本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用。
背景技术：
糖肽类抗生素由于其能够干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解，因此是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus，mrsa)感染的首选药物。然而，大量的以糖肽类抗生素作为mrsa的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如mrsa对万古霉素的敏感性有所下降，临床上还出现了大量的耐万古霉素肠球菌(vre)。因此，糖肽类抗生素在治疗万古霉素耐药菌株vre的功效降低，临床抗感染治疗不断面临着新的挑战，急需研究者们深入开发抗菌活性高，对耐药菌抗菌活性强的糖肽类化合物。
现有技术中，中国发明专利cn200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物，结构如本发明的化合物(ii)所示，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。然而，随着细菌耐药性的增强，化合物(ii)的治疗效果降低，因此研发一种具有优异的抑菌疗效，且对耐药菌株具有良好的抑制效果的新型糖肽类抗生素就具有十分重要的意义。
技术实现要素：
本申请的发明人以中国专利200910053906.9的专利申请文件记载的化合物为出发化合物，对其进行化学改造，获得了一系列改进的糖肽类抗生素衍生物及其药学上可接受的盐，经测试，该糖肽类抗生素衍生物对于耐药性菌株vre具有良好的抑菌活性，能够用于制备治疗耐药性细菌感染的药物。
因此，本发明的第一个目的在于提供通式(i)所示的糖肽类衍生物及其药学可接受的盐：
其中，r1为h、2-烷基胺-乙基、取代的苄基、取代的苯丙酰基或含碳-碳双键的直链酰基，所述苄基或苯丙酰基上的苯环带有卤素、羟基、氨基、二甲胺基、三氟甲基，或带有卤素或者羟基或者三氟甲基取代的苯环；所述直链酰基含有1～6个碳-碳双键；r2可为oh、c1～c5直链胺基，所述c1～c5直链胺基的末端可带有二甲胺基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上带有卤素或者氰基或者硝基。
其中，当r1为h时，r2不为oh。
本发明中，所述通式(i)所示的糖肽类衍生物较佳的是：r1为h、2-(正癸胺基)乙基、3-溴苄基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-氨基苄基、4-二甲胺基苄基、4-三氟甲基苄基、3’-溴联苯甲基、4’-氯联苯甲基、4’-羟基联苯甲基、4’-三氟甲基联苯甲基或二十二碳六烯酰基、4-氟苯丙酰基或4-三氟甲基苯丙酰基；r2为n’，n’-二甲胺基丙胺基、4-氟苄胺基、4-氰基苄胺基或4-硝基苯乙胺基。
本发明中，所述的在药学上可接受的盐较佳的为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。其中，所述的碱金属较佳的为钠或钾；所述的碱土金属较佳的为钙或镁；所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述糖肽类衍生物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1～99.9％，优选的含量为0.5～90％。
上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本发明的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。
本发明的第二个目的是提供上述通式化合物(i)的制备方法。
本发明中，所述的通式(i)化合物可由下列合成路线制得：
方法一：当r1是2-烷基胺-乙基或取代的苄基，所述苄基上的苯环带有卤素、羟基、氨基、二甲胺基、三氟甲基，或带有卤素或者羟基或者三氟甲基取代的苯环时，
步骤a：将通式(ii)所示的化合物与醛及氰基硼氢化钠(nabh3cn)反应，获得通式(iii)所示的化合物：
步骤b：将通式(iii)所示的化合物与胺在溶剂和缩合剂的存在下反应，获得通式(i)所示的化合物；
其中，r2为c1～c5直链胺基，所述c1～c5直链胺基的末端可带有二甲胺基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上带有卤素或者氰基或者硝基；
其中，当r2为oh时，将通式(ii)所示的化合物与醛及氰基硼氢化钠反应，获得通式(i)所示的化合物；
或方法二：当r1为h时，将通式(ii)所示的化合物与胺在溶剂和缩合剂的存在下反应，获得通式(i)所示的化合物，
其中，r2为c1～c5直链胺基，所述c1～c5直链胺基的末端可带有二甲胺基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上带有卤素或者氰基或者硝基。
或方法三：当r1为取代的苯丙酰基或含碳-碳双键的直链酰基，所述苯丙酰基上的苯环带有卤素或者三氟甲基；所述直链酰基含有1～6个碳-碳双键时，
步骤a：将通式(ii)所示的化合物与o-酰基-羟基琥珀酰亚胺活性酯及三乙胺反应，获得通式(iii)所示的化合物：
步骤b：将通式(iii)所示的化合物与胺在溶剂和缩合剂的存在下反应，获得通式(i)所示的化合物；
其中，r2为c1～c5直链胺基，所述c1～c5直链胺基的末端可带有二甲胺基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上带有卤素或者氰基或者硝基；
其中，当r2为oh时，将通式(ii)所示的化合物与活性酯及三乙胺反应，获得通式(i)所示的化合物，
进一步地，所述的醛选自4’-氯联苯-4-甲醛、4’-羟基联苯-4-甲醛、4’-三氟甲基联苯-4-甲醛、3’-溴联苯-4-甲醛、n-fmoc-2-(正癸胺基)-乙醛、3-溴苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-二甲胺基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-羟基苯甲醛、和4-氨基苯甲醛中的一种。
进一步地，所述的溶剂选自二甲基亚砜(dmso)、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙二醇二甲醚(dme)中的一种或多种，优选的是dmso、dmf和nmp中的一种或多种，更优选的溶剂是dmso。
进一步地，所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺(dcc)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、n，n’-二异丙基碳二亚胺(dic)、n，n’-羰基二咪唑(cdi)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-苯并三唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、1h-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(pybop)，优选的缩合剂是hatu、tbtu和pybop中的一种或多种，更优选的是pybop。
进一步地，所述的胺选自n’，n’-二甲胺基丙二胺、4-氰基苄胺和4-氟苄胺中的一种或几种。
进一步地，所述的活性酯是o-二十二碳六烯酰基-羟基琥珀酰亚胺或o-4-氟苯丙酰基-羟基琥珀酰亚胺或o-4-三氟甲基苯丙酰基-羟基琥珀酰亚胺。
本发明的第三个目的是提供上述化合物(i)在制备治疗细菌感染的药物中的应用。优选地，本发明提供了上述化合物(i)在制备治疗耐药性细菌感染的药物中的应用。
更优选地，本发明提供了上述化合物(i)在制备治疗mrsa、mssa、vse、vre、pssp、prsp感染性疾病药物中的应用。
最优选地，本发明提供了上述化合物(i)在制备治疗mrsa或vre感染性疾病药物中的应用。
本发明的有益效果在于本发明的如通式(i)化合物的衍生物及其药学可接受的盐具有良好的抗菌作用，尤其是抗耐药菌的作用，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。
附图说明
图1为化合物lysc-10的质谱鉴定图谱。
图2为化合物lysc-10的1h-nmr鉴定图谱。
图3为化合物lysc-14的质谱鉴定图谱。
图4为化合物lysc-14的1h-nmr鉴定图谱。
图5为化合物lysc-38的质谱鉴定图谱。
图6为化合物lysc-38的1h-nmr鉴定图谱。
图7为化合物lysc-83质谱图。
图8为化合物lysc-45质谱图。
图9为化合物lysc-81质谱图。
图10为化合物lysc-82质谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
本发明中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。
本发明中涉及的出发化合物(ii)的制备方法参照中国专利200910053906.9的专利申请文件的记载，本发明中的其他原料均为市售。
以下实施例中，使用反相聚合物填料unips25-300及unipsa30-300(均购自苏州纳微科技有限公司)对合成所得的粗品进行纯化。取粗品溶解于甲醇(或乙腈)水溶液后，上样至装有unips25-300或者unipsa30-300填料的玻璃层析柱中，上样流速为1倍柱体积/h。上样结束后以甲醇(或乙腈)水溶液预洗1h，再以含有tfa的甲醇(或乙腈)水溶液洗脱，洗脱流速为1.50倍柱体积/h。洗脱1倍柱体积后开始收集洗脱液，将洗脱液浓缩干燥后即得到各样品的纯品。
以下实施例中，使用的洗脱溶液和预洗溶液的浓度百分比均为体积百分比，所述的收率是指摩尔收率。以下实施例中涉及的各化合物的结构如表1所示。
表1、各化合物的结构
实施例1、化合物lysc-10的合成
室温下，化合物(ii)(2.0g，1.2mmol)溶解于15mldmso中，然后加入diea(0.4ml，2.4mmol)以及n’，n’-二甲胺基丙二胺(0.18ml，1.4mmol)，搅拌均匀，再投入pybop(0.73g，1.4mmol)，加毕，于室温下对反应液搅拌1h。
往上述反应液中加入250ml丙酮，搅拌析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂。使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含有0.04％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比1∶4)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体0.66g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为97.1％，收率为31.8％。产物的质谱和1h-nmr鉴定图谱参见图1和图2。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.15(7h)，7.78-6.69(13h)，6.39(1h)，5.64-5.36(2h)，5.30-5.26(3h)，5.26-5.15(7h)，4.79-4.51(4h)，4.48-4.24(3h)，3.96-3.02(13h)，2.80-2.64(2h)，2.50-2.00(17h)，1.79-0.91(14h)，0.87-0.86(6h)。
实施例2、化合物lysc-14的合成
室温下，化合物(ii)(0.8g，0.5mmol)溶解于8mldmf中，然后加入diea(0.25ml，1.5mmol)以及4-氰基苄胺(0.1g，0.75mmol)，搅拌均匀，再投入tbtu(0.24g，0.75mmol)，加毕，于室温下对反应液搅拌2h。
往上述反应液中加入100ml丙酮，搅拌析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂。使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含0.03％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比2∶3)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体243mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为96.3％，收率为28.3％。产物的质谱和1h-nmr鉴定图谱参见图3和图4。
实施例3、化合物lysc-38的合成
室温下，化合物(ii)(500mg，0.3mmol)溶解于10mldmf-甲醇(体积比1∶1混合)中，然后加入4’-氯联苯-4-甲醛(85mg，0.4mmol)，搅拌回流2h后再加入氰基硼氢化钠(40mg，0.6mmol)，继续回流2h，反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入50ml丙酮中析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
将所得固体粗品用5mldmso溶解，依次加入diea(0.1ml，0.6mmol)和n’，n’-二甲胺基丙二胺(0.046ml，0.36mmol)，搅拌均匀，再投入pybop(0.2g，0.36mmol)，加毕，于室温下对反应液搅拌1h。往反应液中加入50ml丙酮，搅拌析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂。使用反相聚合物填料unipsa25-300纯化，以含0.04％tfa的乙腈-水(乙腈与水的体积比1∶4)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体82mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为98.4％，收率为13.9％。产物的质谱和1h-nmr鉴定图谱参见图5和图6。
实施例4、化合物lysc-35的合成
将实施例2中的4-氰基苄胺替换为4-氟苄胺，其他操作同实施例2，得到白色固体200mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.0％，收率为23.4％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.70-6.52(19h)，6.29-5.40(3h)，5.36-5.30(3h)，5.24-5.02(7h)，4.85-4.61(3h)，4.60-4.50(2h)，4.33-4.12(5h)，4.00-3.55(8h)，3.50-3.21(6h)，3.00-2.00(20h)，1.98-0.90(12h)，0.90-0.82(6h)。
实施例5、化合物lysc-37的合成
将实施例3中的4’-氯联苯-4-甲醛替换为n-fmoc-2-(正癸胺基)-乙醛，其余合成操作同实施例3，反应后处理完毕，得到固体粗品。固体粗品用10mldmf分散均匀，室温搅拌下加入1ml二乙胺，反应液在室温下搅拌1小时后倾入100ml丙酮中析出不溶物，抽滤，丙酮洗涤，后续纯化操作同实施例3，得到白色固体160mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为97.3％，收率为28.7％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.78-6.60(11h)，6.51-5.32(3h)，5.31-5.02(10h)，5.00-4.69(3h)，4.55-4.38(5h)，4.26-4.10(3h)，4.13-3.20(16h)，3.15-2.04(14h)，2.00-0.98(25h)，0.96-0.86(9h)。
实施例6、化合物lysc-39的合成
将实施例3中4’-氯联苯-4-甲醛替换为3-溴苯甲醛，其他操作同实施例3，得到白色固体120mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.5％，收率为21.7％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.77-7.54(6h)，7.42-7.21(6h)，6.83-6.35(5h)，5.54-5.51(3h)，5.44-5.30(4h)，5.28-5.00(2h)，4.86-4.50(6h)，4.49-3.20(7h)，3.19-2.50(8h)，2.30-2.21(5h)，2.06-1.05(21h)，0.87-0.85(6h)。
实施例7、化合物lysc-41的合成
室温下，化合物(ii)(500mg，0.3mmol)溶解于10mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入4-三氟甲基苯甲醛(90mg，0.5mmol)，搅拌回流2h后加入氰基硼氢化钠(40mg，0.6mmol)，继续回流2h，反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入50ml丙酮中析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
分离纯化操作同实施例3，得到白色固体105mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为96.0％，收率为20.0％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.88-7.20(11h)，6.70-6.51(4h)，6.48-6.33(2h)，5.83-5.66(1h)，5.60-5.23(4h)，5.21-5.10(2h)，5.00-4.80(2h)，4.75-4.69(3h)，4.65-4.33(6h)，4.10-3.70(5h)，3.54-3.00(6h)，2.78-2.22(4h)，2.00-1.05(10h)，0.87-0.80(6h)。
实施例8、化合物lysc-45的合成
室温下，化合物(ii)(300mg，0.2mmol)溶解于3mldmso中，加入o-二十二碳六烯酰基羟基琥珀酰亚胺(0.15g，0.3mmol)以及三乙胺(0.07ml，0.5mmol)，室温搅拌过夜，反应液倾入25ml丙酮中析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
分离纯化操作同实施例3，得到白色固体110mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为97.5％，收率为29.0％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.77-7.01(10h)，7.00-6.66(4h)，6.51-6.49(3h)，6.38-6.15(12h)，6.10-5.12(10h)，5.00-4.63(10h)，4.54-4.42(2h)，4.40-4.16(13h)，4.10-3.98(6h)，3.74-2.78(15h)，2.60-0.98(4h)，0.90-0.78(9h)。
产物的质谱图参见图8。
实施例9、化合物lysc-48的合成
室温下，化合物(ii)(500mg，0.3mmol)溶解于5mldmso中，加入o-二十二碳六烯酰基羟基琥珀酰亚胺(0.2g，0.45mmol)以及三乙胺(0.1ml，0.7mmol)，室温搅拌过夜，反应液倾入50ml丙酮中析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂。
将所得固体用5mldmso溶解，依次加入diea(0.15ml，0.9mmol)和4-氟苄胺(80mg，0.6mmol)，搅拌均匀，再投入pybop(0.3g，0.6mmol)，加毕于室温搅拌1h。
往反应液中加入50ml丙酮，搅拌析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂。使用反相聚合物填料unipsa25-300纯化，以含0.04％tfa的乙腈水溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体82mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为98.2％，收率为13.8％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.79-6.86(8h)，6.60-6.55(9h)，6.43-5.12(15h)，5.10-5.02(11h)，4.98-4.48(14h)，4.45-4.20(15h)，4.16-4.05(6h)，3.66-2.21(18h)，2.11-0.98(6h)，0.86-0.75(9h)。
实施例10、化合物lysc-59的合成
将实施例3中的4’-氯联苯-4-甲醛替换为4-二甲胺基苯甲醛，n’，n’-二甲胺基丙二胺替换为4-氰基苄胺，其他操作同实施例3，得到白色固体96mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.5％，收率为21.7％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.86-7.77(3h)，7.60-7.50(3h)，7.48-7.10(9h)，7.03-6.33(13h)，5.55-5.45(2h)，5.40-5.34(6h)，5.30-5.28(1h)，5.28-5.00(4h)，4.97-4.71(4h)，4.69-4.57(8h)，4.50-4.04(6h)，4.00-3.55(8h)，3.46-2.43(18h)，2.36-1.05(6h)，0.87-0.85(6h)。
实施例11、化合物lysc-68的合成
将4’-氯联苯-4-甲醛替换为3’-溴联苯-4-甲醛，n’，n’-二甲胺基丙二胺替换为4-氟苄胺，其他操作同实施例3，得到白色固体100mg。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为96.8％，收率为17.2％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6)δ(ppm)：7.80-7.26(20h)，6.83-6.66(4h)，6.54-6.11(3h)，5.86-5.56(3h)，5.50-5.35(7h)，5.20-4.86(5h)，4.80-4.51(4h)，4.43-4.33(1h)，4.30-4.14(3h)，4.00-3.76(4h)，3.63-3.43(2h)，3.10-2.80(6h)，2.31-1.86(4h)，1.78-1.18(13h)，0.88-0.80(6h)。
实施例12、化合物lysc-49的合成
室温下，化合物(ii)(2.0g，1.1mmol)溶解于30mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入4-羟基苯甲醛(0.18g，1.5mmol)，搅拌回流2h，静置冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.29g，3.3mmol)，室温搅拌2h，减压蒸去甲醇，搅拌下往残余物中加入150ml甲基叔丁基醚，析出褐色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含0.03％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比2∶3)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体0.6g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.2％，收率为32.1％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：7.80-7.05(13h)，6.87-6.67(3h)，6.41-5.50(3h)，5.44-5.10(5h)，5.00-4.70(8h)，4.31-4.28(8h)，4.11-3.83(9h)，3.55-3.00(2h)，2.78-2.05(7h)，2.00-1.14(12h)，1.00-0.80(6h)。
实施例13、化合物lysc-53的合成
室温下，化合物(ii)(1.6g，1.0mmol)溶解于16mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入4-氨基苯甲醛(0.18g，1.5mmol)，搅拌回流2h，静置冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.17g，2.0mmol)，室温搅拌2h，减压蒸去甲醇，搅拌下往残余物中加入100ml甲基叔丁基醚，析出浅褐色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含0.03％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比1∶3)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到浅褐色固体0.45g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.0％，收率为26.5％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：7.49-7.00(10h)，6.88-6.60(4h)，6.14-5.57(6h)，5.48-5.25(3h)，5.02-4.86(2h)，4.85-4.23(1h)，4.15-4.00(4h)，3.80-3.20(9h)，3.10-2.50(6h)，2.31-2.00(6h)，1.99-1.10(12h)，0.83-0.70(6h)。
实施例14、化合物lysc-57的合成
室温下，化合物(ii)(1.6g，1.0mmol)溶解于16mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入4-二甲胺基苯甲醛(0.23g，1.5mmol)，搅拌回流2h，加入氰基硼氢化钠(0.13g，2.0mmol)，继续回流2h，减压蒸去甲醇，搅拌下往残余物中加入100ml甲基叔丁基醚，析出浅褐色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含0.03％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比1∶3)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到浅褐色固体0.5g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.0％，收率为29.0％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：7.80-7.41(7h)，7.40-7.00(3h)，6.98-6.83(2h)，6.70-6.66(4h)，5.75-5.50(4h)，5.42-5.32(4h)，5.31-5.00(1h)，4.87-4.60(3h)，4.55-4.10(4h)，4.10-3.89(8h)，3.51-3.11(7h)，2.80-2.70(4h)，2.67-2.08(8h)，2.07-1.61(9h)，1.43-1.10(3h)，0.88-0.86(6h)。
实施例15、化合物lysc-61的合成
室温下，化合物(ii)(2.0g，1.1mmol)溶解于20mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入4’-羟基联苯-4-甲醛(0.28g，1.4mmol)，搅拌回流2h，静置冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.2g，2.2mmol)，室温搅拌2h，减压蒸去甲醇，搅拌下往残余物中加入100ml甲基叔丁基醚，析出白色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含0.03％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比2∶3)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体0.68g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为96.0％，收率为34.9％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：8.34-7.88(6h)，7.67-7.02(10h)，7.00-6.70(4h)，6.55-5.68(5h)，5.67-5.13(4h)，5.10-4.71(3h)，4.56-4.52(3h)，4.44-3.91(6h)，3.74-3.00(10h)，2.86-2.20(6h)，2.15-2.00(5h)，2.00-1.21(12h)，0.98-0.90(6h)。
实施例16、化合物lysc-65的合成
室温下，化合物(ii)(2.0g，1.1mmol)溶解于20mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入3’-溴联苯-4-甲醛(0.4g，1.4mmol)以及氰基硼氢化钠(0.01g，0.25mmol)，室温搅拌2h，减压蒸去甲醇，搅拌下往残余物中加入80ml甲基叔丁基醚，析出白色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含0.03％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比2∶3)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体0.3g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为97.0％，收率为14.9％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：8.20-7.83(3h)，7.56-7.05(15h)，6.88-6.52(2h)，6.43-5.52(3h)，5.45-5.37(2h)，5.30-5.00(4h)，4.97-4.61(5h)，4.60-4.23(2h)，4.20-3.89(2h)，3.71-3.21(5h)，3.10-2.23(8h)，2.20-1.88(4h)，1.80-1.65(6h)，1.56-1.01(2h)，0.90-0.82(6h)。
实施例17、化合物lysc-75的合成
室温下，化合物(ii)(7.7g，4.5mmol)溶解于70mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入4-氟苯甲醛(0.85g，6.8mmol)，搅拌回流2h，静置冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.8g，9.0mmol)，室温搅拌2h，减压蒸去甲醇，搅拌下往残余物中加入250ml甲基叔丁基醚，析出白色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unips25-300纯化，以含0.03％tfa的甲醇-水(甲醇与水的体积比2∶3)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体3.0g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.5％，收率为39.3％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：8.02-7.55(7h)，7.25-7.00(5h)，6.86-6.51(4h)，6.00-5.80(2h)，5.78-5.50(5h)，5.43-5.03(2h)，5.00-4.60(3h)，4.50-4.30(2h)，4.30-4.21(2h)，4.14-4.04(3h)，3.98-3.00(6h)，2.80-2.50(6h)，2.50-2.10(6h)，2.10-1.11(12h)，0.90-0.80(6h)。
实施例18、化合物lysc-81的合成
室温下，化合物(ii)(2.0g，1.1mmol)溶解于10mldmso中，加入o-对三氟甲基苯丙酰基羟基琥珀酰亚胺(0.52g，1.6mmol)以及三乙胺(0.4ml，2.7mmol)，70℃搅拌2h，往反应液中加入100ml丙酮搅拌析出白色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unipsa25-300纯化，以含0.04％tfa的乙腈-水(乙腈与水的体积比1∶4)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体0.7g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为95.6％，收率为35.6％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：8.12-7.88(6h)，7.60-7.41(3h)，7.40-7.04(6h)，6.88-6.45(1h)，5.71-5.50(6h)，5.50-5.13(3h)，5.10-4.84(3h)，4.80-4.76(1h)，4.50-4.32(2h)，4.20-4.00(1h)，3.99-3.15(11h)，2.88-2.67(5h)，2.43-2.05(7h)，1.78-1.58(6h)，1.25-1.10(6h)，0.97-0.80(6h)。
产物的质谱图参见图9。
实施例19、化合物lysc-82的合成
室温下，化合物(ii)(2.0g，1.1mmol)溶解于10mldmso中，加入o-对氟苯丙酰基羟基琥珀酰亚胺(0.44g，1.6mmol)以及三乙胺(0.4ml，2.7mmol)，50℃搅拌2h，往反应液中加入100ml丙酮搅拌析出不溶物，静置，抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unipsa25-300纯化，以含0.04％tfa的乙腈-水(乙腈与水的体积比1∶4)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体0.58g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为96.0％，收率为30.3％。
1h-nmr图谱解析：1h-nmr(600mhz，dmso-d6+d2o)δ(ppm)：7.70-7.55(10h)，7.50-6.98(6h)，5.99-5.42(7h)，5.33-5.10(2h)，4.66-4.42(5h)，4.40-4.03(2h)，3.81-3.03(7h)，3.00-2.68(9h)，2.67-2.10(7h)，1.99-1.11(12h)，0.88-0.80(6h)。
产物的质谱图参见图10。
实施例20、化合物lysc-83的合成
室温下，化合物(ii)(2.0g，1.1mmol)溶解于20mldmf-甲醇(1∶1，v/v)中，加入4’-三氟甲基联苯-4-甲醛(0.4g，1.4mmol)，搅拌回流2h，静置冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.2g，2.2mmol)，室温搅拌2h，减压蒸去甲醇，搅拌下往残余物中加入100ml甲基叔丁基醚，析出白色不溶物，静置、抽滤，滤饼依次用丙酮和二氯甲烷洗涤，除去溶剂，得到固体粗品。
使用反相聚合物填料unipsa25-300纯化，以含0.04％tfa的乙腈-水(乙腈与水的体积比1∶4)溶液洗脱，将洗脱液浓缩干燥，得到白色固体0.68g。
经检测，所得白色固体的色谱纯度为96.6％，收率为35.1％。
产物的质谱图参见图7。
实施例21、成盐试验一
往100mg化合物lysc-75中加入5.0ml甲醇，冰水浴冷却下，用0.1mol/l氢氧化钠水溶液将ph值调至8～9，冻干得到化合物lysc-75的钠盐白色固体100mg。
本发明的糖肽类衍生物的药学上可接受的盐也可为钾或其它碱金属盐及钙、镁等碱土金属的盐。
实施例22、成盐试验二
将50mg化合物lysc-68投入1ml饱和氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌，减压蒸干，往里加入10ml丙酮搅拌，抽滤，除去溶剂，得到化合物lysc-68的盐酸盐白色固体50mg，cl元素分析：理论值5.37％，实测值5.40％。
另外，分别用氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸代替上述饱和氯化氢甲醇溶液中的氯化氢，得到相应的盐。
实施例23、成盐试验三
往100mg化合物lysc-37中加入2ml甲醇，用1mol/lnaoh溶液将ph值调至8～9，减压蒸除甲醇，往里加入10ml丙酮搅拌，抽滤，除去溶剂，得到化合物lysc-37的钠盐白色固体100mg。
本发明的糖肽类衍生物的药学上可接受的盐也可为钾或其它碱金属盐及钙、镁等碱土金属的盐。
实施例24、化合物的抑菌活性测定
对表1中的化合物及其药学可接受的盐进行体外抑菌活性测定，读取最低抑菌浓度值(mic)，测定方法参考《中华人民共和国药典》(2015年版)中提供的方法。mrsa检测菌系购自atcc，vre检测菌系来源自上海华山医院临床分离耐药菌株07-w3-45，以盐酸万古霉素和起始化合物(ii)为对照药，对比试验结果如表2所示。
表2表1中各化合物对mrsa及vre的mic(μg/ml)
由表2的检测结果可见，与盐酸万古霉素相比，本发明制备的化合物及其药学可接受的盐对于mrsa和vre耐药性菌株具有良好的抑菌活性；与出发化合物(ii)相比，本发明制备的化合物及其药学可接受的盐对于vre的抑菌活性显著提高，能够应用于制备治疗细菌感染及耐药性细菌感染的药物。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。