一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分法的制作方法

本发明涉及一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分方法，属于医药技术领域。

背景技术：

r-四氢异喹啉类化合物是合成其它衍生物的重要原料，具有很高的药理活性，可抑制多巴胺生物合成，用于治疗心脑血管硬化，外科手术麻醉以及心血管疾病。其中r-四氢罂粟碱是麻醉剂苯磺顺阿曲库铵的重要中间体，应用广泛。

专利us5453510，cn10147529a使用n-乙酰-l-亮氨酸为拆分剂拆分四氢异喹啉外消旋体，皆需多次重结晶得到纯度较高产物，耗费时间，操作复杂，不利于工业生产。专利cn200710020587尝试使用n-乙酰-l-亮氨酸和n-乙酰-d-亮氨酸两种拆分剂进行两次拆分，但是操作复杂，损失较大，耗费原料。专利cn200410091127使用n-酰基-d-氨基酸作为拆分剂与四氢异喹啉反应生成非对映异构体，但其使用全量拆分法，拆分剂消耗较多，不利于工业生产的成本计算。专利us6015903使用半量(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸为拆分剂，得到纯度较高的r构型四氢异喹啉，但是拆分剂(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸为一种农药，危害较大，不适用于大量的工业生产。

本发明的目的是提供一种四氢异喹啉外消旋体的拆分方法，采用半量拆分法，拆分剂为单一或呈比例的两种n-酰基-d-氨基酸，或者单一d-二苯基酰基酒石酸，能获得纯度较高的r构型四氢异喹啉类化合物，且不需要重结晶，有效的节省了拆分时间及拆分剂的使用，成本低，操作简单，易于实施，适用于工业生产。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的拆分方法，采用半量拆分方法，拆分剂为单一或呈比例的两种n-酰基-d-氨基酸，或者单一d-二苯基酰基酒石酸，能获得纯度较高的r构型四氢异喹啉类化合物，且不需要重结晶，有效的节省了拆分时间及拆分剂的使用，成本低，操作简单，易于实施，适用于工业生产。

为达上述目的，本发明提供了一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分方法，包含以下步骤：

(1)前处理：将如式i所示的四氢异喹啉类化合物的盐酸盐溶于水中，在碱性环境下将其碱化为四氢异喹啉类化合物的外消旋体，萃取，干燥；

其中，r1～r4分别独立选自-h、-ch3、-c2-4烷基或甲氧基；

(2)拆分反应：将步骤(1)所得四氢异喹啉类化合物的外消旋体溶于极性溶剂中，在加热条件下，与单一的如式ii或式iii所示的半量拆分剂反应成盐，或者先与一种如式ii所示的半量拆分剂反应一定时间后，再加入另一种如式ii所示的半量拆分剂进行反应；

其中，r5选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，r6选自-h、-c1-4烷基或苯甲基，r7和r8分别独立选自甲苯甲酰基、甲苯乙酰基、甲氧苯基乙酰基；

(3)结晶：拆分反应结束后缓慢降温结晶；

(4)后处理：固体析出后，过滤，洗涤，烘干，得到光学纯度高的单一r构型四氢异喹啉类化合物的盐。

实验原理如下：

优选的，步骤(1)中所述碱性环境为氨水、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液环境；更优选为氨水。

优选的，步骤(2)中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或其混合；更优选为乙腈。

优选的，步骤(2)中所述极性溶剂与所述外消旋体的比例为10～30(ml)：1(g)；更优选的，为10(ml)：1(g)。

优选的，步骤(2)中所述加热条件的温度为50～80℃；更优选为70℃。

优选的，步骤(2)中所述拆分剂为单一或呈比例的两种n-酰基-d-氨基酸，或者单一d-二苯基酰基酒石酸；更优选为摩尔比为9：1的n-乙酰-d-亮氨酸与n-乙酰-d-苯丙氨酸，或者单一d-二对甲苯甲酰基酒石酸；d-二对甲苯甲酰基酒石酸的结构式如式iv所示：

优选的，步骤(2)中所述拆分剂的总量与四氢异喹啉的外消旋体的摩尔比为0.5:1。

优选的，步骤(2)中所述拆分反应的总反应时间为45～90min。

优选的，步骤(3)中所述结晶的温度为-20～25℃；更优选为4℃。

优选的，步骤(3)中所述结晶的时间为12～72h；更优选为24h。

优选的，所述四氢异喹啉类化合物为四氢罂粟碱，其结构式如式v所示：

相对于现有技术，本发明的有益效果为：

本发明旨在开发一种四氢异喹啉外消旋体的半量拆分方法。研究成果能有效地降低顺苯磺酸阿曲库铵的合成成本，且产生广泛的社会效益，而且可以预见其经济效益巨大，应用前景广阔。

本发明以单一或呈比例的两种n-酰基-d-氨基酸，或者单一d-二苯基酰基酒石酸为拆分剂，采用半量拆分法拆分四氢异喹啉类化合物的外消旋体。没有进行重结晶，得到r-四氢异喹啉类化合物盐总收率最高可达83.25％，纯度最高可达97％以上。本发明的方法工艺设计合理，切实可行，缩短了反应时间，降低了拆分剂用量，节约了反应成本，适用于大量工业生产。

附图说明

图1为实施例1所得产物的色谱图；

图2为实施例2所得产物的色谱图；

图3为实施例3所得产物的色谱图；

图4为实施例4所得产物的色谱图；

图5为实施例5所得产物的色谱图；

图6为实施例6所得产物的色谱图。

具体实施方法

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1

将20g四氢罂粟碱盐酸盐溶于400ml蒸馏水中，搅拌至完全溶解，加入氨水游离，至无白色油状物析出，加入400ml甲苯充分搅拌，至水层无四氢罂粟碱，用无水硫酸钠干燥甲苯层，旋干，得四氢罂粟碱外消旋体17.3g。

将四氢罂粟碱外消旋体溶于173ml乙腈中，加热至70℃，缓慢加入拆分剂n-乙酰-d-亮氨酸3.93g，搅拌反应20min，加入拆分剂n-乙酰-d-苯丙氨酸0.522g，搅拌反应35min，缓慢降至室温，后于4℃冰箱放置24小时，等待结晶。

固体析出后，过滤，加入盐酸将产物转化成盐酸盐，烘干，得到r-四氢罂粟碱盐酸盐8.325g。总收率83.25％，纯度97.6％。产物的色谱图如图1所示。

实施例2

将30g四氢罂粟碱盐酸盐溶于600ml蒸馏水中，搅拌至完全溶解，加入氨水游离，至无白色油状物析出，加入600ml甲苯充分搅拌，至水层无四氢罂粟碱，用无水硫酸钠干燥甲苯层，旋干，得四氢罂粟碱外消旋体26.1g。

将四氢罂粟碱外消旋体溶于261ml乙腈中，加热至70℃，缓慢加入拆分剂d-二对甲苯甲酰基酒石酸12.56g，反应45min，缓慢降至室温，后于4℃冰箱放置24小时，等待结晶。

固体析出后，过滤，烘干，得到r-四氢罂粟碱与拆分剂的盐。将得到的盐转化为r-四氢罂粟碱盐酸盐，干燥后，称重，12.3g，总收率82％，纯度97.8％。产物的色谱图如图2所示。

实施例3

将1.5g四氢罂粟碱盐酸盐溶于30ml蒸馏水中，搅拌至完全溶解，加入氨水游离，至无白色油状物析出，加入30ml甲苯充分搅拌，至水层无四氢罂粟碱，用无水硫酸钠干燥甲苯层，旋干，得四氢罂粟碱外消旋体1.32g。

将四氢罂粟碱外消旋体溶于13.2ml乙腈中，加热至70℃，缓慢加入拆分剂n-乙酰-d-苯丙氨酸0.379g，反应45min，缓慢降至室温，后于4℃冰箱放置24小时，等待结晶。

固体析出后，过滤，烘干，得到r-四氢罂粟碱n-乙酰-d-苯丙氨酸盐，将得到的盐转化为r-四氢罂粟碱盐酸盐，合计0.60g。总收率80.1％，纯度91.9％。产物的色谱图如图3所示。

实施例4

将2g四氢罂粟碱盐酸盐溶于40ml蒸馏水中，搅拌至完全溶解，加入氨水游离，至无白色油状物析出，加入30ml甲苯充分搅拌，至水层无四氢罂粟碱，用无水硫酸钠干燥甲苯层，旋干，得四氢罂粟碱外消旋体1.75g。

将四氢罂粟碱外消旋体溶于17.5ml乙腈中，加热至70℃，缓慢加入拆分剂n-乙酰-d-亮氨酸0.44g，反应45min，缓慢降至室温，后于4℃冰箱放置24小时，等待结晶。

固体析出后，过滤，烘干，得到r-四氢罂粟碱与拆分剂的盐,将得到的盐转化为r-四氢罂粟碱盐酸盐，0.7034g。总收率70.34％，纯度95.7％。产物的色谱图如图4所示。

实施例5

将2g四氢罂粟碱盐酸盐溶于40ml蒸馏水中，搅拌至完全溶解，加入氨水游离，至无白色油状物析出，加入30ml甲苯充分搅拌，至水层无四氢罂粟碱，用无水硫酸钠干燥甲苯层，旋干，得四氢罂粟碱外消旋体1.75g。

将四氢罂粟碱外消旋体溶于35ml乙腈中，加热至70℃，缓慢加入拆分剂n-甲酰-d-苯丙氨酸0.49g，反应45min，缓慢降至室温，后于-4℃冰箱放置24小时，等待结晶。

固体析出后，过滤，烘干，得到r-四氢罂粟碱与拆分剂的盐,将得到的盐转化为r-四氢罂粟碱盐酸盐，0.3267g。总收率65.34％，纯度91.7％。产物的色谱图如图5所示。

实施例6

将1.5g6,7-二甲氧基-1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐溶于30ml蒸馏水中，搅拌至完全溶解，加入氨水游离，至无白色油状物析出，加入30ml甲苯充分搅拌，至水层无6,7-二甲氧基-1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉碱，用无水硫酸钠干燥甲苯层，旋干，得6,7-二甲氧基-1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉外消旋体1.32g。

将6,7-二甲氧基-1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉外消旋体溶于13.2ml乙腈中，加热至70℃，缓慢加入拆分剂n-乙酰-d-亮氨酸0.363g，搅拌反应20min，加入拆分剂n-乙酰-d-苯丙氨酸0.0482g，搅拌反应35min，缓慢降至室温，后于-4℃冰箱放置24小时，等待结晶。

固体析出后，过滤，烘干，转化得到r-6,7-二甲氧基-1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐0.59g。总收率78.7％，纯度92.2％。产物的色谱图如图6所示。