本发明涉及医药、农药中间体制备领域，特别是涉及一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的生产工艺。
背景技术：
手性是自然界的本质属性之一，是生命活动的基础，许多生命现象都依赖于手性的存在和手性的识别。光学纯的化合物由于具有特殊的性质，在医药、农药、材料等很多领域得到广泛的应用和重视，光学活性医药、农药以其独特的性质、优异的疗效也就成为制药业及其农药业发展的一大趋势。
手性3-羟基四氢呋喃是一个重要的手性中间体，可用于乳腺癌药物阿法替尼、抗艾滋病药物安普那韦和福沙那韦、抗丙型肝炎病毒药物、糖尿病药物和农业的生产，市场需求量不断上升，具有良好的开发前景。
对于手性3-羟基四氢呋喃，目前报道的合成方法主要有如下两种：
1、以l-苹果酸为原料，通过酯化、还原、分子内强热脱水成环等一系列反应合成目标产物[j.org.chem.1983,48:2767-2769；化学研究与应用2009，21：1070-1072；cn101367780a；cn1887880a]；这个合成方法尽管原料成本较低，但第二步的产品手性1,2,4-丁三醇提纯极其困难，高温脱水环化反应中，副产物较多，产率不够理想，产品的光学纯度不高。
2、以s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，通过还原、分子内脱氯化氢环化得到目标产物[us6359155；应用化工2008，37：191-193]；该方法具有合成路线短，操作简便之优点；但环化反应在纯水相中进行，产品提取困难，不利于实现工业化生产，同时该方法制备的产品光学纯度仅为96.3％，是无法满足医药产品生产的需要。
但上述这些方法普遍存在反应操作复杂、收率低下、成本高等不足之处，特别是产品光学纯度不高的缺点尤为严重，这将导致药物的效果不高和产生副作用。
鉴于手性3-羟基四氢呋喃有着良好的药学价值和市场前景，寻找一种新的合成方法来实现高光学纯度手性3-羟基四氢呋喃工业化生产是非常有意义的。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题是：解决目前现有生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，能够实现高光学纯度手性3-羟基四氢呋喃工业化生产的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的生产工艺，包括以下步骤：
(1)以氯代乙酰乙酸乙酯为起始原料，加入适当量的溶剂、手性催化剂和还原剂，在适当的温度下反应得到手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯
(2)以步骤(1)中得到手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，加入适当量的溶剂和金属硼氢化物还原剂，在适当的温度下反应得到手性4-氯-3-羟基-1-丁醇
(3)以步骤(2)中得到的手性4-氯-3-羟基-1-丁醇为原料，加入适当量的催化剂、溶剂，在适当的温度下反应得到手性3-羟基四氢呋喃
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所述的温度为0-100℃；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、dmf、dmso；所使用的手性催化剂为以下物质中至少一种：手性胺钌配体、手性膦钌配体；所使用的还原剂是以下物质中的一种或者多种：异丙醇、甲酸、甲酸铵、甲酸钠、甲酸/三乙胺加成物。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所述的温度为0-50℃；所使用的溶剂为乙醇或者异丙醇；所使用的还原剂为甲酸铵、甲酸钠或者甲酸/三乙胺加成物。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所使用的氯代乙酰乙酸乙酯、手性催化剂、还原剂的摩尔比为1:0.05～0.2:1.1～1.5。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中所述的温度为0-100℃；所使用的金属硼氢化物还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、dmf、dmso。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中所使用的溶剂为异丙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或者1,4-二氧六环。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中所使用的手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯、金属硼氢化物还原剂的摩尔比为1:1～1.5。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(3)中所述的温度为0-120℃；所采用的催化剂是以下物质中的至少一种：盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾；所采用的溶剂是以下物质中的至少一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环。
在本发明一个较佳实施例中，步骤(3)中所述的温度为0-100℃；所采用的催化剂为盐酸、硫酸或者磷酸，并控制反应体系ph为0.5～5。
本发明的有益效果是：本发明所采用的高光学纯度手性3-羟基四氢呋喃合成路线如下：
本发明采用价廉、易得的氯代乙酰乙酸乙酯为原料，首先利用不对称氢转移反应制备得到手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯，然后进行还原和环化反应制备得到目标产品--手性3-羟基四氢呋喃，在还原反应中，采用不同的溶剂、控制一定的反应温度，能够抑制外消旋化的发生，确保最终产品的高光学纯度；在环化过程中，采用了混合溶剂、酸性法环化法，能够充分抑制副反应的发生，操作简单方便，收率高，产品的光学纯度达到99.5％以上。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明实施例包括：
实施例1：
(1)手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备：
5升反应瓶中加入500g(3.03mol)氯代乙酰乙酸乙酯和2升乙醇，搅拌均匀后加入手性催化剂(0.15mol，0.05eq.)和250g(3.68mol，1.2eq.)甲酸钠，加热升温至50℃进行反应；气相检测反应完全，蒸馏除去溶剂，再减压蒸馏得到485g手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯；
(2)手性4-氯-3-羟基-1-丁醇制备：
5升反应瓶中加入110g(2.9mol，1eq.)硼氢化钠和2升四氢呋喃，控温40℃，慢慢滴加485g(2.9mol，1eq.)手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯；滴加完毕，加热回流反应2小时，冷却，使用稀盐酸萃灭反应，抽滤，滤液蒸馏除去溶剂，得到手性4-氯-3-羟基-1-丁醇粗品；
(3)手性3-羟基四氢呋喃制备：
在上述制得的手性4-氯-3-羟基-1-丁醇粗品中加入2.5升甲醇-水(1:1w/w)溶液，使用浓盐酸调节体系ph值为1，然后加热回流反应5小时；冷却至0℃，抽滤，滤液先浓缩除去溶剂，剩余物减压蒸馏得到216g手性3-羟基四氢呋喃，总收率81％，化学纯度99.1％，光学纯度为99.8％。
实施例2：
(1)手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备：
5升反应瓶中加入500g(3.03mol)氯代乙酰乙酸乙酯和2升甲醇，搅拌均匀后加入手性催化剂(0.3mol，0.1eq.)，控温25℃左右，滴加400毫升甲酸/三乙胺(5:2mol/mol)加成物，维持此温继续反应；气相检测反应完全，先蒸馏回收甲醇和甲酸/三乙胺加成物，剩余物再经减压蒸馏得到488g手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯。
(2)手性3-羟基四氢呋喃制备：
5升反应瓶中加入122g(3.21mol，1.1eq.)硼氢化钠和2升乙二醇二甲醚，控温50℃，慢慢滴加488g(2.92mol，1eq.)手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯；滴加完毕，继续控温50℃反应5小时；冷却，控温20℃，先慢慢滴加0.5升水，再慢慢滴加0.6升浓盐酸使体系ph值为0.5，加热回流反应4小时；冷却至0℃，抽滤，滤液先浓缩除去溶剂，剩余物减压蒸馏得到220g手性3-羟基四氢呋喃，总收率83％，化学纯度99.4％，光学纯度为99.9％。
实施例3：
(1)手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯制备：
5升反应瓶中加入500g(3.03mol)氯代乙酰乙酸乙酯和2升异丙醇，搅拌均匀后加入手性催化剂(0.15mol，0.05eq.)和286g(4.55mol，1.5eq.)甲酸铵，加热升温至40℃进行反应；气相检测反应完全，蒸馏除去溶剂，再减压蒸馏得到501g手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯；
(2)手性4-氯-3-羟基-1-丁醇制备：
5升反应瓶中加入195g(3.6mol，1.2eq.)硼氢化钾和2升四氢呋喃，控温40℃，慢慢滴加501g(3mol，1eq.)手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯；滴加完毕，加热回流反应4小时，冷却，使用稀盐酸萃灭反应，抽滤，滤液蒸馏除去溶剂，得到手性4-氯-3-羟基-1-丁醇；
(3)手性3-羟基四氢呋喃制备：
在上述制得的手性4-氯-3-羟基-1-丁醇粗品中加入2.5升水，使用浓盐酸调节体系ph值为1，然后加热回流反应5小时；冷却至0℃，抽滤，滤液先浓缩除去溶剂，剩余物减压蒸馏得到188g手性3-羟基四氢呋喃，总收率71％，化学纯度99.5％，光学纯度为99.1％。
本发明揭示了一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的生产工艺，通过采用氯代乙酰乙酸乙酯为原料，通过三步反应生产出手性3-羟基四氢呋喃，解决了生产操作复杂、生产成本高的不足之处，并能够生产出高光学纯度的产品，产品光学纯度达到99.5％以上，已超越国际著名化学试剂公司产品的光学纯度大于99％的化学试剂指标。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。