本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法。
背景技术
卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。clovisoncology公司在研的卵巢癌治疗药物rucaparib获得fda的突破性治疗药物资格，这款药物通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶类(parps)而发挥作用，它可以阻碍能使癌症在全身扩散的某些基因突变的发生。fda授予rucaparib突破性治疗药物标签涵盖其用于治疗既往接受二线治疗药物失败的brca突变晚期卵巢癌患者。2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯是rucaparib抗癌药物的重要中间体，通常2-甲基-5-氟苯甲酸可作为制备它的起始物。
因此，本领域迫切需要提供一种获得2-甲基-5-氟苯甲酸的方法。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法，继而获得2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。
在本发明的第一方面，提供了一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法，所述方法包括将2-x-4-氟甲苯与镁屑反应生成格氏试剂，并使得到的格氏试剂转化得到2-甲基-5-氟苯甲酸；其中x选择氯、溴或碘；所述转化是将得到的格氏试剂与二氧化碳反应后与酸溶液混合得到2-甲基-5-氟苯甲酸。
在另一优选例中，所述转化是将得到的格氏试剂和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相，直接脱除溶剂而得到2-甲基-5-氟苯甲酸。
在另一优选例中，所述转化包括步骤：
(a)将得到的格氏试剂和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相；
(b)将有机相、有机溶剂2和碱溶液混合、分层，得到水相；和
(c)将水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸。
在另一优选例中，所述酸溶液为无机酸的水溶液，以溶液的总体积计，其中的无机酸的含量为10-15v/v％；所述的碱溶液为无机碱的水溶液，以溶液的总体积计，其中的无机碱的含量为5-15v/v％；所述无机酸选自盐酸、硫酸，磷酸；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
在另一优选例中，有机溶剂1选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；所述有机溶剂2选自甲苯、二氯甲烷、二甲苯或甲基叔丁基醚。
在另一优选例中，步骤(a)和(c)中与酸溶液混合使ph1-2。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(i)将2-x-4-氟甲苯与镁屑反应生成格氏试剂；
(ii)将格氏试剂与二氧化碳反应，得到羧酸盐；和
(iii)将得到的羧酸盐和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相，脱除溶剂得到2-甲基-5-氟苯甲酸；
或包括步骤：
(1)将2-x-4-氟甲苯与镁屑反应生成格氏试剂；
(2)将格氏试剂与二氧化碳反应，得到羧酸盐；
(3)将得到的羧酸盐和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相；
(4)将有机相、有机溶剂2和碱溶液混合、分层，得到水相；和
(5)将水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸。
在另一优选例中，步骤(i)或(1)中镁屑在1-3倍摩尔量；步骤(i)或(1)中反应温度在20℃-85℃反应；步骤(i)或(1)中所用溶剂选自下述的一种或两种以上：甲苯、甲叔醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，步骤(ii)或(2)的温度在-20℃-50℃；更优选在0-20℃。
在另一优选例中，步骤(5)的温度在-10℃-40℃；更优选在0-10℃。
在本发明的第二方面，提供了一种2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)将如上所述的本发明制备得到的2-甲基-5-氟苯甲酸与稀硝酸、浓硝酸或发烟硝酸反应得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸；和
(b)将2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸与甲醇反应得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。
在另一优选例中，步骤(a)的反应溶剂选自下述的一种或两种以上：硫酸、浓硫酸、发烟硫酸、醋酸和二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(b)中的催化剂选自下述的一种或两种以上：硫酸、乙酰氯、二氯亚砜和草酰氯；催化剂用量为0.1-2倍摩尔量；步骤(b)中所用溶剂选自下述的一种或两种以上：甲苯、二氯甲烷和甲醇；步骤(b)的反应温度在0℃-110℃。
据此，本发明提供了一种获得2-甲基-5-氟苯甲酸的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现可以通过低廉的原料，在温和的条件下反应得到2-甲基-5-氟苯甲酸。在此基础上，完成了本发明。
制备2-甲基-5-氟苯甲酸
本发明提供的2-甲基-5-氟苯甲酸制备方法包括下述步骤：
第一步，通过2-x-4-氟甲苯(x＝cl,br,i)和镁屑得到格氏试剂；
第二步，将格氏试剂上羧基；
第三步，经酸化得到2-甲基-5-氟苯甲酸。
上述第一步中，将2-x-4-氟甲苯(x＝cl,br,i)和镁屑的反应溶剂中混合，在不超过85℃的情况下进行反应得到格氏试剂；所述反应溶剂为甲苯、甲叔醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或者几种。
上述第一步中，反应温度在25-85℃，优选在25-55℃，更优选在25-35℃。对溶剂的用量没有特殊要求，只要不影响反应稳定进行即可。优选溶剂用量为2-x-4-氟甲苯的1-5倍体积。
上述第一步可采用常规方法(如气相色谱等)对反应的完成程度进行跟踪监测。反应时间取决于反应温度，溶剂和具体反应物，在上述反应条件下，一般在2-24h左右即可完成反应。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步是在第一步反应完全后在-20℃-50℃通入二氧化碳气体直至中间体基本消失；优选在0-20℃；更优选在0-10℃。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步至中间体基本消失后，通过酸溶液使ph为1-2，分层，水相用有机溶剂1萃取后合并有机相，将有机相、有机溶剂2和碱溶液混合、分层后水相用有机溶剂2萃取，萃取后所得的水相在-10℃-40℃再通过酸溶液使ph为1-2，得到2-甲基-5-氟苯甲酸；优选在0-10℃。
所述酸溶液为无机酸的水溶液，以溶液的总体积计，其中的无机酸的含量为10-15v/v％；所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸。
所述的碱溶液为无机碱的水溶液，以溶液的总体积计，其中的无机碱的含量为5-15v/v％；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
所述有机溶剂1选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；所述有机溶剂2选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚。
在本发明的一个实施例中，上述第三步中，通过有机溶剂1萃取后合并得到的有机相浓缩后得到粗品，将粗品、有机溶剂2和碱溶液混合后进行后续操作。
制备2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯
本发明提供的2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯是将通过本发明的方法获得的2-甲基-5-氟苯甲酸进行硝化得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸，将2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸进行酯化得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。
硝化的方式是用2-甲基-5-氟苯甲酸和硝酸反应，从而得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸。其硝酸可用稀硝酸，浓硝酸，发烟硝酸；优选发烟硝酸。其用量相当于2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸的1.2-2.5倍摩尔量。
硝化反应在溶剂中进行，可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，如稀硫酸，浓硫酸，发烟硫酸，醋酸，二氯甲烷中的一种或者几种。溶剂的用量没有特殊要求，只要不影响反应的稳定性即可，优选溶剂用量为2-甲基-5-氟苯甲酸的4.0-8.0倍体积。
反应温度没有特殊要求，优选0℃-50℃，在优选的温度下，可以得到良好的反应效率，硝化反应收率可到60％以上。
可采用常规方法(如薄层层析，液相色谱等)对反应的完成程度进行跟踪监测。反应时间取决于反应温度、溶剂和具体反应物，在上述优选的条件下，一般在1-5小时左右即可完成反应。
酯化反应的方式是2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸和甲醇反应，从而得到2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。甲醇用量为2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸的1.5-30倍摩尔量。
反应在溶剂中进行，可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，如甲苯，二氯甲烷，甲醇中的一种或者几种。溶剂的用量没有特殊要求，只要不影响反应的稳定性即可，优选溶剂用量为2-甲基—3-硝基-5-氟苯甲酸的2.0-8.0倍体积。
反应温度没有特殊要求，优选0℃-110℃，在优选的温度下，可以得到良好的反应效率，酯化反应收率可到80％以上。
可采用常规方法(如薄层层析，液相色谱等)对反应的完成程度进行跟踪监测。反应时间取决于反应温度、溶剂和具体反应物，在上述优选的条件下，一般在2-8小时左右即可完成反应。
目标产物2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯可以采用熔点测定，液相质朴，核磁共振等方法检验证明。
本发明提供的制备方法中所涉及的各步反应完成后可直接进行下一步反应，但采用萃取、抽滤、洗涤、干燥、浓缩等后处理方式分离纯化各步反应得到的中间产物有利于提高下一步反应的效率。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的方法使用的原料便宜、易得。
2、本发明提供的方法副反应少，生产能力大，反应条件较温和，成本低，易工业化生产。
3、本发明提供的制备方法得到的2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯经纯化后纯度可达到99％以上，总收率可达到40％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
用2-氯-4-氟甲苯制备2-甲基-5-氟苯甲酸
将镁屑20g(0.83mol)，甲基四氢呋喃100ml加入至1l的四口瓶中，氮气保护下，加入10g(0.07mol)2-氯-4-氟甲苯，搅拌升温至反应引发，55℃，引发成功，并大量放热，停止搅拌，待稳定后，搅拌升温至回流，将剩余的2-氯-4-氟甲苯90g(0.62mol)溶于300ml的甲基四氢呋喃中，慢慢滴入上述反应液中，并将温度在回流状态下。9h滴加完，反应2h，气相检测，反应完全。降温至0-10℃，通入干净的二氧化碳气体，直至中间体基本消失。滴加12％的盐酸溶液直至，ph为1-2。分层，水相再用乙酸乙酯200ml萃取1次，合并有机相，浓缩干，得粗品。加入甲苯200ml。10％的氢氧化钠水溶液320g，搅拌至溶清，静置分层，水相用甲苯200ml萃取1次。弃去有机相，水相在0-10℃，用12％的盐酸调ph至1-2。有大量的白色固体析出。过滤，滤饼用水漂洗，抽干，滤饼50℃烘干。得到粗品80.4g，hplc90％。折纯收率67.9％。此粗品可直接下一步反应。
1h-nmrcdcl32.50(s,3h),7.26-7.34(m，2h),7.51-7.54(d，1h),13.09(s,1h)。lc-ms(mh-):153.1
实施例2
用2-溴-4-氟甲苯制备2-甲基-5-氟苯甲酸
将镁屑20g(0.83mol)，四氢呋喃100ml加入至1l的四口瓶中，氮气保护下，加入6g(0.032mol)2-溴-4-氟甲苯，搅拌升温至反应引发，25℃，引发成功，并放热至回流，冰水浴降温至25℃，将剩余的2-溴-4-氟甲苯124g(0.66mol)溶于300ml的四氢呋喃中，慢慢滴入上述反应液中，并25-35℃。2h滴加完，反应2h，气相检测，反应完全。降温至0-10℃，通入干净的二氧化碳气体，直至中间体基本消失。滴加12％的盐酸溶液直至，ph为1-2。分层，水相再用乙酸乙酯200ml萃取1次，合并有机相，浓缩干，得粗品。加入甲苯200ml。10％的氢氧化钠水溶液320g，搅拌至溶清，静置分层，水相用甲苯200ml萃取1次。弃去有机相，水相在0-10℃，用12％的盐酸调ph至1-2。有大量的白色固体析出。过滤，滤饼用水漂洗，抽干，滤饼50℃烘干。得到粗品85g，hplc95％。折纯收率75.8％。此粗品可直接下一步反应。
1h-nmrcdcl32.50(s,3h),7.26-7.34(m，2h),7.51-7.54(d，1h),13.09(s,1h)。lc-ms(mh-):153.1
实施例3
用2-碘-4-氟甲苯制备2-甲基-5-氟苯甲酸
将镁屑20g(0.83mol)，甲叔醚100ml加入至1l的四口瓶中，氮气保护下，加入6g(0.025mol)2-碘-4-氟甲苯，室温搅拌下引发成功，并放热至50℃左右，冰水浴降温至25℃，将剩余的2-碘-4-氟甲苯157g(0.665mol)溶于300ml的甲叔醚中，慢慢滴入上述反应液中，并25-35℃。2h滴加完，反应2h，气相检测，反应完全。降温至0-10℃，通入干净的二氧化碳气体，直至中间体基本消失。滴加12％的盐酸溶液直至，ph为1-2。分层，水相再用乙酸乙酯200ml萃取1次，合并有机相，浓缩干，得粗品。加入甲苯200ml。10％的氢氧化钠水溶液320g，搅拌至溶清，静置分层，水相用甲苯200ml萃取1次。弃去有机相，水相在0-10℃，用12％的盐酸调ph至1-2。有大量的白色固体析出。过滤，滤饼用水漂洗，抽干，滤饼50℃烘干。得到粗品90g，hplc96％。折纯收率81％。此粗品可直接下一步反应。
1h-nmrcdcl32.50(s,3h),7.26-7.34(m，2h),7.51-7.54(d，1h),13.09(s,1h)。lc-ms(mh-):153.1
实施例4
2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸的制备
将30g(0.195mol)的2-甲基-5-氟苯甲酸加入至120ml的浓硫酸中，搅拌下，升温至30℃-40℃。滴加浓硝酸24.5g(0.39mol)，控温30-40℃。滴完后，反应2h，原料基本消失，停止反应，将反应液，倒入冰水中。过滤，滤饼用水漂洗，抽干。得到湿品，50℃，烘干，得到28g，hplc95％。折纯收率66.5％。
1h-nmrdmso2.45(s,3h),7.83-7.85(d，1h),8.02-8.04(d，1h),13.78(s,1h)。lc-ms(mh-):198.1
实施例5
2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸的制备
将30g(0.195mol)的2-甲基-5-氟苯甲酸加入至150ml的醋酸中，搅拌下，升温至40℃-50℃。滴加发烟硝酸24.5g(0.39mol)，控温40-50℃。滴完后，反应3h，原料基本消失，停止反应，将反应液，倒入冰水中。过滤，滤饼用水漂洗，抽干。得到湿品，50℃，烘干，得到35g，hplc96％。折纯收率84。
1h-nmrdmso2.45(s,3h),7.83-7.85(d，1h),8.02-8.04(d，1h),13.78(s,1h)。lc-ms(mh-):198.1
实施例6
2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸的制备
将30g(0.195mol)的2-甲基-5-氟苯甲酸加入至30ml的浓硫酸及150ml的二氯甲烷的混合液中，搅拌下，升温至30℃-40℃。滴加发烟硝酸24.5g(0.39mol)，控温30-40℃。滴完后，反应3h，原料基本消失，停止反应，将反应液，倒入冰水中。过滤，滤饼用水漂洗，抽干。得到湿品，50℃，烘干，得到30g，hplc94％。折纯收率70.5％。
1h-nmrdmso2.45(s,3h),7.83-7.85(d，1h),8.02-8.04(d，1h),13.78(s,1h)。lc-ms(mh-):198.1
实施例7
2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯的制备
将3g(15.1mmol)2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸加入至30ml的甲醇中，搅拌下，滴加0.3g浓硫酸(98％)，然后回流8h，停止反应，加入碳酸氢钠水溶液调ph至7左右。浓缩甲醇，完后，加入二氯甲烷30ml，水洗2次，饱和食盐水洗1次，有机相浓缩干得到粗品，甲醇重结晶2次*10ml，得到产品2.4g，hplc99％以上。收率74.8％。
1h-nmrdmso2.43(s,3h),3.88(s，3h),7.85-7.87(d，1h),8.07-8.09(d,1h)。lc-ms(mh+):214.1
实施例8
2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯的制备
将58g(0.291mol)2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸加入至300ml甲醇中，搅拌，0-10℃，滴加二氯亚砜41.6g(0.35mol)，有明显放热，控温在20℃以下。滴完后，升温至回流，反应7h，原料基本消失，停止反应，搅拌下降温至25℃，有大量固体析出，过滤，滤饼用60ml甲醇漂洗，抽干，滤饼再用150ml甲醇重结晶，得到湿品，烘干后，得到45g产品。hplc99％以上。收率72.6％。
1h-nmrdmso2.43(s,3h),3.88(s，3h),7.85-7.87(d，1h),8.07-8.09(d,1h)。lc-ms(mh+):214.1
实施例9
2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯的制备
将30g(0.151mol)2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸，10g(0.31mol)甲醇加入150ml甲苯溶液中，搅拌升温至回流，回流后，滴加二氯亚砜18g(0.227mol)，有盐酸气体放出，滴完后，回流反应2h，原料基本消失，且反应液有浑浊变澄清。停止反应，浓缩溶剂，得粗品，用甲醇重结晶2次*100ml，得到产品28g，hplc99％以上，收率87.2％。
1h-nmrdmso2.43(s,3h),3.88(s，3h),7.85-7.87(d，1h),8.07-8.09(d,1h)。lc-ms(mh+):214.1
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。