和/或编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可以包括乳腺白蛋白基因的一个或多个内含子。例如，所述修饰可包括将人类密码子的至少一部分替换为非人类乳腺细胞优选的密码子。在某些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可进一步包括人血清白蛋白基因的内含子1和内含子2。人类α-白蛋白基因的核苷酸序列包括887bp的5'-侧翼区和1311bp的3'-侧翼区(总共24,454)，已从三个重叠的λ噬菌体克隆体中确定。从帽位点至聚腺苷酸化位点，该序列跨越了22,256bp，显示出了由14个内含子分隔的15个外显子的基因结构。例如，图4所示的人血清白蛋白基因的外显子1，外显子2，内含子1和内含子2。在一些实施例中，所述修饰可包括将80％或更少的人类密码子替换成非人类乳腺细胞优选的密码子。在某些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括人血清白蛋白基因的内含子1和内含子2的至少一部分或者非人类乳腺白蛋白基因。在某些实施例中，人源化基因编辑哺乳动物的血液可包括约8至30g/L的人血清白蛋白，通过使用BCG(溴甲酚绿)白蛋白检测所测定。在某些实施例中，转基因猪的血液可包括不低于16g/L的人血清白蛋白，通过使用BCG(溴甲酚绿)白蛋白检测所测定，并且其中所述的人源化基因编辑哺乳动物不表达全部的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在某些实施例中，转基因猪的血液可包括不低于8g/L的人血清白蛋白，通过使用BCG白蛋白检测所测定，并且其中所述的人源化基因编辑哺乳动物不表达部分的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述人源化基因编辑哺乳动物不表达全部的编码人源化基因编辑哺乳动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。例如，所述人源化基因编辑哺乳动物不表达所述人源化基因编辑哺乳动物的任何内源性白蛋白。在一些实施例中，所述启动子多聚核糖核酸是非人类乳腺的白蛋白启动子。在一些实施例中，所述人源化基因编辑哺乳动物是猪类动物，奶牛，绵羊，山羊，狗或兔子。术语“猪类”，“猪类动物”，“猪”和“豚”是指相同类型动物的通用术语，而不考虑其性别、大小或品种。在某些实施例中，所述人源化基因编辑哺乳动物是猪类动物。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:3或4和/或SEQIDNO:5或6的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:7的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:7的多聚核糖核酸和SEQIDNO:5或6和SEQIDNO:3或4的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸可包括在所述人源化基因编辑哺乳动物中编码人血清白蛋白的SEQIDNO:9，10，11或12的多聚核糖核酸。本发明的一些实施例还涉及一种用于制备转基因猪类动物的靶向载体，所述转基因猪类动物的基因组包括编码人血清白蛋白的多聚核糖核酸。例如，所述载体可包括以下多聚核糖核酸中的至少一种：SEQIDNO:7的多聚核糖核酸，SEQIDNO:3或4的多聚核糖核酸，或SEQIDNO:5或6的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述转基因猪类动物不表达全部的或部分的编码所述转基因猪类动物的内源性白蛋白的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸被插入在SEQIDNO:14的序列的5’臂与SEQIDNO:15的序列的3’臂之间。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:7的多聚核糖核酸，SEQIDNO:3或4的多聚核糖核酸，以及SEQIDNO:5或6的多聚核糖核酸。在一些实施例中，所述多聚核糖核酸可包括SEQIDNO:13的多聚核糖核酸。本发明的一些实施例还涉及一种分离的宿主细胞，其包括所述靶向载体。上述各种实施例可以组合以提供另外的实施例。一些实施例的方面可以被修改，如果必要使用各种专利、专利申请和专利公开文本的概念，以提供另外的实施例。以下对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以下描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。实施例pALB-TALEN的构建和验证靶向猪白蛋白基因的外显子1和内含子1的TALEN通过如前所述的金门TALEN组装设计并构造。每个TALEN的切割活性通过使用如前所述的在人类HEK293细胞中的EGFP单链退火(SSA)检测被快速测量。简而言之，EGFP阳性细胞的比例反映了TALEN的切割活性。EGFP表达在荧光显微镜下被观察到，而EGFP阳性细胞的比例通过流式细胞术测量。靶向供体构建所述靶向供体，5'(4.5Kb)和3'(3.4Kb)同源臂克隆自Yorkshire猪胚胎成纤维细胞的基因组DNA。HSA编码序列从人肝cDNA的RT-PCR获得，并且随后在两个同源臂之间倒置入供体。一个loxP-侧翼的PGK-嘌呤霉素异种基因包也被插入载体p柔性-DT中。构建的载体被进行完全序列验证。在靶向之前，通过ApaLI所述载体被线性化。白蛋白人源化PFF细胞克隆的生成和识别PFF从35日龄的Yorkshire猪胎儿中被分离。简而言之，头、尾、肢体和内脏被移除。剩余的组织用无菌剪刀切碎，然后在细胞培养基中用补充有0.5mg/mL胶原酶IV(生命科技)和100KU/mLDNA酶I(Sigma)的胶原酶-脱氧核糖核酸酶在37℃下消化3-4小时。分离的PFF在10cm培养皿中培养24小时，然后冷冻在含有10％二甲基亚砜的胎牛血清中。PFF在10cm培养皿中解冻并生长直到电穿孔前90％汇合。通过在1350V下使用霓虹转染系统(生命技术)，约2×106个细胞被电穿孔，其中，1个脉冲的持续时间为30ms，并且所述电穿孔在含有15μg线性化靶向供体和每个TALEN7μg的100μL缓冲液B中进行。所述转染细胞被分成60个10cm培养皿，然后恢复48小时。恢复后，1μg/mL嘌呤霉素(默克公司)被加入到细胞培养基中。8-12天的筛选后，通过使用克隆圆筒在48孔板中挑取并培养嘌呤霉素抗性细胞克隆。以70％-80％融汇的细胞细胞克隆被再次培养，并且，一部分细胞在10μL的NP40裂解缓冲液中于56℃下单独地裂解60分钟，随后在95℃下裂解10分钟。裂解物被用作PCR筛选的模板。通过使用长PCR酶混合物(ThermoScientific公司)根据制造商的说明书实施PCR筛选。PCR分析用于确认具有所述5'结合点引物(5F1和5R1)，所述3'结合点引物(3F2和3R2)的HDR。为了确定双等位基因靶向的发生，分析HDR阳性细胞克隆用于确定跨越使用引物(F和R)的TALEN靶位点的680bp区域的存在。体细胞核转移与白蛋白人源化的猪的产生Yorkshire猪被用作基因靶向的受试者。所有的动物实验被中国科学院广州生物医药与健康研究院的动物保护与使用委员会批准。在观察到代孕体发情后的第二天，重构胚胎通过手术转入代孕体的输卵管。植入一个月后，每周用超声波扫描仪监测该代孕体的妊娠状态，而克隆的仔猪通过自然分娩获得。从新生仔猪的耳朵提取的基因组DNA被作为PCR模板。用于PCR基因分型的引物与用于细胞细胞克隆基因分型的那些引物相似。印迹法从野生型和杂合白蛋白人源化的猪获得的血清样品在1×SDS样品缓冲液(62.6mMTris-HCl，10％甘油，0.01％溴酚蓝，2％SDS，pH6.8)中被稀释，然后煮沸10分钟。在猪血清中的蛋白质通过10％SDS-PAGE凝胶被分级，随后被转移到聚偏二氟乙烯膜(Millipore)上。用在TBST中的5％牛奶封闭所述膜2小时，然后用第一抗体孵育2小时(小鼠抗人白蛋白抗体，Sigma-Aldrich，USA)。所述膜用TBST洗涤三次，在室温下用HRP-共轭二级抗体孵育2小时，然后再次洗涤。根据制造商的说明书，用ECLplus(Amersham)显现信号。组织学和免疫荧光染色从牺牲的野生型和杂合仔猪获得的肝组织在4％多聚甲醛中固定2天。随后解剖固定的组织，包埋在石蜡中，然后以3μM横切。将切片用二甲苯脱蜡，然后用分级系列的乙醇再水化(100％，90％，80％，70％和50％)，随后加入水。用于H&E染色，再水化的切片用苏木精和曙红染色，分化，然后盖上盖玻片。白蛋白在猪血清中的盐沉淀猪类血液从白蛋白人源化的猪中获得，然后在4℃下静置过夜。在室温下，将血液以13000rpm离心10分钟。除去上清液并转移到新试管中。将约1mL的饱和硫酸铵，800μL的H2O加入至200μL上清液里；通过倒置试管将它们轻轻混合。在室温下静置该混合物10分钟，然后在4℃下以3000rpm离心10分钟。倾出上清液，并转移到新的试管中。缓慢加入固体硫酸铵到上清液中，直到达到100％饱和。通过倒置试管进行混合，并且将溶液静置15分钟。将混合物以最大速度离心15分钟。除去上清液，并将沉淀物溶解在1mL蒸馏水中。在10％SDS-PAGE上分析和纯化提取的白蛋白。LC/MS和偏离目标分析来自猪血浆的所述纯化的白蛋白由中山大学测试。按照制造商的说明书，通过使用赛默飞世尔QExactive质谱仪实施具体细节。e-PCR程序从国家生物技术信息中心网站(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sutils/e-pcr/)下载，被用于识别猪基因组中潜在的脱靶位点。用于识别脱靶位点的标准在两个效应物结合元件EBE中多达12个错配，4-bp缺口，并且在两个推定的脱靶位点之间＜100bp。共有1492个潜在脱靶位点从那些检测中被识别出来。在38-60bp的范围内的总共42个位点中具有间隔区的位点被扩增并测序。靶向供体和TALEN的构建包含重组人血清白蛋白cDNA，嘌呤霉素抗性基因，以及用于同源重组的4.5Kb5'臂/3.4Kb3'臂的基因靶向供体被设计并被构建。所述HSA表达受猪白蛋白启动子调节，而所述内源性猪白蛋白表达被嘌呤霉素抗性基因所破坏(图1A)。用于选择的所述嘌呤霉素抗性异种基因包的侧翼有两个loxP位点，因而可以通过Cre重组酶去除，从而为未来的临床应用解决安全问题。猪白蛋白的两对靶向外显子I和内含子I的TALEN根据金门组装法被设计并组装(图1B)。TALEN的活性通过单链退火(SSA)检测进行了验证。pALB-TALEN1(39.4％)的活性略高于pALM-TALENT2(33.9％)的活性(图1C，1D)。因此，pALB-TALEN1被选择以靶向猪成纤维细胞中的pALM。用TALEN和靶向供体产生白蛋白人源化猪胎儿成纤维细胞从E35Yorkshire猪胎儿分离的猪胎儿成纤维(PFF)细胞被用于基因靶向修饰。通过电穿孔，所述靶向供体被用pALB-TALEN1转染至PFF。随后，在37℃/5％CO2条件下，将转染的细胞以低密度铺板于10cm培养皿上。48小时后，加入1μg/mL嘌呤霉素以选择靶向细胞克隆。大约10天后，选择并扩增770个细胞细胞克隆。两个细胞克隆(0.26％，2/770)含有具有正确靶标的细胞，其通过5'-和3'-臂PCR分析确认(图1E，表1)。在两个阳性细胞克隆中(491#，757#)，在一个等位基因中发生敲入突变，另一个等位基因保持完好。NHEJ介导的突变在一些无敲入突变的细胞克隆中被检测到(图1E)。表1通过HDR在猪血清白蛋白基因座的pALB-TALEN1#-介导的白蛋白人源化的概况体细胞核转移以产生白蛋白人源化的猪两个靶向细胞系被用作SCNT的供体。总共3012个重构胚胎(来自491#细胞细胞克隆的1692个和来自757#细胞细胞克隆的1320个)被产生并转移入14个代孕母体中(表2)。通过在转移后一个月实施超声检查，5个代孕体被证实已怀孕。这些怀孕的代孕体都被孕育到期并生出九头雄性克隆的仔猪(图2A，表2)。其中，2头仔猪出生时死亡，3头仔猪在出生后2天死亡。从所有这九头克隆的仔猪提取的基因组DNA被用来进行5'-和3'-臂PCR分析，随后进行Sanger测序。8头仔猪(3头活仔猪和5头死仔猪)被确认具有一个具有敲入突变的等位基因，而其它等位基因保持完好(图2B)，其与用于核供体的细胞的基因是完全一致的。表2用于产生白蛋白人源化的猪的体细胞核转移结果的概况为确定pALB-TALEN1的特异性，通过在扫描猪基因组序列时采用e-PCR程序(www.ncbi.nlm.nih.gov/sutils/e-pcr)，潜在脱靶位点被预测。使用以前报告的标准，42个潜在脱靶位点(表4)被确定。提取自所有克隆的仔猪的基因组DNA被用作PCR模板，以放大潜在脱靶区域。DNA测序结果表明，在所有八头克隆的仔猪中的任何潜在脱靶位点中均没有发生突变。具有正确突变的三头创建者猪长到六个成熟年龄，但是其中一头于出生1年后死亡。一个转基因创建者猪与两个野生型母猪进行交配。其中一头母猪生出12头仔猪，另一头母猪生出5头仔猪。与创建者相一致，17头中的7头猪(三公四母)后代携带HSA基因，通过PCR分析确定(图2D，2E)。表4基于e-PCR预测方法显示出的pALB-TALEN1的潜在脱靶位点在基因靶向猪的血清中人血清白蛋白表达的表征从活着的4个创建者(3个阳性和1个野生型克隆仔猪)与在4周龄的所有11个F1仔猪中收集所有血清样品，用于蛋白质印迹分析以进一步检查HAS在在克隆猪和F1代仔猪中的表达和分泌。将血清以1:10体积比在PBS中稀释，并且加载约2μL稀释的血清用于十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳法(SDS-PAGE)。与从野生型仔猪中获得的血清相比，来自所述3个活着的杂合创建者和7个F1后代的血清含有不同的66KDa蛋白质带，其与标准HAS中的蛋白质带(66KDa)完全一样(图2C，2F)。在野生型血清样品中没有发现具有相似尺寸的蛋白质带。在转基因猪中HSA的表达水平通过定性蛋白质印迹分析进一步确定。来自2只仔猪(一只创建者，一只后代)的约4μL和8μL稀释的血清(在PBS中1：10)，以及0.2，0.4，0.8，1，2和4μg的标准HSA(Sigma)被装载用于SDS-PAGE。来自两个仔猪的样品中所述66KDa的蛋白质带比来自人血清白蛋白标准样品(4μg)的样品中蛋白质带强得多。这个结果表明HSA在创建者和F1代中的表达水平大大超过10g/L(图3A和3B)。然后，实施LC/MS以进一步确定克隆和F1仔猪的血清中HSA的身份。通过收集自白蛋白人源化的仔猪和野生型仔猪的血液的铵盐沉淀提取白蛋白。约0.5mg的标准HSA被用作阳性对照。约66KDa的强蛋白质带，与阳性对照的相同，在来自白蛋白人源化的猪(图3C)的血浆样品的SDS-PAGE中被显示。66KDa的蛋白质带被收集并通过原生-PAGE被纯化。LC/MS测定在从白蛋白人源化的猪获得的纯化白蛋白上实施，以确认其主序列(图3D)。在从我们的转基因仔猪的血浆中提取的白蛋白中鉴定出两种类型的肽序列，其分别对应预期的人和猪白蛋白序列(图3E)。一个月大的野生型和F1异质接合体被牺牲。肝切片用苏木精和曙红染色(H&E)。未发现组织学异常。生化血液检测结果表明含HAS的猪里的所有血液指数都处于野生型猪的正常范围内(图2G，表3)。表3野生型和白蛋白人源化的猪之中的猪的组织学分析(创建者和F1代)在我们于不同基因型之间进行的测试的任何参数中没有发现显著性差异(p＞0.05)具有正确突变的F1公猪(异质接合体)长大到成熟期，并与两头F1母猪(异质接合体)交配。其中一头母猪生出11只仔猪，另一头生出16只仔猪。PCR分析(使用引物3F2，F，R)确认这27个后代中的9个(4公5母)在两个等位基因(纯合)中具有HSA基因。杂合和纯合仔猪健康正常地生长。一个50日龄野生型仔猪(2#)，一个50日龄杂合仔猪(4#)和一个50日龄纯合仔猪(7#)被牺牲以重新获取肝脏，并用于验证突变的仔猪是否能够表达HSA。全部的mRNA从3个仔猪的肝脏中提取。通过RT-PCR和测序扩增HSA-mRNA。我们的检测结果表明，所述异质接合体含有猪和HSAmRNA，而纯合体仅转录HSAmRNA。所有血清样品均从该3个F2仔猪(2#-野生型，4#-异质接合体和7#-纯合体)中收集。将血清以1:500体积比在PBS中稀释，并且加载约4μL稀释的血清用于十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳法(SDS-PAGE)。使用抗HSA抗体，所述异质接合体和纯合子的血清含有66KDa的不同蛋白质带，其与标准HSA中的蛋白质带(66KDa)完全相同，但是在野生型血清样品中没有发现具有相似尺寸的蛋白质带。使用抗猪血清白蛋白抗体，所述野生型和异质接合体的血清含有66KDa的不同蛋白质带，其与标准猪血清白蛋白中的蛋白质带(66KDa)完全相同，但是在纯合血清样品中没有发现具有相似尺寸的蛋白质带。这些结果表明所述异质接合体表达了HSA和猪血清白蛋白；所述纯合体专门表达HSA。在杂合猪中的HSA表达水平通过人血清白蛋白BCG(溴甲酚绿)白蛋白测定试剂盒进一步确定。人血清白蛋白在1周龄的纯合仔猪中的表达水平为8-13.6g/L；在五十日龄的纯合仔猪中的表达水平为8-20.6g/L，在五月龄的纯合仔猪中的表达水平为8-30g/L。各种构造的序列标识符由表5所提供，并且其序列表如下：SEQIDNO:1人血清白蛋白基因的外显子1AtgaagtgggtaacctttatttcccttctttttctctttagctcggcttattccaggggtgtgtttcgtcgagatgcacSEQIDNO:2人血清白蛋白基因的外显子2AcaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttSEQIDNO:3人血清白蛋白基因的内含子1GtaagaaatccatttttctattgttcaacttttattctattttcccagtaaaataaagttttagtaaactctgcatctttaaagaattattttggcatttatttctaaaatggcatagtattttgtatttgtgaagtcttacaaggttatcttattaataaaattcaaacatcctaggtaaaaaaaaaaaaaggtcagaattgtttagtgactgtaattttcttttgcgcactaaggaaagtgcaaagtaacttagagtgactgaaacttcacagaatagggttgaagattgaattcataactatcccaaagacctatccattgcactatgctttatttaaaaaccacaaaacctgtgctgttgatctcataaatagaacttgtatttatatttattttcattttagtctgtcttcttggttgctgttgatagacactaaaagagtattagatattatctaagtttgaatataaggctataaatatttaataatttttaaaatagtattcttggtaattgaattattcttctgtttaaaggcagaagaaataattgaacatcatcctgagtttttctgtaggaatcagagcccaatattttgaaacaaatgcataatctaagtcaaatggaaagaaatataaaaagtaacattattacttcttgttttcttcagtatttaacaatccttttttttcttcccttgcccagSEQIDNO:4猪白蛋白基因的内含子1GtaagagttcgatttttctattgttcaacttttattttcctagtaaaagaaagtttcagtaaactttgaatctttgatgaattaagttttcctttagcatttatttctagactgttatgatattttgtatttgcgaacccttaggaagttatcttattaatatgtttctaacatgctgggtgaaaaaatagtgagaattgtttagtagctataattttcttttgcacatgaaggagcttatgtagagtgacttacacttcacagagtgcagttgaagacagaattaaaaattccaaattcctaaaggcctattcactgtaccttacaccttggtttatattaagaatatacaaacactttataaaaagaatttgcatttatatttttcatttcagaccatcctctcagtagctggtaatagatactaaatgaacattagatcttatccaagtttgaatagaaagccataaatatttaatgattttaatggtttttcaaataatatcatgggcaattaaataactcttctgtttaaatgcaaaagaagaaatttaccaccgtcctaagattttctgtaaagatcagagcccagtatctaggagcaaatgaatacctaagtcaaatgaagagaaacaaaaaatattatcttaactggttgtttcgtcagaatttaagcaaaactttttttctctcctcttttccccagSEQIDNO:5人血清白蛋白基因的内含子2gtaagttaaaatattgatgaatcaaatttaatgtttctaatagtgttgtttattattctaaagtgcttatatttccttgtcatcagggttcagattctaaaacagtgctgcctcgtagagttttctgcgttgaggaagatattctgtatctgggctatccaataaggtagtcactggtcacatggctattgagtacttcaaatatgacaagtgcaactgagaaacaaaaacttaaattgtatttaattgtagttaatttgaatgtatatagtcacatgtggctaatggctactgtattggacagtacagctctggaacttgcttggtggaaaggactttaatataggtttcctttggtggcttacccactaaatcttctttacatagcaagcattcctgtgcttagttgggaatatttaatttttttttttttttaagacagggtctcgctctgtcgcccaggctggagtgcagtggcgcaatctcggctcactgcaaactccgcctcccgggttcacgccattctcctgcctcagcctcccgagtagctgggactacaggcgcccgccatcacgcccggctaatcttttgtatttttagtagagatggggtttcaccgtgtgccaggatggtctcaatctcctgacatcgtgatctgcccacctcggcctcccaaagtgctgggattacaggagtgagccaccgcgcccggcctatttaaatgttttttaatctagtaaaaaatgagaaaattgtttttttaaaagtctacctaatcctacaggctaattaaagacgtgtgtggggatcaggtgcggtggttcacacctgtaatcccagcactttggaaggctgatgcaggaggattgcttgagcccaggagttcaagaccagcctgggcaagtctctttaaaaaaaacaaaacaaacaaacaaaaaaattaggcatggtggcacatgcctgtagtcctagctacttaggaggctgacgtaggaggatcgtttggacctgagaggtcaaggctacagtgagccatgattgtgccactgcactccagcctgggtgacagagtgagactctgtctcaaaaaagaaaaaggaaatctgtggggtttgttttagttttaagtaattctaaggactttaaaaatgcctagtcttgacaattagatctatttggcatacaatttgcttgcttaatctatgtgtgtgcatagatctactgacacacgcatacatataaacattagggaactaccattctctttgcgtaggaagccacatatgcctatctaggcctcagatcatacctgatatgaataggctttctggataatggtgaagaagatgtataaaagatagaacctatacccatacatgatttgttctctagcgtagcaacctgttacatattaaagttttattatactacatttttctacatcctttgtttcagSEQIDNO:6猪白蛋白基因的内含子2GtaagttaaaatattgaagattcaaatttaatgtttctattagtgtcagttattattttgacaccctcatattcccccgccatcagagattctagagcagtccctccagtagaattttctgcgttggtggaaatatcctctattggtgttgtctgacagttgccattggccacatgtggctacggagtactttaaatatatatgacgagtacaactgaggatcaaaaatttaaacagcatttacttttaatttatttaaatctacatcgtcacttatggctaatggcaactatgttggacagtgtagctctggaaatcttgtatagcctgcatggggggaaggattttgctatgtgattcgttcacaactcgctttccctagcaaatagttctgtggtttcttgagataatttcaatttttttaatctaataaatagtgagaaaacagtttatttttcaaggtctatctcatcctacagcctgattaaatgagtgtgtgtggttttttgtttgtttgtttgtttgttttaaatagttagcctaggtaatgtcccagtcttagtaactaggtctattcgaatacattttacctgtttgctctgtgtgtatgcatcttctgacatgatacatcttcttccatgatagtggaaatatacatccttggcttctgaagccacatgtacttcgttaagcctcagatcacagctaatgtgaacaggctttctggctaagagtaagaaagatgtgtaaaatatagatatacagacacacaatttgttttctagcttagcaatgtactgtatattaaaattttgttacattttctacgtcctttgtttcagSEQIDNO:7ALB1优化的密码子atgaagtgggtaacctttatttcccttctttttctctttagctcggcttattccaggggtgtgtttcgtcgagatgcacacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtgtccatttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgtgttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcacaccctcttcggtgacaaactctgcacggttgccaccctccgtgaaacctacggtgagatggccgactgctgcgccaagcaggaaccggagcgtaatgaatgtttcctgcagcataaagacgacaacccgaacctccctcgcctggttcgcccggaggttgacgttatgtgcacggcgttccacgacaatgaagaaaccttcctgaaaaagtacctgtacgaga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物5R1CCGATGAGCAACCTCACTCTTGSEQIDNO:253′结合点引物3F2GCGGTGGGCTCTATGGCTTCTSEQIDNO:263′结合点引物3R2GGAGGAAGCATTCGTTTCTCTCAGSEQIDNO:27引物FCATGCTGGGTGAAAAAATAGTGAGSEQIDNO:28引物RCCCCCATGCAGGCTATACAAG虽然本发明的主题已用语言针对结构特征和/或方法步骤进行了描述，应当理解的是，在所附权利要求中限定的主题不一定限于上述具体特征或步骤，上述具体特征或步骤仅以实施权利要求的形式作为实施例公开。Sequenceidentifiersforvariousconstructsareprovidedintable5.SEQIDNO:IdentifiersSEQIDNO:1Exon1ofhumanalbumingeneSEQIDNO:2Exon2ofhumanalbumingeneSEQIDNO:3Intron1ofhumanalbumingeneSEQIDNO:4Intron1ofpigalbumingeneSEQIDNO:5Intron2ofhumanalbumingeneSEQIDNO:6Intron2ofpigalbumingeneSEQIDNO:7ALB1optimizedcodonsSEQIDNO:8codingsequenceofhumanalbumingeneSEQIDNO:9ALB-2-1polynucleotidesequenceincludingintron1andintron2ofaswellasexonsofhumanalbumingeneSEQIDNO:10ALB-2-2polynucleotidesequenceincludingintron1andintron2ofpigalbumingeneaswellasexonsofhumanalbumingeneSEQIDNO:11ALB-2-1polynucleotidesequenceincludingintron1andintron2ofhumanalbumingeneaswellasoptimizedexonsofhumanalbumingeneSEQIDNO:12ALB-3-2polynucleotidesequenceincludingintron1andintron2ofpigalbumingeneaswellasoptimizedexonsofhumanalbumingeneSEQIDNO:13TargetingvectorSEQIDNO:14PorcineAlbumin-5-ARMSEQIDNO:15PorcineAlbumin3-ARMSEQIDNO:16PolyASEQIDNO:17LoxPsiteSEQIDNO:18PGKpromoterSEQIDNO:19PurodeltaTKSEQIDNO:20bGHpolyASEQIDNO:21DTASEQIDNO:22bGHpolyASEQIDNO:235′junctionprimer5F1SEQIDNO:245′junctionprimer5R1SEQIDNO:253′junctionprimer3F2SEQIDNO:263′junctionprimer3R2SEQIDNO:27PrimerFSEQIDNO:28PrimerRSEQIDNO:1Exon1ofhumanalbumingeneatgaagtgggtaacctttatttcccttctttttctctttagctcggcttattccaggggtgtgtttcgtcgagatgcacSEQIDNO:2Exon2ofhumanalbumingeneacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttSEQIDNO:3Intron1ofhumanalbumingenegtaagaaatccatttttctattgttcaacttttattctattttcccagtaaaataaagttttagtaaactctgcatctttaaagaattattttggcatttatttctaaaatggcatagtattttgtatttgtgaagtcttacaaggttatcttattaataaaattcaaacatcctaggtaaaaaaaaaaaaaggtcagaattgtttagtgactgtaattttcttttgcgcactaaggaaagtgcaaagtaacttagagtgactgaaacttcacagaatagggttgaagattgaattcataactatcccaaagacctatccattgcactatgctttatttaaaaaccacaaaacctgtgctgttgatctcataaatagaacttgtatttatatttattttcattttagtctgtcttcttggttgctgttgatagacactaaaagagtattagatattatctaagtttgaatataaggctataaatatttaataatttttaaaatagtattcttggtaattgaattattcttctgtttaaaggcagaagaaataattgaacatcatcctgagtttttctgtaggaatcagagcccaatattttgaaacaaatgcataatctaagtcaaatggaaagaaatataaaaagtaacattattacttcttgttttcttcagtatttaacaatccttttttttcttcccttgcccagSEQIDNO:4Intron1ofpigalbumingenegtaagagttcgatttttctattgttcaacttttattttcctagtaaaagaaagtttcagtaaactttgaatctttgatgaattaagttttcctttagcatttatttctagactgttatgatattttgtatttgcgaacccttaggaagttatcttattaatatgtttctaacatgctgggtgaaaaaatagtgagaattgtttagtagctataattttcttttgcacatgaaggagcttatgtagagtgacttacacttcacagagtgcagttgaagacagaattaaaaattccaaattcctaaaggcctattcactgtaccttacaccttggtttatattaagaatatacaaacactttataaaaagaatttgcatttatatttttcatttcagaccatcctctcagtagctggtaatagatactaaatgaacattagatcttatccaagtttgaatagaaagccataaatatttaatgattttaatggtttttcaaataatatcatgggcaattaaataactcttctgtttaaatgcaaaagaagaaatttaccaccgtcctaagattttctgtaaagatcagagcccagtatctaggagcaaatgaatacctaagtcaaatgaagagaaacaaaaaatattatcttaactggttgtttcgtcagaatttaagcaaaactttttttctctcctcttttccccagSEQIDNO:5Intron2ofhumanalbumingenegtaagttaaaatattgatgaatcaaatttaatgtttctaatagtgttgtttattattctaaagtgcttatatttccttgtcatcagggttcagattctaaaacagtgctgcctcgtagagttttctgcgttgaggaagatattctgtatctgggctatccaataaggtagtcactggtcacatggctattgagtacttcaaatatgacaagtgcaactgagaaacaaaaacttaaattgtatttaattgtagttaatttgaatgtatatagtcacatgtggctaatggctactgtattggacagtacagctctggaacttgcttggtggaaaggactttaatataggtttcctttggtggcttacccactaaatcttctttacatagcaagcattcctgtgcttagttgggaatatttaatttttttttttttttaagacagggtctcgctctgtcgcccaggctggagtgcagtggcgcaatctcggctcactgcaaactccgcctcccgggttcacgccattctcctgcctcagcctcccgagtagctgggactacaggcgcccgccatcacgcccggctaatcttttgtatttttagtagagatggggtttcaccgtgtgccaggatggtctcaatctcctgacatcgtgatctgcccacctcggcctcccaaagtgctgggattacaggagtgagccaccgcgcccggcctatttaaatgttttttaatctagtaaaaaatgagaaaattgtttttttaaaagtctacctaatcctacaggctaattaaagacgtgtgtggggatcaggtgcggtggttcacacctgtaatcccagcactttggaaggctgatgcaggaggattgcttgagcccaggagttcaagaccagcctgggcaagtctctttaaaaaaaacaaaacaaacaaacaaaaaaattaggcatggtggcacatgcctgtagtcctagctacttaggaggctgacgtaggaggatcgtttggacctgagaggtcaaggctacagtgagccatgattgtgccactgcactccagcctgggtgacagagtgagactctgtctcaaaaaagaaaaaggaaatctgtggggtttgttttagttttaagtaattctaaggactttaaaaatgcctagtcttgacaattagatctatttggcatacaatttgcttgcttaatctatgtgtgtgcatagatctactgacacacgcatacatataaacattagggaactaccattctctttgcgtaggaagccacatatgcctatctaggcctcagatcatacctgatatgaataggctttctggataatggtgaagaagatgtataaaagatagaacctatacccatacatgatttgttctctagcgtagcaacctgttacatattaaagttttattatactacatttttctacatcctttgtttcagSEQIDNO:6Intron2ofpigalbumingenegtaagttaaaatattgaagattcaaatttaatgtttctattagtgtcagttattattttgacaccctcatattcccccgccatcagagattctagagcagtccctccagtagaattttctgcgttggtggaaatatcctctattggtgttgtctgacagttgccattggccacatgtggctacggagtactttaaatatatatgacgagtacaactgaggatcaaaaatttaaacagcatttacttttaatttatttaaatctacatcgtcacttatggctaatggcaactatgttggacagtgtagctctggaaatcttgtatagcctgcatggggggaaggattttgctatgtgattcgttcaca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