本技术：
属于有机化学与药物化学领域。
背景技术：
阿立哌唑，化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1h)-喹啉酮，英文名aripiprazole，结构式如下：
阿立哌唑是一种新型高脂溶性喹林酮衍生物，其药理作用特点既是突触后多巴胺d2受体拮抗剂，又是突触前多巴胺d2受体激动剂，也有激动d1、d3、d4受体的作用；对5-ht1a受体具有部分受体拮抗或激活的双重作用；对5-ht2a受体有完全拮抗的作用。该特点有别于第一代和非典型抗精神病药物，即第二代抗精神药物，故而被称为多巴胺系统稳定剂或第三代抗精神病药物。上世以来，临床上主要用于精神分裂症，分裂情感性精神病和其它精神病性障碍的治疗。据有关文献报道，阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显疗效，而安全性更高。也有人报道，该药还可治疗其它精神障碍，如情感障碍躁狂发作，老年期痴呆伴有精神障碍，焦虑症，儿童行为障碍，抑郁症等。
药物的杂质是影响药物质量的主要因素之一，特别是工艺杂质对原料药及药物制剂的制备、稳定性及生物利用度等方面有着不可忽视的影响，阿立哌唑的合成关键在于杂质的控制，因此，杂质1,4-双[3,4-二氢-2(1h)-喹啉-7-氧]丁烷的合成研究具有重要意义。
技术实现要素：
本申请目的在于提供阿立哌唑杂质：1,4-双[3,4-二氢-2(1h)-喹啉-7-氧]丁烷的制备方法，为定性、定量分析药品中杂质水平提供依据。
本申请以7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮为原料，碱性条件下，于一定温度下经亲电取代反应与3,4-二氢-7-羟基-2(1h)-喹啉酮合成杂质1,4-双[3,4-二氢-2(1h)-喹啉-7-氧]丁烷，抽滤，洗涤，干燥，打浆得纯品，反应路线如下所示：
本申请的制备路线的碱性条件可由无机碱和有机碱构成，有机碱可选溶于有机溶剂的碱，例如三乙胺、二异丙基胺和吡啶等，无机碱可选氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠，优选氢氧化钾。
本申请的制备路线的反应温度为50℃或高于50℃。
本申请的反应温度为回流温度。
本申请的反应溶剂为常用的醇类溶剂，投料量为原料质量的10-50倍，为体积质量比。
本申请的制备方法的后处理为停止反应后直接趁热抽滤，之后使用易溶于水且与反应溶剂互溶的有机溶剂进行洗涤，通常情况下为反应溶剂本身或甲醇、乙醇之类溶剂，有机溶剂洗涤后再次进行水淋洗滤饼，滤饼置于鼓风干燥箱干燥，干燥温度在40-100℃范围内皆可。
本申请的制备方法的提纯为干燥后粗品热打浆和冷打浆，热打浆溶剂为低级酯，优选乙酸乙酯，用量为粗品质量的5-10倍，温度为回流温度；冷打浆溶剂低级醇，优选乙醇，用量为粗品的10-20倍，温度在20-30℃之间。
本申请中，“低级酯”为乙酸乙酯等碳数小于等于6的酯类，“低级醇”为甲醇、乙醇、异丙醇。
本申请的有益效果在于公开了阿立哌唑工艺杂质的制备方法，它的有效制备为定性、定量分析药品阿立哌唑中的杂质水平提供了充足合格的对照品，对提高药品质量有着重大的意义。
本发明所涉及的原料和试剂均市售可得。
具体实施实例
以下结合实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。
实施例1
搭建反应装置，加入0.8g氢氧化钾，量取60ml乙醇加至250ml三口瓶，开启搅拌，加热至固体全溶，称取1.8g3,4-二氢-7-羟基-2(1h)-喹啉酮，继续加热至回流，分批加入3.0g7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮，tlc监控反应进程至反应几乎无变化，反应完毕。期间大量固体析出，停止加热，直接趁热抽滤，10-30ml乙醇淋洗滤饼，10-20ml水淋洗滤饼，滤饼置于40℃干燥箱干燥，得粗品3.2g，纯度91.5%，收率84.2%。
实施例2
搭建反应装置，加入0.8g氢氧化钾，量取30ml乙醇加至250ml三口瓶，开启搅拌，加热至固体全溶，称取1.8g3,4-二氢-7-羟基-2(1h)-喹啉酮，继续加热至回流，逐渐滴加含有3.0g7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮的60ml热的乙醇溶液，tlc监控反应进程至反应几乎无变化，反应期间大量固体析出，停止加热，趁热抽滤，10-30ml乙醇淋洗滤饼，10-20ml水淋洗滤饼，滤饼置于40℃干燥箱干燥，得粗品2.8g，纯度90.2%，收率73.7%。
实施例3
搭建反应装置，加入0.8g氢氧化钾，量取30ml乙醇加至250ml三口瓶，开启搅拌，加热至固体全溶，称取1.8g3,4-二氢-7-羟基-2(1h)-喹啉酮，继续加热至回流，逐渐滴加含有3.0g7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮的90ml乙醇溶液，tlc监控反应进程至反应几乎无变化，反应期间大量固体析出，停止加热，趁热抽滤，10-20ml乙醇淋洗滤饼，10-20ml水淋洗滤饼，滤饼置于40℃干燥箱干燥，得粗品3.0g，纯度92.1%，收率78.9%。
实施例4
将2.8g粗品置于50ml单口瓶，加入10ml乙酸乙酯，加热至回流，保持回流1h，趁热抽滤，乙醇淋洗滤饼，水淋洗滤饼，滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥。
将干燥所得置于50ml单口瓶，加入30ml乙醇，室温下搅拌3h左右，抽滤，乙醇淋洗滤饼，水淋洗滤饼，滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥，得2.6g为目标化合物，收率为92.8%，纯度≥95%。