一种维格列汀晶型化合物及其制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种维格列汀晶型化合物及其制备方法。
背景技术：
：维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制剂，维格列汀是由瑞士诺华公司原研药品，于2007年9月获欧盟批准上市，商品名：galvus，上市剂型为片剂，规格为50mg。2011年8月，瑞士诺华有限公司生产的维格列汀片(商品名：佳维乐)获得维格列汀片进口注册批件，被国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，2012年2月维格列汀进口片剂在我国上市，为我国2型糖尿病的治疗提供了新选择，其应用前景呈现很大潜力。维格列汀的化学名：(2s)-1-[2-[(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈；分子式：c17h25n3o2，分子量:303.4；性状：白色至类白色结晶性粉末；熔点：148.0-150.0℃；其结构式如下：糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合二甲双胍和胰岛素用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。专利cn105777602a公开了一种新晶型的维格列汀，具有纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好等优点；其制备方法：维格列汀加入5-8倍丙酮-乙腈-氨水＝3∶1-2∶0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述维格列汀晶体。其晶型的x射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和d值如下：谱线号28(度)晶面间距(d)i/i016.68016.503421210.1809.14283310.9506.53053413.2106.518442516.0105.557013618.9205.187140719.7205.094710820.4305.029810923.6204.9530151024.3604.5514601125.6204.5072101227.2004.7571111329.4104.7452151430.3804.548010专利cn101106977a公开了一种维格列汀的a型晶型，其x-射线粉末衍射图谱在12.0°、13.5°、16.13°、16.6°、17.1°、17.2°、20.1°、22.5°、27.4°、28.1°±0.3处显示有特征衍射峰。其制备工艺为：加热维格列汀在有机溶剂中的溶液，其中的溶剂选自2-丁酮、2-丙醇/乙酸乙酯、2-丙醇、丙酮；将溶液冷却至约-20℃至20℃，优选至约-10℃至10℃以诱导结晶或向溶液中加入反溶剂诱导结晶，回收的维格列汀晶体。维格列汀在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，维格列汀多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，制备维格列汀的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。采用本发明的方法制备的维格列汀晶型在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有助于提高其生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。技术实现要素：本发明的发明目的在于提出了一种溶解性和稳定性较好的维格列汀晶型化合物及其制备方法。为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：本发明提供一种维格列汀晶型化合物，该化合物以2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射图谱在6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°处显示有特征衍射峰。本发明提供的维格列汀晶型化合物使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图如图1所示。本发明还提供了一种维格列汀晶型化合物的制备方法，具体步骤为：a)将维格列汀粗品溶于甲醇，溶液搅拌加热后使维格列汀粗品全部溶解，至溶液澄清，趁热过滤；b)将上述得到的溶液降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0ml/min的流速加入预冷的混合溶剂至出晶，析出晶体，继续降温至-10℃～-5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到维格列汀结晶。优选地，步骤a)中，所述维格列汀和甲醇的质量体积比为1:5～10(g/ml)。优选地，所述的混合溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，所述混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积比为1:3～5；步骤a)中的甲醇与步骤b)中的混合溶剂的体积比为1:2～5。优选地，步骤b)中，降温幅度为每10分钟1℃～5℃，养晶温度为-10℃～-5℃，养晶时间为0.5～3h。本发明还提供了一种含有本发明维格列汀晶型化合物的药物组合物，该药物组合物为含有维格列汀晶体的片剂。研究表明，在x-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本发明所提供的维格列汀结晶其x-射线粉末衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。下面通过对本发明提供的维格列汀晶型化合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：1、晶型检测取本发明制备得到的维格列汀结晶，使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射线粉末衍射图在6.02°、7.53°、9.62°、11.41°、12.60°、14.03°、15.13°、18.64°、21.22°、23.01°、25.06°、28.62°、32.03°和34.42°处显示有特征峰。2、差热分析及热重分析对本发明制备的维格列汀晶体进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在150℃前没有吸收峰或无过渡转变，说明样品中无结晶水或结晶溶剂；本品在约160℃处有吸热峰。本品经熔点测定：159.0℃-161.0℃，现有技术的原料的熔点：148.0-150.0℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。3、水分分析采用卡式水分测定仪测定，本发明的维格列汀结晶的含水量为0.08％。4、纯度检测经hplc纯度检测，本发明制备得到的维格列汀结晶的纯度可达到99.92～99.99％。与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明所提供的维格列汀晶型化合物是一种不同于现有技术的新晶型；本发明所提供的维格列汀晶型化合物制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。(2)本发明所提供的维格列汀晶型化合物稳定性得到了改善，并很好地改善了维格列汀在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。附图说明下面结合附图对本发明作进一步的说明：图1为本发明实施例1制备的维格列汀晶型化合物的x-射线粉末衍射图谱。图2为本发明实施例1制备的维格列汀晶型化合物的tg-dsc图谱。图3为采用本发明的维格列汀晶型的自制制剂和原研进口制剂在溶出介质0.01mol·l-1的盐酸溶液中的溶出曲线图。具体实施例以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。实施例1：维格列汀晶型化合物的制备取维格列汀100g于反应瓶中，加入1000ml溶于甲醇，加热并搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至20℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按1.0ml/min的流速加入预冷的混合溶剂b(甲醇和二氯甲烷的体积比为1:3)2000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌3h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥6h，得90.3g白色固体，收率90.3％。实施例2：维格列汀晶型化合物的制备取维格列汀100g于反应瓶中，加入500ml溶于甲醇，加热并搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至25℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按1.5ml/min的流速加入预冷的混合溶剂b(甲醇和二氯甲烷的体积比为1:5)1500ml至出晶，继续降温至-10℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥4h，得88.6g白色固体，收率88.6％。所制得晶体的使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。实施例3：维格列汀晶型化合物的制备取维格列汀150g于反应瓶中，加入1200ml溶于甲醇，加热并搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按2ml/min的流速加入预冷的混合溶剂b(甲醇和二氯甲烷的体积比为1:4)2400ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得137.3g白色固体，收率91.5％。所制得的维格列汀晶体使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。实施例4：维格列汀晶型化合物的制备取维格列汀80g于反应瓶中，加入800ml溶于甲醇，加热并搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按2ml/min的流速加入预冷的混合溶剂b(甲醇和二氯甲烷的体积比为1:3)3000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得74g白色固体，收率92.4％。所制得的维格列汀晶体使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。实施例5：维格列汀晶型化合物的制备取维格列汀80g于反应瓶中，加入800mlml溶于甲醇，加热并搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每10分钟5℃)，向溶液中按2ml/min的流速加入预冷的混合溶剂b(甲醇和二氯甲烷的体积比为1:4)4000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每10分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得72.6g白色固体，收率90.8％。所制得的维格列汀晶体使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。下面通过实验例进一步说明本发明：实验例1：溶解度测定试验品：本发明实施例1-3所制备的样品；对照品1是市售维格列汀原料药(购自江苏豪森药业集团有限公司)；对照品2是参照专利cn101106977a制备的维格列汀晶型(将同实施例1的维格列汀粗品为原料，加入5倍量的丙酮中，加热使溶解，冷却至约约-10℃至0℃结晶，抽滤，干燥，即得)。对照品3是参照专利cn105777602a制备的维格列汀晶型(将同实施例1的维格列汀粗品为原料，加入8倍丙酮-乙腈-氨水＝3：2：1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时析晶，过滤，干燥，即得)。参照中国药典2015年版二部凡例测定其溶解性，方法：取本品适量，分别加入水，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得，结果见表1。表1本发明的晶型和对照品在水中溶解性试验结果将上述溶解的水溶液样品在25℃恒温搅拌72小时，取样5ml。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液稀释到一定倍数，测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表2：表2本发明晶型与现有技术晶型在水中的溶解度对比从上表可以看出，25℃下，本发明维格列汀晶体化合物的在水中的溶解度与现有技术相比，有显著提高，水溶性约提高4倍。实验例3：有关物质检测参照文献(杨梅,陈红.维格列汀有关物质检查.广州化工.2016,44(16):149-151.)进行对实施例1～5所制备的维格列汀结晶中的有关物质杂质进行检测分析：维格列汀和杂质ⅰ、ⅱ、ⅲ结构式如下所示，其中，杂质ⅱ为维格列汀合成的中间体，杂质ⅰ是维格列汀与杂质ⅱ的反应产物，杂质ⅲ是维格列汀合成过程中酰胺脱水不完全或分子中的氰基水解转化成的；结果见表3。维格列汀和杂质i、ii、iii结构式表3：各实施例样品杂质检测分析结果本发明惊喜地发现采用采用制备方法制得的晶型化合物不含杂质ⅰ、ⅱ、ⅲ，其他含量也显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。实验例4、稳定性试验实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的维格列汀结晶的稳定性。1、加速试验取实施例1-3制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表4。表4：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)从表5看出，本发明维格列汀结晶在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。2、长期试验取实施例1-3制备的样品，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。表5：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)从表5看出，本发明维格列汀结晶在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。实验例5、溶出度测定对维格列汀片在不同溶出介质中的溶解性进行了考察，结果表明维格列汀片在水、ph6.8的磷酸盐缓冲液、ph4.5的磷酸盐缓冲液、0.1mol·l-1的盐酸溶液、0.01mol·l-1的盐酸溶液等5种溶出介质中均易溶，维格列汀片为非ph依赖性制剂。参照维格列汀片进口药品注册标准溶出度项下的要求，分别取原研对照药及自制样品，采用浆法50转，以0.01mol·l-1的盐酸溶液1000ml为溶出介质，在溶出时间5、10、15、20、30min取样测定(每次取样后需补充等量的溶出介质)，计算溶出量。测定方法：取维格列汀片，照溶出度测定法，以0.01mol·l-1的盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为50r·min-1，依法操作，经5、10、15、20和30min时取样测定(每次取样后需补充等量的溶出介质)，过滤作为供试品溶液；另取维格列汀对照品约10mg，置100ml量瓶中，加0.01mol·l-1的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加0.01mol·l-1的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法，用色谱柱agilentextend-c18(4.6mm×100mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钾1.15g加1000ml水溶解，用10％的磷酸调ph至5.50±0.05)-乙腈(80：20)为流动相；检测波长为210nm；流速为1.0ml；柱温为35℃；取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算维格列汀的溶出量，并计算累积溶出度和溶出曲线，结果见图3。经结果比对，采用本发明晶型的维格列汀片的自制制剂的溶出度比原研制剂稍快，大大提高了维格列汀的生物利用度。当前第1页12