本发明属于医药生产领域，涉及具体的苯并咪唑类质子泵抑制剂的制备方法。
背景技术：
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苯并咪唑类质子泵抑制剂能够以共价键方式结合在h+/k+atp酶上，从而抑制中枢或外周的胃酸分泌。在临床上广泛的用于消化系统溃疡的治疗，比如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃-食道反流等。这类药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑等。
1981年，美国专利us4255431a1公布了奥美拉唑的制备方法。以二氯甲烷为溶剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂制得。此后又有很多专利采用不同的氧化方法进行了改进，比如采用单过氧邻苯二甲酸镁(us5391752)、过氧苯甲酸(us4753955)、过氧乙酸(eo240158)、过氧化氢(ep484265)、过氧化羟基异丙苯(wo9925711)、次氯酸钠(cn1839127a)、高碘酸钠(es550070)、过硼酸钠四水合物(wo9947514)。
上述氧化方法都存在着自身的缺陷，有些氧化剂价格昂贵，生产成本高；有些易燃易爆不易储存。其次有些氧化能力不强，收率低，需要额外加重金属配合物作为催化剂，而所加重金属配合物无法回收，污染环境且浪费资源。再者有些氧化剂由于氧化性较强，会生成大量的副产物，后处理繁琐且影响收率。而采用廉价环保的过氧化氢作为氧化剂，同时采用可以循环使用的固相催化剂克服了上述缺陷，从而引起了广泛关注。
技术实现要素：
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本发明所解决的技术问题是克服现有技术中的缺陷，提供一种采用可循环固相催化剂制备质子泵抑制剂的新方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
采用与水互溶的有机溶剂，以自制的氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物作为固相催化剂，加入氧化剂，加入少量碱，可高选择性的氧化硫醚i生成相应的苯并咪唑类质子泵抑制剂ii。
具体地，本发明是通过如下步骤实现的：
将苯并咪唑类质子泵抑制剂中间体硫醚溶于有机试剂中，随后加氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物搅拌5～30分钟，然后加入碱调至ph8～12。在0～80℃之间滴加氧化剂，反应4～12h，抽滤出催化剂，反复洗涤催化剂2-3次，合并滤液浓缩，与碱成盐经调ph或重结晶等纯化步骤最终得到相应的苯并咪唑类质子泵抑制剂。
其中，r1、r2、r3独立地为h、c1-c5的烷基、c1-c5的烷氧基、卤素取代的c1-c5烷基、c1-c5的醚烷基；r4为c1-c5的烷基、c1-c5的烷氧基、卤素取代的c1-c5烷基、或c4-c5的含n杂环。
本发明采用10～50％双氧水、叔丁基过氧化氢、过氧化羟基异丙苯，作为氧化剂，加入量与通式i摩尔比在1:1到5:1。加入方式为缓慢滴加或一次性加入都可。优选比例2.5:1。所用固相催化剂(氧化石墨烯与过渡金属盐形成的配合物)中，其中金属离子包括ti4+、cu2+、zn2+、fe3+、mn2+、mn4+。优选氧化石墨烯与ti4+形成配合物的，所含金属质量分数优选3-5％。所加入固相催化剂质量与通式i摩尔比为5g:1mol到20g:1mol。优选比例为15g:1mol。
本发明调节ph所用碱为有机胺和无机碱水溶液，优选有机胺三乙胺作为ph值调节剂。ph控制范围优选8-9。反应溶剂优选乙醇，用量(ml)为通式i质量(g)的8-20倍，优选15倍量。反应温度0-80℃，优选30-60℃。反应时间优选4-8h。
本发明与碱成盐所用溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。成盐所用无机碱为naoh、koh，mg(oh)2。
调ph所用酸为冰乙酸、盐酸、硫酸，浓度为1～20％。优选5～10％。
该方法收率高选择性好，工艺简单，对环境无污染，所用溶剂和催化剂均可回收。是一种环境友好的简单制备方法。
具体实施方式：
实施例1
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于80ml无水甲醇中，用三乙胺调ph到8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。25℃搅拌10min后缓慢滴加2.26g(0.0199mol)的30％双氧水。滴毕，反应6h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩得到泮托拉唑粗品，加入50ml丙酮、20％的naoh水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调ph到7～8，过滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.2g，收率79.8％。1nmr(dmso-d6):3.81(s,3h,och3)，3.84(s,3h,och3),4.70(d,j＝12.9hz,1h,ch2so)，4.84(d,j＝12.9hz,1h,ch2so)，6.55(t,j＝74.1hz,1h,cf2h)，6.81(d,j＝5.6hz,1h,pyh)，7.10(dd,j＝8.5hz,2.1hz,1h,c6h3)，7.37(br,s,1h,c6h3)，7.61(br,s,1h,c6h3)，8.15(d,j＝5.6hz,1h,pyh)，12.16(br,s,1h,nh)。ei-msm/z:383[m+]
实施例2
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调ph到8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，50℃搅拌10min后缓慢滴加4.7g(0.0415mol)的30％双氧水，滴毕之后反应6h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％naoh水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％稀盐酸调至ph7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.6g，收率89％。
实施例3
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml乙腈中，用三乙胺调至ph8～9，加入含ti4+质量4％的氧化石墨烯240mg。0℃搅拌10min后缓慢滴加5.64g(0.05mol)的30％双氧水。滴毕反应10h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到泮托拉唑粗品，加入50ml丙酮溶解，加入20％naoh水溶液10ml，旋转蒸发，剩余物加水30ml搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％盐酸调至ph7～8，抽滤，水洗滤饼，得泮托拉唑精品6.0g，收率94.3％。
实施例4
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调ph到8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，50℃搅拌10min后缓慢滴加14.1g(0.04mol)的10％双氧水，滴毕之后反应12h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％naoh水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％稀硫酸调至ph7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品4.9g，收率76.8％。
实施例5
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调ph到8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，50℃搅拌10min后缓慢滴加7.1g(0.04mol)的20％双氧水，滴毕之后反应10h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％naoh水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调至ph7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.4g，收率84.6％。
实施例6
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml甲醇中，用三乙胺调ph到8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，50℃搅拌10min后缓慢滴加2.8g(0.04mol)的50％双氧水，滴毕之后反应8h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％naoh水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％稀盐酸调至ph7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.2g，收率81.5％。
实施例7
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml甲醇中，用三乙胺调ph到8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，25℃搅拌10min后缓慢滴加5.4g(0.026mol)的叔丁基过氧化氢，滴毕之后反应8h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％naoh水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％稀盐酸调至ph7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.6g，收率87.8％。
实施例8
泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml甲醇中，用三乙胺调ph到8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg，25℃搅拌10min后缓慢滴加3.8g(0.025mol)的过氧化羟基异丙苯，滴毕之后反应8h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，浓缩，加入石油醚50ml，搅拌5分钟，抽滤，得到泮托拉唑粗品。加入丙酮50ml溶解，加入20％naoh水溶液10ml，搅拌5分钟，旋转蒸发浓缩，剩余物加水30ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用5％稀盐酸调至ph7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.1g，收率87.8％。
实施例9
雷贝拉唑硫醚6.86g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用n,n-二异丙基乙胺调至ph8～9，加入含ti4+质量4％的氧化石墨烯240mg。25℃搅拌10min后缓慢滴加3.4g(0.03mol)的30％双氧水。滴毕之后反应5h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发得到雷贝拉唑粗品。加入异丙醇50ml、20％的koh水溶液20ml溶解，旋转蒸发，剩余物加水50ml搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调至ph7～8，过滤，水洗，干燥，得雷贝拉唑精品5.3g，收率73.7％
1nmr(dmso-d6):1.98(m,2h,-ch2-)，2.16(s,3h,pych3)，3.25(s,3h,och3)，3.48(t,j＝5.0hz2h,och2)，4.09(t,j＝5.1hz2h,pyoch2)，4.44(d,j＝13.0hz,1h,ch2so)，4.71(d,j＝12.9hz,1h,ch2so)，6.91(dd,j＝6.0hz,3.5hz,2h,c6h4)，6.94(d,j＝5.5hz,1h,pyh2)，7.48(dd,j＝6.0hz,3.0hz,2h,c6h4)，8.28(d,j＝6.0hz,1h,pyh)。ei-msm/z：343[m+]
实施例10
雷贝拉唑硫醚6.86g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用n,n-二异丙基乙胺调至ph8～9，加入含ti4+质量4％的氧化石墨烯240mg。25℃搅拌10min后缓慢滴加5.4g(0.026mol)的叔丁基过氧化氢，滴毕之后反应5h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发得到雷贝拉唑粗品。加入异丙醇50ml、20％的koh水溶液20ml溶解，旋转蒸发，剩余物加水50ml搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调至ph7～8，过滤，水洗，干燥，得雷贝拉唑精品5.0g，收率69.5％。
实施例11
兰索拉唑硫醚7.06g(0.02mol)溶于100ml无水甲醇中，用乙二胺调至ph＝8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。60℃搅拌10min后缓慢滴加6.8g(0.06mol)的30％双氧水。滴毕，反应2.5h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，得到兰索拉唑粗品。然后用乙醇：水重结晶，干燥得到兰索拉唑精品6.0g，收率81.2％。
1nmr(dmso-d6):2.11(s,3h,pych3)，4.73～4.96(m,4h,ch2so,och2ocf3)，7.09(d,j＝5.7hz,1h,pyh)，7.31(s,2h,c6h4)，7.60(s,1h,c6h4)，7.72(s,1h,c6h4)，8.29(d,j＝5.6hz,1h,pyh)，13.59(s,1h,nh)。ei-msm/z:369[m+]
实施例12
兰索拉唑硫醚7.06g(0.02mol)溶于100ml无水甲醇中，用乙二胺调至ph＝8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。30℃搅拌10min后缓慢滴加5.4g(0.026mol)的叔丁基过氧化氢。滴毕，反应5h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，得到兰索拉唑粗品。然后用乙醇：水重结晶，干燥得到兰索拉唑精品5.8g，收率78.5％。
实施例12
兰索拉唑硫醚7.06g(0.02mol)溶于100ml无水甲醇中，用乙二胺调至ph＝8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。60℃搅拌10min后缓慢滴加3.8g(0.025mol)的过氧化羟基异丙苯。滴毕，反应4h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，剩余物加入石油醚50ml，搅拌5分钟，抽滤，得到兰索拉唑粗品。然后用乙醇：水重结晶，干燥得到兰索拉唑精品5.6g，收率75.8％。
实施例13
奥美拉唑硫醚6.58g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺胺调至ph＝8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。40℃搅拌10min，缓慢滴加3.4g(0.03mol)的30％双氧水。滴毕，反应3h.过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液浓缩后得到奥美拉唑粗品。然后用乙酸乙酯打浆后抽滤，干燥得到奥美拉唑精品6.1g，收率88.4％。
1nmr(dmso-d6):2.20(s,6h,pych3)，3.69(s,3h,phoch3)，3.72(s,3h,pyoch3)，4.35～4.75(ab,j＝12.9hz,ch2so)，6.55(dd,j＝8.6hz,2.3hz,1h,c6h3)，6.97(d,j＝2.3hz,c6h3)，7.32(d,j＝8.6hz,c6h3)，8.23(s,1h,pyh)，12.79(s,1h,nh)。ei-msm/z:345[m+]
实施例14
奥美拉唑硫醚6.58g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺胺调至ph＝8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。40℃搅拌10min，缓慢滴加5.4g(0.026mol)的叔丁基过氧化氢，滴毕，反应5h.过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液浓缩后得到奥美拉唑粗品。然后用乙酸乙酯打浆后抽滤，干燥得到奥美拉唑精品5.7g，收率82.6％。
实施例15
艾普拉唑硫醚7.0g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。30℃搅拌10min，缓慢滴加4.1g(0.036mol)的30％双氧水。滴毕，反应3.5h。过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到艾普拉唑粗品。随后用乙酸乙酯：正己烷重结晶，干燥后得到艾普拉精品5.3g，收率72.3％。1nmr(dmso-d6):2.13(s,3h)，3.82(s,3h)，4.72～4.86(q,2h)，6.25～6.28(d,2h)，6.92～6.95(d,1h)，7.32～7.72(m,5h)，8.20～8.22(d,1h)，13.51(s,1h)。ei-msm/z：367[m]+。
实施例16
艾普拉唑硫醚7.0g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含ti4+质量4.0％的氧化石墨烯240mg。30℃搅拌10min，缓慢滴加5.4g(0.026mol)的叔丁基过氧化氢，滴毕，反应3.5h。过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到艾普拉唑粗品。随后用乙酸乙酯：正己烷重结晶，干燥后得到艾普拉精品5.0g，收率68.2％。
实施例17
氧化石墨烯附载ti4+的催化剂循环使用
将过滤回收的附载ti4+的氧化石墨烯烘干，按实施例1的操作过程，重复投料使用10次，收率保持在75-80％。
实施例18
将泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml异丙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含fe3+质量5.0％的氧化石墨烯300mg，25℃搅拌10min后缓慢滴加1.2当量30％双氧水。滴毕之后搅拌10h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到泮托拉唑粗品。加入50ml丙酮、10％naoh水溶液20ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品4.8g，收率73.6％。
实施例19
雷贝拉唑硫醚6.86g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用n，n-二异丙基乙胺调至ph＝8～9，加入含fe3+质量5.0％的氧化石墨烯300mg，25℃搅拌10min，缓慢滴加3.4g(0.03mol)的30％双氧水。滴毕，反应7h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到雷贝拉唑粗品，加入50ml异丙醇、10％koh水溶液30ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％冰醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥得雷贝拉唑精品5.3g，收率73.6％。
兰索拉唑硫醚7.06g(0.02mol)溶于100ml四氢呋喃中用乙二胺调至ph＝8～9，加入含fe3+质量5.0％的氧化石墨烯300mg，40℃搅拌10min，缓慢滴加6.8g(0.06mol)的30％双氧水。滴毕，反应2h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到兰索拉唑粗品，然后用乙醇：水重结晶得到兰索拉唑精品6.8g，收率92.0％。
实施例21
奥美拉唑硫醚6.58g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺胺调至ph＝8～9，加入含fe3+质量5.0％的氧化石墨烯300mg，30℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，反应3h。过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到奥美拉唑粗品，用乙酸乙酯打浆后抽滤，干燥，得到奥美拉唑精品6.0g，收率84％。
实施例22
艾普拉唑硫醚7.0g(0.02mol)溶于100ml乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含fe3+质量5.0％的氧化石墨烯300mg，30℃搅拌10min，缓慢滴加4.1g(0.036mol)的30％双氧水，滴毕，反应3.5h。过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到艾普拉唑粗品，用乙酸乙酯：正己烷重结晶，干燥，得到艾普拉精品5.5g，收率75.0％。
实施例23
氧化石墨烯附载fe3+的催化剂的循环使用
将过滤回收的附载fe3+的氧化石墨烯烘干，按实施例9的操作过程，重复投料使用10次，收率保持在75-80％。
实施例24
艾普拉唑硫醚7.0(0.02mol)g溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含zn2+质量3.0％的氧化石墨烯400mg，30℃搅拌10min，缓慢滴加5.0g(0.044mol)的30％双氧水，滴毕，反应4h.过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到艾普拉唑粗品。用乙酸乙酯：正己烷重结晶后得到艾普拉精品5.3g，收率72.3％。
实施例25
奥美拉唑硫醚6.6g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺胺调至ph＝8～9，加入含zn2+质量3.0％的氧化石墨烯400mg，30℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，反应3h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到兰索拉唑粗品，用乙酸乙酯打浆后得到奥美拉唑精品5.7g，收率82.5％。
实施例26
兰索拉唑硫醚7.1g(0.02mol)溶于100ml四氢呋喃中用乙二胺调至ph＝8～9，加入含zn2+质量3.0％的氧化石墨烯400mg，40℃搅拌10min，缓慢滴加6.8g(0.06mol)的30％双氧水，滴毕，反应2h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到兰索拉唑粗品。然后用乙醇：水重结晶得到兰索拉唑精品6.1g，收率82.5％。
实施例27
雷贝拉唑硫醚6.86g(0.02mol)溶于100ml四氢呋喃中，用n,n-二异丙基乙胺调至ph＝8～9，加入含zn2+质量3.0％的氧化石墨烯400mg，25℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，反应7h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到雷贝拉唑粗品，加入50ml异丙醇、10％koh水溶液30ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加入水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％冰醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗，干燥得雷贝拉唑精品5.4g，收率75.1％。
实施例28
将泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml异丙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含zn2+质量3.0％的氧化石墨烯400mg，35℃搅拌10min，缓慢滴加3.85g(0.034mol)的30％双氧水。滴毕，搅拌反应10h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩得到泮托拉唑粗品，加入丙酮50ml、10％naoh水溶液30ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥得泮托拉唑精品5.2g，收率79.8％。
实施例29
氧化石墨烯与zn2+催化剂循环使用次数考察。
将过滤出的催化剂烘干，按照实施例17的方法，循环使用10次，收率在73-86％。
实施例30
将泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含cu2+质量3.0％的氧化石墨烯350mg，35℃搅拌10min，缓慢滴加3.85g(0.034mol)的30％双氧水，滴毕，搅拌8h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩，得泮托拉唑粗品，加入丙酮50ml、10％naoh水溶液20ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加入水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调ph到7左右，过滤，水洗滤饼，干燥得泮托拉唑精品5.3g，收率81.3％。
实施例31
雷贝拉唑硫醚6.86g(0.02mol)溶于100ml无水甲醇中，用n，n-二异丙基乙胺调至ph＝8～9，加入含cu2+质量3.0％的氧化石墨烯350mg，15℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，搅拌反应6h，过滤出催化剂，并洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到雷贝拉唑粗品，加入异丙醇30ml、10％koh水溶液20ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加入水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％冰醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗，干燥，得雷贝拉唑精品5.8g，收率80.6％。
实施例32
兰索拉唑硫醚7.06g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用乙二胺调至ph＝8～9，加入含cu2+质量3.0％的氧化石墨烯350mg，40℃搅拌10min，缓慢滴加6.8g(0.06mol)的30％双氧水。滴闭之后反应2h，过滤出去催化剂，并洗涤三次，收集滤液浓缩后得到兰索拉唑粗品。然后用乙醇：水重结晶得到兰索拉唑精品6.3g，收率85.3％。
实施例33
奥美拉唑硫醚6.58g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含cu2+质量3.0％的氧化石墨烯350mg，20℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，反应5h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到奥美拉唑粗品。然后用乙酸乙酯打浆后得到奥美拉唑精品6.0g，收率87.0％。
实施例34
艾普拉唑硫醚7.0(0.02mol)g溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含cu2+质量3.0％的氧化石墨烯350mg，30℃搅拌10min，缓慢滴加5.0g(0.044mol)的30％双氧水，滴毕，反应4.5h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，浓缩后得到艾普拉唑粗品，用乙酸乙酯：正己烷重结晶后得到艾普拉精品5.2g，收率70.9％。
实施例35
氧化石墨烯附载cu2+催化剂的循环使用
将过滤出的催化剂烘干，按实施例24的方法操作，复使用10次，收率保持在75-85％。
实施例36
艾普拉唑硫醚7.0(0.02mol)g溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含mn2+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，30℃搅拌10min，缓慢滴加5.0g(0.044mol)的30％双氧水，滴毕，反应6h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，浓缩后得到艾普拉唑粗品。随后用乙酸乙酯：正己烷重结晶后得到艾普拉精品5.5g，收率75.0％。
实施例37
奥美拉唑硫醚6.58g(0.02mol)溶于100ml乙醇中，用三乙胺胺调至ph＝8～9，加入含mn2+质量4.0％的氧化石墨烯500mg。20℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)30％双氧水，滴毕，反应4.5h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到兰索拉唑粗品，用乙酸乙酯打浆后得到奥美拉唑精品5.6g，收率81.1％。
实施例38
兰索拉唑硫醚7.06g(0.02mol)溶于100ml乙腈中，用乙二胺调至ph＝8～9，加入含mn2+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，40℃搅拌10min，缓慢滴加5.21g(0.046mol)的30％双氧水，滴毕，反应4h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，浓缩后得到兰索拉唑粗品，用乙醇：水重结晶得到兰索拉唑精品6.4g，收率86.6％。
实施例39
雷贝拉唑硫醚6.86g(0.02mol)溶于100ml无水甲醇中，用n，n-二异丙基乙胺调至ph＝8～9，加入含mn2+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，15℃搅拌10min后，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，反应6h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，浓缩后得到雷贝拉唑粗品，加入异丙醇50ml、10％koh水溶液30ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加入50ml水，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％冰醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗，干燥得雷贝拉唑精品5.1g，收率70.8％。
实施例40
将泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含mn2+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，35℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水。滴毕，搅拌8h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，浓缩后得到泮托拉唑粗品，加入丙酮50ml、10％naoh水溶液30ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加入水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％醋酸调至ph＝7～8，过滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.5g，收率86％。
实施例41
氧化石墨烯附载mn2+催化剂的循环使用
将过滤出的催化剂烘干，按上述实施例操作，循环使用10次收率在75～85％。
实施例42
将泮托拉唑硫醚6.11g(0.017mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含mn4+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，35℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，搅拌8h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，浓缩后得泮托拉唑粗品，加入丙酮50ml、10％naoh水溶液20ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加水50ml，抽滤，滤液用10％醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得泮托拉唑精品5.3g，收率81.3％
实施例43
雷贝拉唑硫醚6.86g(0.02mol)溶于100ml无水甲醇中，用n,n-二异丙基乙胺调至ph＝8～9，加入含mn4+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，15℃搅拌10min，缓慢滴加5.0g(0.044mol)的30％双氧水，滴毕，反应6h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发，浓缩后得到雷贝拉唑粗品，加入异丙醇50ml、10％koh水溶液30ml，搅拌5分钟，旋转蒸发，剩余物加水50ml，搅拌10分钟，抽滤，滤液用10％冰醋酸调至ph＝7～8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得雷贝拉唑精品5.2g，收率72.2％。
实施例44
兰索拉唑硫醚7.06g(0.02mol)溶于100ml乙腈中，用乙二胺调至ph＝8～9，加入含mn4+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，40℃搅拌10min，缓慢滴加5.67g(0.05mol)的30％双氧水，滴毕，反应4h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩后得到兰索拉唑粗品，用乙醇：水重结晶得到兰索拉唑精品6.1g，收率82.5％
实施例45
奥美拉唑硫醚6.58g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含mn4+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，20℃搅拌10min，缓慢滴加4.53g(0.04mol)的30％双氧水，滴毕，反应4.5h.，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩，得到兰索拉唑粗品，经乙酸乙酯打浆后得到奥美拉唑精品5.8g，收率83.9％。
实施例46
艾普拉唑硫醚7.0g(0.02mol)溶于100ml无水乙醇中，用三乙胺调至ph＝8～9，加入含mn4+质量4.0％的氧化石墨烯500mg，30℃搅拌10min，缓慢滴加5.67g(0.05mol)的30％双氧水，滴毕，反应6h，过滤出催化剂，洗涤三次，收集滤液，旋转蒸发浓缩，得到艾普拉唑粗品，经乙酸乙酯：正己烷重结晶后得到艾普拉精品5.1g，收率69.6％。
实施例47
氧化石墨烯附载mn4+配合物的循环使用
将过滤出的催化剂烘干，按实施例的方法操作，循环使用10次，收率在75-85％。