本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种强力霉素的制备方法。
背景技术：
抗生素是抗菌药中最多最广的一类药物。20世纪40年代初，青霉素g用于临床推进了抗菌药物的改进和加速了抗菌药物的发展。抗生素以前被称为抗菌素，是微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主细胞不产生严重的毒副作用。在临床治疗中，绝大多数抗生素能够抑制细菌的感染，用于细菌感染性疾病的预防和治疗。实际上它不仅能杀死病毒细菌，而且对霉菌、支原体、衣原体等其它能引起机体感染的微生物也有良好的抑制和灭活作用，近年来已经将原名抗菌素改称为现在的抗生素。抗生素药物是从微生物的培养液中提取的有活性的代谢产物，有的从发酵液中提取后制成制剂就可以应用在临床上，有的是经化学结构修饰和改进后应用于临床。简要概括的说，抗生素就是能消灭和抑制各种能引起机体感染或发病的微生物细菌抗菌类药物。
强力霉素是由土霉素加工制成的一种长效广谱的半合成四环素类抗生素，其抗菌广谱且抗菌作用强，除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体和阿米巴原虫等。特别对慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌比较敏感。同时具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外，该药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。强力霉素的市场需求量极大，每年达到5000-6000吨，现在只有中国在生产，主要在开封、扬州、河北和盐城等地。然而原有的生产工艺主要存在环境污染严重、原子不经济和生产成本高等缺点，这也正是世界上其它国家不再生产该产品的主要原因。尽管我国现在仍在生产，也获得了可观的经济效益，但却是以牺牲环境和资源为代价换来的。因此，有必要在原有基础上开发新的强力霉素绿色合成工艺，以减少环境污染和降低成本。
目前强力霉素的生产工艺是以土霉素为原料，经氯代和脱水得到11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，然后经一步氢化法或两步氢化法得到6-甲基土霉素盐，最后转盐和精制得到强力霉素，其中氯代、脱水和转盐精制工艺比较成熟，而氢化是立体选择性反应，这步反应中存在立体选择性差、收率低、催化剂的制作成本高和环境污染等缺点，工艺还有待进一步改进。
氢化步骤中，目前工业上使用的氢化路线有：一步氢化法中所使用的催化剂为毒化钯碳或硅胶键合的三苯基膦氯化铑，由于产物6-甲基土霉素对甲苯磺酸盐的6位为手性碳原子，存在α与β两种异构体，其中α异构体的生物活性比β异构体的生物活性大，是目标产物，β异构体需要精制除去。毒化的钯碳是非均相催化剂，立体选择性差，β异构体的含量可达10%，α异构体的收率仅为60%，优点为催化剂可再生循环使用。硅胶键合的三苯基膦氯化铑，立体选择性好，收率高达90%，β异构体的含量则低于2%，催化剂可少次重复使用，但其制作需要特制的硅胶先和连接剂键合，然后再和rh(pph3)3cl键合，操作繁琐，而且还会损失一部分昂贵的rh(pph3)3cl，因此催化剂的成本较高。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种强力霉素的制备方法，该制备方法中选择自制的手性催化剂加氢、脱溴，改进了强力霉素的生产工艺，提高了收率，降低了工业生产成本，并且所用的手性催化剂能够再生循环使用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种强力霉素的制备方法，其特征在于具体步骤为：
a、在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入无机负载化合物碳酸钙或羟基磷灰石，再加入饱和乙酸铵溶液，将反应液升温至100℃保持2h，降至室温抽滤，滤饼用去离子水洗涤至中性，再加入摩尔浓度为1mol/l的双氧水，升温至40℃保持1h，降至室温抽滤，烘干得到预处理的无机负载化合物；
b、在反应容器中加入金属氯化物二氯化钯或二氯化铂和甲醇，再加入羧甲基纤维素钠，用碳酸钠调节体系的ph为4.5，然后加入预处理的无机负载化合物，在室温下搅拌2h后放入高压釜内，在100kpa、100℃的条件下搅拌加氢还原反应2h，减压抽滤，用去离子水冲洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃条件下干燥3h得到手性催化剂，该手性催化剂为钯/碳酸钙、铂/碳酸钙、钯/羟基磷灰石或铂/羟基磷灰石；
c、依次将甲醇、土霉素碱和甲醇氨置于反应容器中，于20~30℃搅拌30min后冷却至-10~-15℃，一次加入干燥粉碎的nbs并搅拌15min，tlc监控原料反应完全，反应液中有大量固体析出，甩滤，以冷甲醇洗涤即得11α-溴-6,12-半缩酮土霉素；
d、将无水处理过的苯加入到带有脱水装置的反应釜中，向反应釜中通入氮气，在搅拌条件下加入11α-溴-6,12-半缩酮土霉素，再加入羟基脱水剂t-al2o3，先在室温条件下搅拌2h，再升温至回流反应并及时排出反应生成的水，tlc监控原料反应完全后降温至50℃，趁热抽滤反应液，过滤出固体的羟基脱水剂t-al2o3，滤液蒸除反应溶剂苯，残液加一倍量的乙醇稀释，再加入氨的乙醇溶液中和至ph为1~2，冷却至0℃甩滤，用冷乙醇洗涤，在滤液中加入对甲苯磺酸，并加入晶种析出结晶，再冷至0℃甩滤，以冷乙醇洗涤得到11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸；
e、先将dmf置于反应容器内，加入11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸和手性催化剂搅拌10min，再加入对甲苯磺酸盐搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm2，在搅拌下通入氢气2h至吸氢缓慢时取样做tlc，次甲基土霉素为微量时继续通入氢气反应2h，停止反应，将氢气排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气，加热至50℃通入氮气，通过压滤机过滤，以含量为10wt%~50wt%的dmf溶液分次充分压滤洗涤，再用蒸馏水洗涤手性催化剂后重复循环使用，滤液与洗液合并吸入反应釜中，使溶液中dmf含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃离心甩滤，滤饼以冷乙醇洗涤一次，甩干得到α-6-脱溴土霉素对甲苯磺酸盐；
f、向反应容器中依次加入氯化氢-无水乙醇和α-6-脱溴土霉素对甲苯磺酸盐，加热回流1h，冷却至40℃，加入浓盐酸和活性炭，5min后停止搅拌，过滤，滤液中加入晶种，在40~50℃搅拌3h，冷却至10℃过滤，依次以氯化氢-无水乙醇和无水乙醇洗涤，烘干即得强力霉素盐酸盐成品。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明选择自制的手性催化剂加氢、脱溴，改进了强力霉素的生产工艺，提高了收率，降低了工业生产成本，并且所用的手性催化剂能够重复循环使用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入碳酸钙200g，然后加入饱和乙酸铵溶液100ml，将反应液升温至100℃保持2h，降至室温抽滤，滤饼用去离子水洗涤至中性，再加入一定量的摩尔浓度为1mol/l的双氧水，升温至40℃保持1h，降至室温抽滤，烘干得到预处理的碳酸钙190g。
实施例2
在配有温度计和机械搅拌的1000ml反应瓶中加入羟基磷灰石200g，然后加入饱和乙酸铵溶液100ml，将反应液升温至100℃保持2h，降至室温抽滤，滤饼用去离子水洗涤至中性，再加入一定量的摩尔浓度为1mol/l的双氧水，升温至40℃保持1h，降至室温抽滤，烘干得到预处理的羟基磷灰石191g。
实施例3
在反应瓶中加入二氯化钯5g，再加入甲醇100ml，然后加入羧甲基纤维素钠1g，用碳酸钠调节体系的ph为4.5，加入碳酸钙50g，在室温下搅拌2h后放入高压釜中，在100kpa、100℃条件下搅拌加氢还原反应2h，减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃条件下干燥3h得到手性催化剂钯/碳酸钙46g。
实施例4
在反应瓶中加入二氯化铂5g，再加入甲醇100ml，然后加入羧甲基纤维素钠1g，用碳酸钠调节体系的ph为4.5，加入碳酸钙50g，在室温下搅拌2h后放入高压釜中，在100kpa、100℃条件下搅拌加氢还原反应2h，减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃条件下干燥3h得到手性催化剂铂/碳酸钙43g。
实施例5
在反应瓶中加入二氯化钯5g，再加入甲醇100ml，然后加入羧甲基纤维素钠1g，用碳酸钠调节体系的ph为4.5，加入羟基磷灰石50g，在室温下搅拌2h后放入高压釜中，在100kpa、100℃条件下搅拌加氢还原反应2h，减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃条件下干燥3h得到手性催化剂钯/羟基磷灰石45g。
实施例6
在反应瓶中加入二氯化铂5g，再加入甲醇100ml，然后加入羧甲基纤维素钠1g，用碳酸钠调节体系的ph为4.5，加入羟基磷灰石50g，在室温下搅拌2h后放入高压釜中，在100kpa、100℃条件下搅拌加氢还原反应2h，减压抽滤，去离子水洗至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃条件下干燥3h得到手性催化剂铂/羟基磷灰石47g。
实施例7
依次将甲醇100g、土霉素碱10g和甲醇氨0.1g置于反应瓶中，在20~30℃搅拌30min后开始冷却至-10~-15℃，一次加入干燥粉碎的nbs5g，搅拌15min，tlc监控原料反应完全，反应瓶中有大量固体析出，通过甩滤机甩滤，滤饼以冷甲醇洗涤即得11α-溴-6,12-半缩酮土霉素11.6g，收率97%，母液经分馏后，所得甲醇套用。
实施例8
将无水处理过的苯500ml加入到带有脱水装置的反应釜中，反应釜中通入氮气，在搅拌下慢慢加入11α-溴-6,12-半缩酮土霉素10g，再加入羟基脱水剂t-al2o32g，先在室温条件下搅拌2h，再缓慢升温至回流并及时排出反应所生成的水t-al2o3，tlc监控原料反应完全后，缓慢降温至50℃，趁热抽滤反应液，过滤出固体的羟基脱水剂，滤液蒸除反应溶剂苯，残液加一倍量的乙醇稀释，慢慢加入氨的乙醇溶液（7wt%）中和至ph为1~2，冷却至0℃，甩滤，用冷乙醇200ml洗涤，在滤液中加入对甲苯磺酸5g，并加入少量晶种析出结晶，冷至0℃甩滤，以冷乙醇洗涤得到11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸11g，母液用碱中和至中性后，经蒸馏所得苯和乙醇可套用。
实施例9
先将dmf400ml和水200ml放入反应釜中，加入手性催化剂钯/碳酸钙5g，搅拌10min，加入11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸50g，搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱，维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm2，在搅拌下通入氢气2h，至吸氢缓慢时，取样做tlc，11α-溴-6-次甲基土霉素为微量时，继续通入氢气反应2h，停止反应，将氢气缓慢排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气。加热至50℃，通氮气，通过压滤机过滤，以体积含量为20%的dmf和水的混合液分次充分压滤洗涤，再用适量蒸馏水洗涤手性催化剂钯/碳酸钙并重复循环使用。滤液与洗液合并，吸入反应釜中，使溶液中dmf含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃，离心甩滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤一次，甩干即得α-6-脱氯土霉素对甲苯磺酸盐（强力霉素对甲苯磺酸盐）27g，ee值为99.5%
实施例10
先将dmf400ml和水200ml放入反应釜中，加入手性催化剂铂/碳酸钙5g，搅拌10min，加入11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸50g，搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱，维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm2，在搅拌下通入氢气2h，至吸氢缓慢时，取样做tlc，11α-溴-6-次甲基土霉素为微量时，继续通入氢气反应2h，停止反应，将氢气缓慢排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气。加热至50℃，通氮气，通过压滤机过滤，以体积含量为20%的dmf（加热至50℃）分次充分压滤洗涤，再用适量蒸馏水洗涤手性催化剂铂/碳酸钙并重复循环使用。滤液与洗液合并，吸入反应釜中，使溶液中dmf含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃，离心甩滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤一次，甩干即得α-6-脱氯土霉素对甲苯磺酸盐（强力霉素对甲苯磺酸盐）29g，ee值为99.5%
实施例11
先将dmf400ml和水200ml放入反应釜中，加入手性催化剂铂/羟基磷灰石5g，搅拌10min，加入11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸50g，搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱，维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm2，在搅拌下通入氢气2h，至吸氢缓慢时，取样做tlc，11α-溴-6-次甲基土霉素为微量时，继续通入氢气反应2h，停止反应。将氢气缓慢排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气。加热至50℃，通氮气，通过压滤机过滤，以体积含量为20%的dmf（加热至50℃）分次充分压滤洗涤，再用适量蒸馏水洗涤手性催化剂铂/羟基磷灰石并重复循环使用。滤液与洗液合并，吸入反应釜中，使溶液中dmf含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃，离心甩滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤一次，甩干即得α-6-脱氯土霉素对甲苯磺酸盐（强力霉素对甲苯磺酸盐）36g，ee值为99.5%
实施例12
先将dmf400ml和水200ml放入反应釜中，加入手性催化剂铂/羟基磷灰石5g，搅拌10min，加入11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸50g，搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱，维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm2，在搅拌下通入氢气2h，至吸氢缓慢时，取样做tlc，11α-溴-6-次甲基土霉素为微量时，继续通入氢气反应2h，停止反应。将氢气缓慢排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气。加入至50℃，通氮气，通过压滤机过滤，以体积含量为20%的dmf（加热至50℃）分次充分压滤洗涤，再用适量蒸馏水洗涤手性催化剂铂/羟基磷灰石并重复循环使用。滤液与洗液合并，吸入反应釜中，使溶液中dmf含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃，离心甩滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤一次，甩干即得α-6-脱氯土霉素对甲苯磺酸盐（强力霉素对甲苯磺酸盐）36g，ee值为99.5%。
实施例13
在反应釜中依次加入氯化氢-无水乙醇（氯化氢含量10wt%）200ml和强力霉素对甲苯磺酸盐50g，加热回流1h，冷却至40℃，加入浓盐酸100ml和活性炭5g，5min后停止搅拌，迅速过滤，滤液中加入少量晶种，在40~50℃搅拌3h，冷却至10℃过滤，依次以氯化氢-无水乙醇和无水乙醇洗涤，烘干即得强力霉素盐酸盐成品29g。将精制母液加水使成50wt%水溶液，加入适量对甲苯磺酸，在30~40℃时搅拌2h，冷至15℃过滤，以少量乙醇洗涤，烘干得强力霉素对甲苯磺酸盐，可套入氢化所得的强力霉素对甲苯磺酸盐中投料。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。