本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种3-氨基-5-羟基-四氢吡喃及其盐的制备方法及应用。
背景技术：
具有四氢吡喃环为分子的中心部分的化合物是一种在药物研发各阶段都有广泛用途的小分子片段，具有很高的实用价值。3-氨基-5-羟基-四氢吡喃及其盐可以用来制备取代二氨基羧酰胺类药物作为jnk抑制剂；还可以应用于作为jak和syk激酶抑制剂的吡咯并吡嗪类化合物的合成等，因此具有广阔的市场前景。
专利cn104024258b公开了以下合成路线：
试剂和条件：(a)浓硫酸，乙醇，室温，过夜，收率：45％；(b)氨气，乙醇，室温，过夜，收率：57％；(c)雷尼镍/氢气，4atm，乙醇，室温，6h；(d)二碳酸二叔丁酯，tea，thf，室温，4h，两步收率56％。
该方法报道了以2h-吡喃-3,5(4h,6h)-二酮(化合物ii)为原料，与浓硫酸作用，在乙醇中发生亲电取代反应得到化合物vii；再与氨气反应得到化合物iii；化合物iii结构中羰基和双键一步还原得化合物i后，再经过叔丁氧羰基保护氨基得化合物vi。本路线合成只有毫克量级，规模较小，且第一步反应用到浓硫酸，不环保；四步反应，总收率只有14.3％，不适宜大规模生产。
专利wo2012145569公开了以下合成路线：
试剂和条件：(e)甲醇钠，乙酸，甲醇，rt，98％；(f)戴斯-马丁过碘烷，dcm，0℃→rt，5h，rt，97％；(g)氨基甲酸苄酯，硝酸铋五水合物，dcm，过夜，rt，73.5％；(h)氯化铈七水合物，丙酮，硼氢化钠，甲醇，0℃→rt，1h，57％；(i)pd/c，氢气，dcm/甲醇，rt，过夜，97％。
该方法报道了以3,6-二氢-2h-吡喃-3-基酯(化合物viii)为原料，水解得到化合物ix；再经过dess-martin氧化得到化合物x；再发生亲核取代反应得到化合物xi；化合物xi经过还原得到化合物xii；最后脱cbz保护基得化合物i-1。此路线的起始原料3,6-二氢-2h-吡喃-3-基酯不易得到；第三步反应因反应液是粘稠状糖浆物，需要剧烈搅拌，且纯化需要用到100gsnapbiotage色谱柱，设备要求比较高；最后一步还原完没有纯化，得到的是粗品黄褐色树胶，纯化比较困难，不适宜大规模制备。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种3-氨基-5-羟基-四氢吡喃及其盐的制备方法，该方法操作简便、收率高，可以实现实验室的快速制备。
以2h-吡喃-3,5(4h,6h)-二酮(化合物ii)为原料，经过胺化反应得到化合物iii；化合物iii结构中氨基接叔丁氧羰基保护基得到化合物iv；化合物iv先经过选择性还原双键得到化合物v；化合物v再经过还原羰基得到化合物vi；最后脱氨基保护基再成盐得到化合物i及其盐。
本发明提供了化合物i的制备方法：
化合物ii制备化合物iii的步骤中，所述的胺化试剂为乙酸铵、氯化铵、碳酸铵或者氨水；化合物ii和胺化试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶5；反应温度范围为45～90℃。
化合物iii制备化合物iv的步骤中，碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或者吡啶；化合物iii与碱的摩尔比范围为1∶1～1∶4；反应温度范围为0～30℃。
化合物iv制备化合物v的步骤中，所述的催化剂为钯/碳，氢氧化钯/碳或者雷尼镍；氢气压力范围为1atm～10atm；优选常压。
化合物v制备化合物vi的步骤中，硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或者硼氢化锂；化合物v与硼氢化物或者四氢铝锂或者红铝的摩尔比范围为1∶0.5～1∶3；反应温度范围为0～30℃。
化合物vi制备化合物i的步骤中，酸选用氯化氢、盐酸或者三氟乙酸；选用的溶剂为乙酸乙酯，1,4-二氧六环、甲醇、二氯甲烷或者四氢呋喃；反应温度范围为0～30℃；化合物v和酸的摩尔比范围为1∶3～1∶20。
有益效果
以2h-吡喃-3,5(4h,6h)-二酮(化合物ii)为原料，经过胺化反应得到化合物iii；化合物iii结构中氨基经过叔丁氧羰基保护得到化合物iv；化合物iv先经过选择性还原双键得到化合物v；化合物v再经过还原羰基得到化合物vi；最后脱叔丁氧羰基保护基再成盐得到化合物i及其盐。本路线第一步以较高收率(63.3％)实现了一步合成氨基化合物iii，同时避免使用浓硫酸，较容易实现放大生产；通过第二步上boc保护基可以实现选择性还原双键，方便高效得到有应用价值的羰基化合物v；羰基化合物v再经过一步还原得到化合物vi，处理和纯化都相对容易进行，使得三废排放量得到了降低。本发明解决了目前已知的合成工艺中，操作繁琐，设备要求高，以及不环保的缺点。
专利cn104024258b中公开了化合物xvii，化合物i-1可以用来制备化合物xvii：
可以采用以下合成路线：
化合物xvii是一种吡咯并吡嗪类jak和syk激酶抑制剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
dipea：n,n-二异丙基乙胺；
dmap：4-二甲氨基吡啶；
tea：三乙胺；
thf：四氢呋喃；
dcm：二氯甲烷；
dmso：二甲基亚砜；
pe：石油醚；
ea：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物iii的制备
2l四口瓶中，氮气氛围下，将化合物ii(32.00g，0.28mol，1.0e.q.)溶于1,4-二氧六环(400ml)中，加入氨水(200ml，0.84mol，5.0e.q.)，升温到90℃，反应6h，tlc检测显示原料反应完，反应液浓缩，制砂柱层析纯化得到化合物iii为黄色固体18.37g，收率58％。
1l四口瓶中，氮气氛围下，将化合物iii(26.00g，0.23mol，1.0e.q.)溶于dcm(300ml)中，加入吡啶(72.77g，0.92mol，4.0e.q.)，加毕搅拌，冰浴控温0～5℃，滴加二碳酸二叔丁酯(60.24g，0.27mol，1.2e.q.)，滴加完毕，30℃搅拌反应10h，tlc检测原料反应完，将反应液用0.5m的盐酸洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，制砂柱层析纯化得白色固体45.56g，收率：93.0％。
化合物v的制备
1l单口瓶中，将化合物iv(30.00g，0.138mol，1.0e.q.)溶于甲醇(300ml)中，加入10％钯碳3.0g，氢气氛围下1atm，室温搅拌反应10h，tlc检测原料反应完，反应液过滤，滤液浓缩后直接投入下一步。
化合物vi的制备
1l四口瓶中，氮气氛围下，红铝70％甲苯溶液(79.71g，0.276mol，2.0e.q.)溶于thf(300ml)溶液，0℃下滴加入化合物v(29.70g，0.138mol，1.0e.q.)的thf(200ml)溶液，滴完0℃反应2.0h。tlc检测反应完全，滴加20ml水淬灭反应，搅拌，垫硅藻土过滤，干燥，减压蒸除溶剂，得化合物iv为棕色液体29.98g，收率：90.0％。
化合物i-1的制备
1l四口瓶中，将化合物vi(26.00g，0.120mol，1.0e.q.)溶于200ml甲醇中，冰水浴下滴加浓hcl(100ml，1.2mol，10.0e.q.)，加毕，20℃下搅拌反应12h，tlc显示原料反应完，减压蒸除溶剂，所剩固体用150mlthf打浆，过滤，滤饼用200ml甲醇溶解，用固体naoh调节ph至8-9，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷打浆，过滤，滤液浓缩得到化合物i-1为淡黄色液体9.14g，收率：65％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h11no2：117；found：118。
实施例2
化合物iii的制备
1l四口瓶中，氮气氛围下，将化合物ii(32.00g，0.28mol，1.0e.q.)溶于thf(300ml)中，加入氯化铵(37.53g，0.702mol，2.5e.q.)、3.00g醋酸，升温到60℃，反应15h，tlc检测显示原料反应完，反应液制砂柱层析纯化得到化合物iii为黄色固体18.46g，收率58.3％。
1l四口瓶中，将化合物iii(18.46g，0.163mol，1.0e.q.)溶于dcm(300ml)中，dipea(42.13g，0.326mol，2.0e.q.)，加毕搅拌，15℃，滴加二碳酸二叔丁酯(53.36g，0.245mol，1.5e.q.)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，tlc检测原料反应完，将反应液过滤，滤饼用dcm打浆一次，过滤，滤饼真空干燥得到化合物iv为白色固体24.46g，收率：70.4％。化合物v的制备
1l单口瓶中，将化合物iv(24.00g，0.113mol，1.0e.q.)溶于乙醇(200ml)中，加入10％氢氧化钯/碳3.0g，氢气氛围下1atm，室温搅拌反应15h，tlc检测原料反应完，反应液过滤，滤液浓缩后直接投入下一步。
化合物vi的制备
1l四口瓶中，氮气氛围下，将化合物v(24.23g，0.113mol，1.0e.q.)溶于300mlthf中，冰浴冷却，控制内温为0～5℃，分批加入四氢铝锂(2.15g，0.0565mol，0.5e.q.)，加毕，10℃搅拌反应0.5h，tlc检测原料反应完，向反应液中缓慢滴加2.0g水，2.0g15％naoh水溶液，6.0g水，加完后抽滤，滤液浓缩，加入dcm打浆，过滤，滤饼用dcm淋洗，合并滤液，制砂柱层析纯化得到化合物vi为无色油状物22.34g，两步收率：91％。
化合物i-2的制备
1l四口瓶中，氮气氛围下，将化合物vi(20.00g，0.14mol，1.0e.q.)溶于1,4-二氧六环(100ml)中。10℃下，加入hcl/1,4-二氧六环(4m，140ml，4.0e.q.)，加毕，搅拌反应3h有大量白色固体析出，tlc检测原料反应完，过滤，滤饼用1,4-二氧六环淋洗，真空干燥得化合物i-2为白色固体17.2g，收率：80％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h11no2：117；found：118。
实施例3
化合物iii的制备
1l四口瓶中，氮气氛围下，将化合物ii(32.00g，0.28mol，1.0e.q.)溶于thf(300ml)中，加入碳酸铵(80.71g，0.84mol，3.0e.q.)，升温到回流，搅拌反应8h，tlc检测显示原料反应完，反应液制砂柱层析纯化得到化合物iii为黄色固体20.0g，收率63.3％。
1l四口瓶中，将化合物iii(20.00g，0.177mol，1.0e.q.)溶于thf(200ml)、h2o(50ml)中，加入碳酸钠(56.22g，0.53mol，3.0e.q.)，加毕搅拌，冰浴控温0～5℃，滴加二碳酸二叔丁酯(57.95g，0.266mol，1.5e.q.)，滴加完毕，室温搅拌反应16h，tlc检测原料反应完，旋蒸除去绝大部分thf，加入50ml水稀释，乙酸乙酯150ml萃取3次，有机相用200ml饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，剩余物用dcm打浆，过滤，滤饼真空干燥得到化合物iv为白色固体32.19g，收率：85.3％。
化合物v的制备
高压釜中，将化合物iv(32.00g，0.15mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500ml)中，加入10％钯/碳3.0g，氢气氛围下(4atm)，室温搅拌反应1h，tlc检测原料反应完，反应液过滤，滤液直接投入下一步。
化合物vi的制备
1l四口瓶中，将化合物v(32.30g，0.15mol，1.0e.q.)的甲醇反应液，冰浴冷却，控制内温为0～5℃，分批加入硼氢化钾(24.27g，0.45mol，3.0e.q.)，加毕，室温搅拌反应2h，tlc检测原料反应完，将反应液浓缩干，加入dcm打浆，过滤，滤饼用dcm淋洗，合并滤液，制砂柱层析纯化得到化合物vi为无色油状物30.63g，两步收率：94％。
化合物i-2的制备
1l四口瓶中，将化合物vi(30.00g，0.14mol，1.0e.q.)溶于ea(150ml)中。0℃下，加入hcl/ea(6.0m，233ml，10.0e.q.)，加毕，搅拌反应2小时有大量白色固体析出，tlc检测原料反应完，过滤，滤饼用ea淋洗一次，真空干燥得化合物i-2为白色固体17.42g，收率：81％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h11no2：117；found：118。
实施例4
化合物iii的制备
1l四口瓶中，将化合物ii(32.00g，0.28mol，1.0e.q.)溶于thf(300ml)中，加入乙酸铵(21.58g，0.28mol，1.0e.q.)、3.00g乙酸，升温到45℃，反应12h，tlc检测显示原料反应完，反应液制砂柱层析纯化得黄色固体，再用ea打浆过滤，真空干燥后得到化合物iii为黄色固体19.0g，收率60％。
化合物iv的制备
1l四口瓶中，将化合物iii(15.00g，0.13mol，1.0e.q.)溶于dcm(200ml)中，加入tea(13.41g，0.13mol，1.0e.q.)，加毕搅拌，冰浴控温0℃，滴加二碳酸二叔丁酯(28.37，0.13mol，1.0e.q.)，滴加完毕，室温搅拌反应12h，tlc检测原料反应完，将反应液过滤，滤饼用dcm打浆一次，过滤，滤饼真空干燥得到化合物iv为白色固体22.31g，收率：80.5％。化合物v的制备
高压釜中，将化合物iv(22.00g，0.103mol，1.0e.q.)溶于甲醇(200ml)中，加入钯/碳2.0g，氢气氛围下8atm，20℃下搅拌反应0.5h，tlc检测原料反应完，反应液过滤，滤液直接投入下一步。
化合物vi的制备
1l四口瓶中，将化合物v(22.17g，0.103mol，1.0e.q.)的甲醇反应液，冰浴冷却，控制内温为0～5℃，分批加入硼氢化钠(5.84g，0.155mol，1.5e.q.)，加入时有大量气泡产生，加毕，搅拌反应1h，tlc检测原料反应完，将反应液浓缩干，，加入dcm打浆，过滤，滤饼用dcm淋洗，合并滤液，制砂柱层析纯化得到化合物vi为无色油状物19.94g，两步收率：89.1％。
化合物i-3的制备
2l四口瓶中，将化合物vi(19.00g，0.14mol，1.0e.q.)溶于260mldcm中，0℃下加入260ml三氟乙酸，0℃下搅拌反应5h。浓缩反应液，得化合物i-3为褐色固体24.27g，收率75％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h11no2：117；found：118。
实施例5
化合物iii的制备
1l四口瓶中，将化合物ii(32.00g，0.28mol，1.0e.q.)溶于thf(300ml)中，加入乙酸铵(43.16g，0.56mol，2.0e.q.)、3.00g乙酸，升温到55℃，反应14h，tlc检测显示原料反应完，反应液制砂柱层析纯化得到化合物iii为黄色固体19.64g，收率62％。
1l四口瓶中，将化合物iii(19.00g，0.168mol，1.0e.q.)溶于thf(200ml)、h2o(50ml)中，加入碳酸氢钠(56.45g，0.67mol，4.0e.q.)，加毕搅拌，冰浴控温0～5℃，滴加二碳酸二叔丁酯(40.33g，0.185mol，1.1e.q.)，滴加完毕，室温搅拌反应18h，tlc检测原料反应完，旋蒸除去绝大部分thf，加入50ml水稀释，乙酸乙酯150ml萃取3次，有机相用200ml饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，剩余物用dcm打浆，滤饼真空干燥得到化合物iv为白色固体28.76g，收率：80.3％。
化合物v的制备
高压釜中，将化合物iv(28.00g，0.131mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500ml)中，加入雷尼镍3.0g，氢气氛围下10atm，室温搅拌反应10h，tlc检测原料反应完，反应液过滤，滤液直接投入下一步。
化合物vi的制备
1l四口瓶中，将化合物v(28.20g，0.131mol，1.0e.q.)的甲醇反应液，冰浴冷却，控制内温为0～5℃，分批加入硼氢化锂(2.85g，0.131mol，1.0e.q.)，加毕，室温搅拌反应0.5h，tlc检测原料反应完，将反应液浓缩干，加入dcm打浆，过滤，滤饼用dcm淋洗，合并滤液，制砂柱层析纯化得到化合物vi为无色油状物25.33g，两步收率：89％。
化合物i-2的制备
1l四口瓶中，将化合物vi(25.00g，0.115mol，1.0e.q.)溶于甲醇(150ml)中。0℃下，加入hcl/ea(6.0m，115ml，6.0e.q.)，加毕，搅拌反应4h，tlc检测原料反应完，反应液浓缩，加入150mlea打浆，过滤，滤饼用ea淋洗一次，真空干燥得化合物i-2为白色固体14.66g，收率：83％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc5h11no2：117；found：118。