一种二芳基噻吩并嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.一种二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式I所示的结构：

其中，虚线代表A与B之间为双键、B与D之间为双键、A与B之间为单键或者B与D之间为单键之中的一种；

A为：S或者C(U)；

B为：S或者C(V)；

D为：S或者C(W)；

并且A，B和D有且只有一个为S；

其中U，V和W各自为独立的为：H，卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆烯基，C₃-C₆环烷基，OC₃-C₆环烷基，苯基，苄基，三氟甲基，氨基，羟基，各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环；

X₁，X₂，X₃，X₄为：C或者N，且至少有一个为N；

Y为：O，NH或者S之中的一种；

R₁，R₂，R₃各自独立的为：H，卤素，氰基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆烯基，三氟甲基，氨基，羟基氰基乙烯基。

2.如权利要求1所述的二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，通式I中，

虚线代表A与B之间为双键、B与D之间为双键、A与B之间为单键或者B与D之间为单键之中的一种；

A为：S或者C；

B为：S或者C；

D为：S或者C；

并且A，B和D有且只有一个为S；

X₁，X₂，X₃，X₄为：C或者N，且至少有一个为N；

Y为：O；

R₁，R₂，R₃各自独立的为：H，卤素，氰基，氰基乙烯基。

3.如权利要求1所述的二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：

4.如权利要求1所述的二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：以2,4-二氯取代的噻吩并嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚、苯硫醇或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2与不同的吡啶胺或者嘧啶胺发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成目标产物I；合成路线如下：

试剂及条件:(i)取代苯酚、苯胺或者苯基硫醇，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)吡啶胺或者嘧啶胺，醋酸钯，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90℃，二氧六环；

A、B、D、X₁、X₂、X₃、X₄、Y、R₁、R₂、R₃同上述通式I所示；

所述的取代苯酚、苯基硫醇或者苯胺为：均三甲基苯酚，2,6-二甲基-4-氰基苯酚，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚，均三甲基苯胺，2,6-二甲基-4-氰基苯胺，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯胺，均三甲基苯基硫醇，2,6-二甲基-4-氰基苯基硫醇或2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯基硫醇；

所述的吡啶胺或者嘧啶胺为：3-氨基-6-氰基吡啶，2-氨基-5-氰基吡啶，2-氨基嘧啶-5-腈，5-氨基-2-氰基嘧啶，6-氨基-3-哒嗪甲腈或2-氨基-5-氰基吡嗪。

5.如权利要求4所述的二芳基噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)以2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶3为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与4-羟基-3,5-二甲基苯腈发生亲核取代生成中间体4；然后中间体4与不同的吡啶胺或者嘧啶胺发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成目标产物；

(2)以2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶3为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛发生亲核取代生成中间体5；然后中间5与氰甲基磷酸二乙酯发生wittig-honer反应得到关键中间体6，中间体6与不同的吡啶胺或者嘧啶胺发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成目标产物；

(3)以2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶7为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与4-羟基-3,5-二甲基苯腈发生亲核取代生成中间体8；然后中间体8与不同的吡啶胺或者嘧啶胺发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成目标产物；

(4)以2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶7为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛发生亲核取代生成中间体9；然后中间9与氰甲基磷酸二乙酯发生wittig-honer反应得到关键中间体10，中间体10与不同的吡啶胺或者嘧啶胺发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成目标产物；

X₁、X₂、X₃、X₄同上述通式I所示。

6.一种如权利要求1-3任一项所述化合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。