本发明涉及一种治疗2型糖尿病药物卡格列净中间体的制备方法，即一种2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法。
背景技术：
坎格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1s)-1,5-脱氢-1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由mitsubishitanabepharma公司原研的一种口服c-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国fda批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，商品名invokana。
2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩是制备卡格列净的关键中间体，其合成方法主要有以下几种，一种方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，然后还原制得。该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。如文献：pctint.appl.,2016098016;pctint.appl.,2016016852；另一种合成方案同样是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯为起始原料，与2-溴-5-噻吩硼酸耦合反应，然后与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，硝基还原，重氮化溴代制得。该合成方案路线长，收率低。如专利：cn104311532。第三种方案同样是以2-甲基-5-溴苯甲醛为起始原料，与2-对氟苯基噻吩通过丁基锂反应，然后还原制得，该工艺原料贵，用到丁基锂，工艺危险性高。如专利：cn104987320。第四种方案是以2-噻吩甲醛为起始原料，与4-氟溴苯反应，然后氧化，酰氯化，与4-溴甲苯反应，然后还原制得，该反应路线较长，收率较低。如专利：eur.pat.appl.,20152918579。第五种合成方案是以邻甲基苯甲酸为起始原料，经溴代，然后与2-对氟苯基噻吩发生付克反应，然后还原制得。该工艺路线用到溴，环境污染严重。如专利：cn103980263。
具体路线如下：
方案一的路线：
方案二的路线：
方案三的路线：
方案四的路线：
方案五的路线：
技术实现要素：
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本发明为了解决上述背景技术中的现有技术存在的问题，提供成本低廉，操作简便的一种2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，通过以4-溴甲苯为起始原料，通过4-溴甲苯与多聚甲醛与浓盐酸反应，在氯化锌催化下制备2-甲基-5-溴氯苄，然后将2-甲基-5-溴氯苄与2-对氟苯基噻吩溶于乙酸乙酯中，通过氯化锌催化，80℃反应合成2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩，本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。
本发明的合成路线如下：
本发明卡格列净关键中间体的制备方法，其特征如下：
第一步：以4-溴甲苯与多聚甲醛在浓盐酸中，以氯化锌催化合成2-甲基-5-溴氯苄。
i
第二步：2-甲基-5-溴氯苄，2-对氟苯基噻吩和氯化锌溶于乙酸乙酯中，经付克烷基化反应制备2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩。
ii
作为优选，第一步中2-甲基-5-溴氯苄由以下组分按重量份数比制备而成：4-溴甲苯160-180,多聚甲醛170-190，浓盐酸170-180,氯化锌25-30，乙酸乙酯280-320。
作为优选，第二步中2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩由以下组分按重量份数比制备而成：2-甲基-5-溴氯苄100-120，乙酸乙酯240-260，2-对氟苯基噻吩75-90,氯化锌60-80，水600-700。
作为优选，第一步中2-甲基-5-溴氯苄的制备步骤为：取4-溴甲苯160-180,多聚甲醛170-190，170-180浓盐酸,氯化锌25-30，50℃下反应6h，反应结束后，冷却至室温，280-320乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残夜减压蒸馏得到白色液体。
作为优选，第二步中2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备步骤为：取2-甲基-5-溴氯苄100-120，溶于240-260乙酸乙酯中，加入2-对氟苯基噻吩75-90,氯化锌60-80，加热回流反应6h,反应结束后，冷却至室温，加入水400-450，萃取，200-250水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收100kg,冷却结晶得浅黄色结晶。
本发明的有益效果是：
本发明通过以4-溴甲苯为起始原料，通过4-溴甲苯与多聚甲醛与浓盐酸反应，在氯化锌催化下制备2-甲基-5-溴氯苄，然后将2-甲基-5-溴氯苄与2-对氟苯基噻吩溶于乙酸乙酯中，通过氯化锌催化，80℃反应合成2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩，本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。
具体实施方式
实施例1
第一步：2-甲基-5-溴氯苄的制备
取4-溴甲苯170kg,多聚甲醛180kg，180kg浓盐酸,氯化锌27kg，50℃下反应6h，反应结束后，冷却至室温，300kg乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残夜减压蒸馏得到白色液体162kg,收率74％。
第二步：2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备
取2-甲基-5-溴氯苄110kg，溶于250kg乙酸乙酯中，加入2-对氟苯基噻吩80kg,氯化锌70kg，加热回流反应6h,反应结束后，冷却至室温，加入水400kg，萃取，200kg水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收100kg,冷却结晶得浅黄色结晶141kg，收率78％。
实施例2
第一步：2-甲基-5-溴氯苄的制备
取4-溴甲苯160kg,多聚甲醛170kg，170kg浓盐酸,氯化锌25kg，50℃下反应6h，反应结束后，冷却至室温，280kg乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残夜减压蒸馏得到白色液体160kg,收率73.8％。
第二步：2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备
取2-甲基-5-溴氯苄100kg，溶于240kg乙酸乙酯中，加入2-对氟苯基噻吩75kg,氯化锌60kg，加热回流反应6h,反应结束后，冷却至室温，加入水400kg，萃取，200kg水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收98kg,冷却结晶得浅黄色结晶135kg，收率78％。