一种含邻苯二酚聚合物的医用粘合剂及其制备方法与流程

本发明属于生物医用材料
技术领域：
，具体地，涉及一种含邻苯二酚聚合物的医用粘合剂及其制备方法。
背景技术：
：“医用粘合剂”在广义上表示包括橡皮膏、止血剂和外科粘合剂的医疗用品，在狭义上表示直接用于包括皮肤病学、肠胃病学、血管外科和整形外科的医疗领域的粘合剂。医用粘合剂具有不造成二次伤害、操作简便快捷、能有效阻止气体或体液的泄露等优点，其临床应用变的越来越广泛。因为医用粘合剂直接接触皮肤，应当是生物相容的，粘合剂及其降解产物不应对身体有毒或有害，即具有生物相容性。此外，即便是在存在水分的环境下其也应表现出较好的粘接效果，且不应妨碍身体的愈合。目前临床使用的医用粘合剂主要为α-氰基丙烯酸烷基酯和纤维蛋白胶。前者具有粘结强度高、交联时间短的优点，然而其降解产物具有组织毒性。纤维蛋白胶虽然是从人体或动物体提取的，具有较好的生物相容性，但是提取成本高、粘结强度低，目前无法在临床大规模使用。本发明人前期申请的专利（申请号：cn201510403167.7）公开了一种含邻苯二酚聚合物，具有良好的组织粘合性能，可用来制备医用胶黏剂。但是该聚合物存在降解速率慢、粘度难以调节等问题，无法满足医用粘合剂的要求，不利于伤口的愈合。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中医用粘合剂的缺陷和不足，对前期合成的含有邻苯二酚聚合物进行改进，然后制备一种粘合组织效果较好，粘结强度可调节、生物毒性低、降解速率较好、能有效促进伤口愈合的医用粘合剂。本发明的目的是提供一种含邻苯二酚聚合物的医用粘合剂。本发明的另一目的是提供上述医用粘合剂的制备方法。本发明的上述目的是用过以下技术方案给予实现的：一种改进的含邻苯二酚聚合物，其特征在于，其结构通式如式（）或式（）所示：；；其中，r为c1～6长度的碳链或-ch2ch2s-sch2ch2-，r’及r”为氢或羟基，r’’’为丙环酸基、1-苯基乙醇基或氯丙醇基；m表示接枝侧链的重复单元数，n-m表示没有接枝侧链的重复单元数。一种含邻苯二酚聚合物的医用粘合剂，是由上述改进的含邻苯二酚聚合物、二氧化硅纳米颗粒及氧化剂相互作用制备得到的。本发明通过在主链上有叔胺基团的邻苯二酚聚合物进行开环反应。通过开环反应，在聚合物主链上接枝不同结构、不同接枝率的侧链，从而控制聚合物的水溶性和制备粘合剂时聚合物的交联密度。若聚合物亲水性较强，制备的医用粘合剂在使用过程中会吸附大量的水分，虽然降解速率提高了，但其粘结强度却会降低；若聚合物亲水性较弱，虽粘结强度提高了，却不利于聚合物的生物降解，制备的医用粘合剂又可能阻碍伤口正常愈合。优选地，所述改进的含邻苯二酚聚合物的结构式如式（）、式（）或式（）所示：；或。上述医用粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1.将主链上有叔胺基团的含邻苯二酚聚合物、环状单体和引发剂溶于有机溶剂中，超声至溶解完全，40～50℃反应5～70h，将反应产物浓缩、除去杂质后再经透析、冻干，得到改进的含邻苯二酚聚合物；s2.将改进的含邻苯二酚聚合物溶于有机溶剂，加入二氧化硅纳米颗粒后超声混匀，制得a组分；s3.将a组分与b组分混匀，制备得到医用粘合剂；所述b组分为氧化剂水溶液；其中，步骤s1所述主链上有叔胺基团的含邻苯二酚聚合物为多巴胺-n,n'-亚甲基双丙烯酰胺共聚物、6-羟基多巴胺-1,6-己二醇二丙烯酸酯共聚物或1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇-n,n'-双(丙稀酰)胱胺共聚物（其制备方法参照本发明人前期专利申请：cn201510403167.7）。在该聚合物主链中存在叔胺，无需通过侧链引入叔胺基团，可直接在主链上进行开环反应。步骤s1所述环状单体为环醚、环硅氧烷或环硫化物。优选地，步骤s1所述环状单体为丙磺酸内酯、氧化苯乙烯或环氧氯丙烷。为了控制环状单体在聚合物主链上的接枝率，可相应控制聚合物与环状单体的投料摩尔比及反应时间，一般情况下，在一定范围内，加入的环状单体摩尔分数越大、反应时间越长，接枝率越高。优选地，步骤s1所述聚合物与环状单体，按照邻苯二酚重复单元：环状单体=1：0.5～5的摩尔比进行反应，反应温度为45℃，反应时间为10～40h。优选地，步骤s1所述引发剂为溴化钠、溴化锂、盐酸、甲醇钠、三氯化铝或氢氧化钾中的一种或多种。优选地，步骤s1所述有机溶剂为二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺，乙醇，纯水或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。优选地，步骤s1所述除去杂质的方法为沉淀法。更优选地，所述沉淀法使用的沉淀剂为四氢呋喃，纯水，乙醇，甲醇中的一种或多种。优选地，步骤s2所述改进的含邻苯二酚聚合物溶于有机溶剂后，所得聚合物溶液的浓度为300～1000mg/ml。本发明使用的二氧化硅纳米颗粒可作为可逆交联点，提高粘合剂的粘结性能。优选地，步骤s2所述二氧化硅纳米颗粒粒径为15～1000nm，二氧化硅质量分数为0～10%。更优选地，所述二氧化硅纳米颗粒粒径为30～500nm，二氧化硅质量分数为1～6%。优选地，步骤s2所述超声时间为10～30min，所得聚合物溶液浓度为300～1000mg/ml。优选地，s3所述超声时间为3～10min。优选地，步骤s3所述氧化剂为三氯化铁、高碘酸钠、双氧水、纤维蛋白原中的一种。优选地，步骤s3所述氧化剂水溶液的浓度为8～80mg/ml。在一定程度上，聚合物间的交联点增多，聚合物内聚力增大，从而提高粘结强度。交联度较小时，粘合剂的粘结最大力不足以抵抗伤口处的局部张力，容易导致伤口开裂。交联度过大时，聚合物上可与皮肤表面作用的基团数量急剧减小，且粘合剂硬度增大，同样导致粘结强度的下降，并且不利于伤口愈合。优选地，控制最终混合的医用粘合剂体系中，邻苯二酚基团与氧化剂的摩尔比为10：1～5，以实现较为理想的交联度。优选地，步骤s3所述混匀为采用双筒注射器等体积挤出的方式将a、b组分进行混合，可以更好地实现目标粘合剂两组分混合均匀。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：（1）本发明制备得到的医用粘合剂粘合组织效果较好，粘结强度好，生物毒性低，降解速率适中，能有效促进伤口愈合。（2）本发明利用聚合物主链上的叔胺进行开环反应，无需引入侧链反应位点，合成及制备工艺简单。（3）本发明利用邻苯二酚基团较好的粘结性能和聚合物链良好的降解性及生物相容性，通过二氧化硅纳米颗粒调节交联度，聚合物接枝率调节降解率，获得粘结强度可调节，生物相容好的医用粘合剂。附图说明图1为接枝率不同的聚合物所制医用粘合剂的降解曲线图。图2为不同粒径及含量的二氧化硅纳米颗粒对粘结强度的影响。具体实施方式下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。实施例11、制备：（1）称取1.0g多巴胺-n,n'-亚甲基双丙烯酰胺，1.2g丙磺酸内酯，0.2g溴化钠溶于10mln,n-二甲基甲酰胺（邻苯二酚重复单元与环状单体的摩尔比为1：3），超声20min得到澄清溶液，于45℃下反应20h。反应完成后，将所得混合体系通过减压蒸馏进行浓缩，然后在四氢呋喃中沉淀2次除去未反应的丙磺酸内酯，用n,n-二甲基甲酰胺溶解沉淀后转移到透析袋中4℃透析2天，冻干，得到改进的含邻苯二酚聚合物，其结构式如下所示：（2）称取17mg所得改进的含邻苯二酚聚合物（邻苯二酚单元浓度为2.6mol/l）溶于20μl二甲基亚砜，超声20min，加入质量分数为1%的500nm二氧化硅颗粒，超声10min使体系混合均匀，吸入双筒注射器的a筒中。配制83.3mg/mlfecl3水溶液（邻苯二酚基团与氧化剂的摩尔比为10：2），吸取20μl至双筒注射器的b筒中。等体积挤出双筒注射器中的a、b液，制得医用粘合剂1。2、mtt法测定结果显示，医用粘合剂1的细胞存活率为100%。根据国际astm标准f2255-05测定结果显示，医用粘合剂1的粘结强度为5.7kpa。同时按相同条件再制备一种不添加二氧化硅纳米颗粒的医用粘合剂，测得其粘结强度为3.6kpa。实施例21、制备（1）称取1.0g6-羟基多巴胺-1,6-己二醇二丙烯酸酯共聚物，0.6g氧化苯乙烯，0.1g溴化锂溶于10mln,n-二甲基乙酰胺（邻苯二酚重复单元与环状单体的摩尔比为1：2），超声20min得到澄清溶液，于45℃下反应35h。反应完成后，将所得混合体系通过减压蒸馏进行浓缩，然后在乙醇中沉淀2次除去未反应的溴化锂，用n,n-二甲基乙酰胺溶解沉淀后转移到透析袋中4℃透析2天，冻干，得到改进的含邻苯二酚聚合物，其结构式如下所示：（2）称取21mg所得改进的含邻苯二酚聚合物（邻苯二酚单元浓度为2.6mol/l）溶于20μln,n-二甲基乙酰胺，超声20min，加入质量分数为2%的30nm二氧化硅颗粒，超声10min使体系混合均匀，吸入双筒注射器的a筒中。配制167mg/ml高碘酸钠水溶液（邻苯二酚基团与氧化剂的摩尔比为10：3），吸取20μl至双筒注射器的b筒中。等体积挤出双筒注射器中的a、b液，制得医用粘合剂2。2、mtt法测定结果显示，医用粘合剂2的细胞存活率为100%。根据国际astm标准f2255-05测定结果显示，医用粘合剂2的粘结强度为6.2kpa。同时按相同条件再制备一种不添加二氧化硅纳米颗粒的医用粘合剂，测得其粘结强度为4.3kpa。实施例31、制备（1）称取1.0g1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇-n,n'-双(丙稀酰)胱胺共聚物，0.2g环氧氯丙烷，0.5ml盐酸溶于10mln,n-二甲基甲酰胺/水1：1混合溶剂（邻苯二酚重复单元与环状单体的摩尔比为1：1），超声20min得到澄清溶液，于45℃下反应15h。反应完成后，将所得混合体系通过减压蒸馏进行浓缩，用n,n-二甲基甲酰胺溶解沉淀后转移到透析袋中4℃透析2天，冻干，得到改进的含邻苯二酚聚合物，其结构式如下所示：（2）称取23mg所得改进的含邻苯二酚聚合物（邻苯二酚单元浓度为2.6mol/l）溶于20μl二甲基亚砜，超声20min，加入质量分数为4%的300nm二氧化硅颗粒，超声10min使体系混合均匀，吸入双筒注射器的a筒中。配制55.6mg/ml高碘酸钠水溶液（邻苯二酚基团与氧化剂的摩尔比为10：1），吸取20μl至双筒注射器的b筒中。等体积挤出双筒注射器中的a、b液，制得医用粘合剂3。2、mtt法测定结果显示，医用粘合剂3的细胞存活率为100%。根据国际astm标准f2255-05测定结果显示，医用粘合剂3的粘结强度为5.8kpa。同时按相同条件再制备一种不添加二氧化硅纳米颗粒的医用粘合剂，测得其粘结强度为5.4kpa。实施例4反应时间对聚合物开环效率的影响1、本实施例基本与实施例1相同，邻苯二酚重复单元与环状单体的摩尔比为1：1，多巴胺-n,n'-亚甲基双丙烯酰胺、丙磺酸内酯、溴化钠的反应时间设置成10h、20h、30h、40h，研究反应时间对聚合物接枝率的影响。2、结果如表1所示，在一定范围内，随着反应时间的增长，聚合物的接枝率不断增高。表1反应时间对dcp-sb开环效率的影响序号反应时间（h）接枝率（%）11011220153301844021实施例5聚合物降解性能测试1、取实施例4中不同接枝率的4种聚合物与未接枝的多巴胺-n,n'-亚甲基双丙烯酰胺，分别取200mg聚合物于已称重的离心管中，加入5mlpbs缓冲溶液（ph=7.4，温度37℃），待聚合物不漂浮在水面后，将离心管浸没到已控温37℃的pbs缓冲溶液中。一段时间后，取出离心管倒掉缓冲溶液，用去离子水反复冲洗聚合物，冻干称重，计算降解前后重量差，每个聚合物平行测定3次。2、结果如图1所示：与未接枝的多巴胺-n,n'-亚甲基双丙烯酰胺相比较，随着接枝率的提高，聚合物的降解率逐渐增大。实施例6二氧化硅纳米颗粒对粘合剂粘结强度的影响1、本实施例基本与实施例1相同，选取粒径为15nm、30nm、300nm、500nm及2μm的二氧化硅纳米颗粒按1%、2%、4%、6%的含量添加到聚合物中，研究不同粒径及含量的二氧化硅纳米颗粒对医用粘合剂粘结强度的影响。2、结果如图2所示，不同粒径及含量的二氧化硅纳米颗粒对粘结强度的影响差异显著，当二氧化硅纳米颗粒的含量为2%时，除了2μm粒径之外，其他粒径的粘结强度都达到最大。可见，一定范围内，随着二氧化硅纳米颗粒添加量的增大，医用粘合剂的粘结强度也在增大。当前第1页12